造血干細(xì)胞移植女性患者的若干問題

楊欣，孫曉婉，王朝華

（北京大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京100044）

造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation， HSCT）是通過大劑量的放化療等預(yù)處理方案，清除患者體內(nèi)異常細(xì)胞，并向受者移植自體或異體的造血干細(xì)胞，進(jìn)而重建受者造血系統(tǒng)、根治多種造血及非造血系統(tǒng)良惡性疾?。ㄈ缂毙园籽　⒘馨土?、各種實體瘤、骨髓衰竭性疾病、自身免疫性疾病等）的重要方法。其具體過程包括清髓或非清髓性預(yù)處理、造血干細(xì)胞輸注、植活及造血重建。全世界每年有超過5 萬人接受HSCT 治療，研究報道血液疾病患者經(jīng)HSCT 治療后5年存活率高達(dá)80%，其中包括許多兒童期、青春期及育齡期女性。2019年我國全年移植數(shù)量超過10 000例，患者中位年齡31歲，31%患者年齡＜18歲，其中女性比率為42%[1]。HSCT 患者常伴有免疫功能低下，從而增加移植前后生殖道真菌、人乳頭瘤樣病毒（human papilloma virus， HPV）感染及宮頸病變的發(fā)生。HSCT 前的預(yù)處理可以損害女性生殖及卵巢功能，引起醫(yī)源性早發(fā)性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency， POI），可表現(xiàn)為性激素缺乏與不孕，但多數(shù)HSCT 女性幸存者有生育要求[2]。原發(fā)疾病或預(yù)處理所致的血小板減少可引起異常子宮出血，其月經(jīng)需要規(guī)范而長期管理。此外，HSCT 后生殖器移植物抗宿主?。╟hronic graftversus-host disease， cGVHD）的發(fā)生嚴(yán)重影響女性患者的性健康與生活質(zhì)量。隨著HSCT 適應(yīng)證擴(kuò)展、可選供者增多及血液病患者生存期延長，如何提高幸存者的生存質(zhì)量也變得尤為重要。為此，本文綜述女性患者HSCT 前后的若干問題，旨在提高血液科及婦產(chǎn)科醫(yī)生對該問題的認(rèn)識，加強多學(xué)科聯(lián)合以早期發(fā)現(xiàn)并預(yù)防相關(guān