慢性心力衰竭患者血清膽汁酸水平及與炎癥細(xì)胞因子、心室重構(gòu)的相關(guān)性*

劉婷，段剛峰，胡必成，何嘯蘭

（武漢市第一醫(yī)院1.體檢中心心血管內(nèi)科，2.檢驗(yàn)科，3.生殖中心，湖北武漢430022）

慢性心力衰竭患者以呼吸困難、體液潴留、乏力等為主要臨床表現(xiàn)，若不及時(shí)干預(yù)，嚴(yán)重時(shí)可威脅生命[1]。目前臨床針對(duì)慢性心力衰竭患者的治療多集中在改善臨床癥狀及心肌重構(gòu)方面，早期診斷對(duì)延緩并防止慢性心力衰竭患者心肌重構(gòu)發(fā)展有重要作用，可有效降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。既往臨床對(duì)慢性心力衰竭診斷的相關(guān)因素有諸多研究，如血清腦鈉肽、心肌肌鈣蛋白Ⅰ等，但目前臨床關(guān)于血清膽汁酸水平與慢性心力衰竭患者炎癥細(xì)胞因子、心室重構(gòu)的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議[4-5]。因此，本研究對(duì)此展開(kāi)初步探討，旨在為臨床提供可靠的參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2020年1月武漢市第一醫(yī)院收治的96 例慢性心力衰竭患者，根據(jù)美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)心功能（New York Heart Association， NYHA）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[6]分為NYHA Ⅱ級(jí)組（35 例）、NYHA Ⅲ級(jí)組（32 例）、NYHA Ⅳ級(jí)組（29 例）；另取同期本院健康體檢者36 例為對(duì)照組。NYHA Ⅱ級(jí)組男性18 例，女性17 例；年齡18～75 歲，平均（42.84±9.44）歲。NYHA Ⅲ級(jí)組男性18 例，女性14 例；年齡20～72 歲，平均（43.61±7.12）歲。NYHA Ⅳ級(jí)組男性15 例，女性14 例；年齡22～73 歲，平均（43.18±7.62）歲。對(duì)照組男性19 例，女性17 例；年齡20～70 歲，平均（44.42±7.35）歲。4 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②年齡≥18 周歲；③近30 d 內(nèi)無(wú)抗感染等藥物治療史。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①急性心力衰竭者；②合并其他惡性腫瘤疾病者；③伴急性心肌梗死、縮窄性心包炎等其他心臟疾病者；④合并感染性或免疫性疾病者；⑤妊娠期或哺乳期女性患者；⑥近60 d內(nèi)有免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等治療史者；⑦臨床資料不全者。

1.3 資料收集

包括年齡、性別、血壓[收縮壓（systolic blood pressure， SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）]、血糖[空腹血糖（fasting blood glucose， FBG）、餐后2 小時(shí)血糖（2 hour postprandial blood glucose，2 hPG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）]、血脂[總膽固醇（total cholesterol， TC）、甘油三酯（Triglyceride， TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol， LDL-C）]、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index， BMI）、合并疾病、炎癥細(xì)胞因子[白細(xì)胞介素6（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、超敏C 反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein， hs-CRP）]、心室重構(gòu)參數(shù)[左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness， LVPWT）、左心室后壁舒張末期厚度（left ventricular posterior wall end-diastolic thickness， LVPWd）、左心室后壁收縮末期厚度（left ventricular posterior wall end-systolic thickness，LVPWs）、室間隔收縮末期厚度（interventricular septal end-systolic thickness， IVSS）、左心室心肌質(zhì)量指數(shù)（left ventricular myocardial mass index， LVMI）]、血清膽汁酸。所有研究對(duì)象均經(jīng)同一專(zhuān)業(yè)人員采集身高、體重信息，計(jì)算BMI，BMI=體重/身高2（kg/m2）。

1.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)

采用BK-1200 全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑（濟(jì)南博科生物產(chǎn)業(yè)有限公司），以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定IL-6、hs-CRP、TNF-α 水平；酶循環(huán)法檢測(cè)膽汁酸水平；直接法測(cè)定LDL-C、HDL-C 水平；酶試劑法測(cè)定TC、TG 水平；高相液壓色譜法測(cè)定HbA1c。采用590 悅準(zhǔn)血糖儀（江蘇魚(yú)躍醫(yī)療設(shè)備股份有限公司）測(cè)定FPG、2 hBG 水平。采用BP-705 電子血壓計(jì)（韓國(guó)AMPall 公司）測(cè)定SBP、DBP。

1.5 心室重構(gòu)參數(shù)的檢測(cè)

采用HY-M50 彩色多普勒超聲儀（無(wú)錫海鷹醫(yī)療有限公司）檢測(cè)所有研究對(duì)象LVPWT、LVPWd、LVPWs、IVSS、LVMI。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用方差分析，進(jìn)一步兩兩比較用SNK-q法；相關(guān)性分析用Pearson 法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組一般資料比較

NYHA Ⅱ級(jí)組、NYHA Ⅲ級(jí)組、NYHA Ⅳ級(jí)組、對(duì)照組年齡、性別、BMI、合并其他疾病、血壓、血脂、血糖、HbA1c 比較，經(jīng)方差分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 4組一般資料比較

續(xù)表1

2.2 4 組血清膽汁酸、炎癥細(xì)胞因子、心室重構(gòu)參數(shù)比較

NYHA Ⅱ級(jí)組、NYHA Ⅲ級(jí)組、NYHA Ⅳ級(jí)組、對(duì)照組血清膽汁酸、炎癥細(xì)胞因子（IL-6、TNF-α、hs-CRP）、心室重構(gòu)參數(shù)（LVPWT、LVPWd、LVPWs、IVSS、LVMI）比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果：NYHA Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)組均高于對(duì)照組（P＜0.05），且NYHA Ⅳ級(jí)組高于其他組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 4組血清膽汁酸、炎癥細(xì)胞因子、心室重構(gòu)參數(shù)比較 （±s）

表2 4組血清膽汁酸、炎癥細(xì)胞因子、心室重構(gòu)參數(shù)比較 （±s）

組別n 心室重構(gòu)參數(shù)膽汁酸/（μmol/L）11.23±1.52 13.69±1.44 15.47±1.63 5.69±1.22 288.307 0.000炎癥細(xì)胞因子/（ng/L）IL-6 55.78±12.36 81.97±31.44 105.48±42.23 7.14±2.05 87.815 0.000 NYHA Ⅱ級(jí)組NYHA Ⅲ級(jí)組NYHA Ⅳ級(jí)組對(duì)照組F 值P 值35 32 29 36 TNF-α 7.12±1.25 11.63±2.36 13.48±5.41 4.05±1.23 70.023 0.000 hs-CRP 5.26±2.11 9.89±3.04 12.63±4.18 3.16±1.88 78.659 0.000 LVPWT/mm 9.26±3.25 12.28±4..63 15.79±5.87 7.14±2.32 26.600 0.000 LVPWd/mm 15.36±5.15 18.41±6.06 20.33±9.18 9.14±3.05 21.710 0.000 LVPWs/mm 10.33±3.41 14.85±4.54 17.99±5.56 7.63±2.43 41.870 0.000 IVSS/mm 10.26±3.88 14.25±4.87 16.43±6.13 8.44±3.54 20.140 0.000 LVMI/（g/m2）2.61±0.42 3.56±1.29 4.36±1.62 1.86±0.42 35.978 0.000

2.3 慢性心力衰竭患者血清膽汁酸水平與炎癥細(xì)胞因子、心室重構(gòu)的相關(guān)性

Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清膽汁酸水平與炎癥細(xì)胞因子（IL-6、TNF-α、hs-CRP）呈正相關(guān)（r=0.421、0.284 和0.398，P=0.000、0.022 和0.000）；與心室重構(gòu)（LVPWT、LVPWd、LVPWs、IVSS、LVMI）呈正相關(guān)（r=0.238、0.325、0.289、0.341 和0.391，P=0.020、0.012、0.022、0.010 和0.001）。

3 討論

慢性心力衰竭是臨床常見(jiàn)的心血管疾病，多因血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷過(guò)重、心肌梗死、心肌病等因素致心肌損傷而引起，可造成心肌結(jié)構(gòu)變化，影響心肌功能，導(dǎo)致心室泵充盈功能低下[8-9]。近年來(lái)較多研究指出，心室重構(gòu)是發(fā)生慢性心力衰竭的主要病理機(jī)制，而炎癥反應(yīng)也參與慢性心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程[10-11]。但目前血清膽汁酸水平與慢性心力衰竭患者病情嚴(yán)重程度、炎癥細(xì)胞因子及心室重構(gòu)的關(guān)系還存在爭(zhēng)議[12]。

膽汁酸內(nèi)含有多種成分的有機(jī)酸，經(jīng)肝細(xì)胞合成分泌，參與脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、吸收及膽固醇代謝等過(guò)程。有研究指出，血清膽汁酸水平與慢性心力衰竭發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切[13]。本研究中，NYHA Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)組血清膽汁酸水平高于對(duì)照組，提示相較于健康人群，慢性心力衰竭患者血清膽汁酸水平顯著增高，表明膽汁酸參與慢性心力衰竭發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，與上述研究結(jié)果相似。究其原因，膽汁酸經(jīng)膽固醇分解代謝產(chǎn)生，慢性心力衰竭患者心輸出量顯著減少，肝臟動(dòng)脈血流量降低，易引起肝臟瘀血，影響肝功能，阻滯肝臟正常分解代謝膽汁酸，導(dǎo)致肝臟循環(huán)障礙，提高膽汁酸水平；而隨著患者病情加重、心力衰竭加劇，肝功能受損越重，機(jī)體肝臟代謝障礙越明顯，體內(nèi)膽汁酸蓄積量越高。本研究中，NYHA Ⅳ級(jí)組血清膽汁酸水平顯著高于NYHA Ⅱ、Ⅲ級(jí)組，進(jìn)一步表明隨著病情加重，慢性心力衰竭患者體內(nèi)膽汁酸水平越高。

有研究顯示，慢性心力衰竭與神經(jīng)內(nèi)分泌、炎癥反應(yīng)等密切相關(guān)[14]。本研究中，NYHA Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)組IL-6、hs-CRP、TNF-α 水平均高于對(duì)照組，且隨著NYHA 分級(jí)增加，患者炎癥細(xì)胞因子水平越高，與路軼晴等[15]研究結(jié)果相似。有學(xué)者表示，炎癥反應(yīng)可能是慢性心力衰竭發(fā)病的主要因素，也可能是最終結(jié)果，因此，將炎癥細(xì)胞因子作為慢性心力衰竭輔助診斷指標(biāo)對(duì)及時(shí)評(píng)估患者病情發(fā)展有重要作用[16-17]。慢性心力衰竭患者受損或缺氧的心肌細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生自由基，促進(jìn)IL-6、TNF-α 等炎癥細(xì)胞因子釋放，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激；部分慢性心力衰竭患者在發(fā)病早期即可出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，并始終伴隨疾病發(fā)展過(guò)程，引起持續(xù)性的炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大、纖維化，最終導(dǎo)致心臟重塑；而心臟重塑可加重慢性心力衰竭患者心臟損傷程度，進(jìn)一步促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子釋放，產(chǎn)生惡性循環(huán)；隨著心力衰竭的發(fā)展，機(jī)體炎癥細(xì)胞因子分泌增加，導(dǎo)致心肌細(xì)胞間質(zhì)膠原沉積，心室壁增厚，心臟形變能力降低，引起心室重構(gòu)。本研究結(jié)果表明，NYHA Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)組LVPWT、LVPWd、LVPWs、IVSS 厚于對(duì)照組，LVMI 高于對(duì)照組，同時(shí)隨著NYHA分級(jí)增加，患者心室重構(gòu)參數(shù)值越大，表明心室重構(gòu)或與慢性心力衰竭患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)。

本研究結(jié)果表明，血清膽汁酸水平與炎癥細(xì)胞因子、心室重構(gòu)參數(shù)均呈正相關(guān)，說(shuō)明血清膽汁酸除參與慢性心力衰竭發(fā)生、發(fā)展過(guò)程外，還介導(dǎo)機(jī)體炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致心室重構(gòu)，進(jìn)一步促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，加重患者病情程度，與張蕾等[18]的研究結(jié)果相似。究其原因，膽汁酸是促炎因子，慢性心力衰竭患者體內(nèi)膽汁酸水平升高可增加心臟毒性，促進(jìn)IL-6、hs-CRP等炎癥細(xì)胞因子分泌，影響血管內(nèi)皮功能，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞壞死，增加心肌細(xì)胞纖維化程度；同時(shí)膽汁酸可通過(guò)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步引起心室重構(gòu)，加重慢性心力衰竭患者病情，減少肝臟動(dòng)脈血流量，使體內(nèi)膽汁酸蓄積過(guò)量。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)血清膽汁酸水平與慢性心力衰竭發(fā)生、發(fā)展及病情嚴(yán)重程度有關(guān)，可作為臨床評(píng)估患者病情變化及預(yù)后的有效指標(biāo)。但本研究存在一定局限性，所選樣本量過(guò)低，在今后可適當(dāng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步論證。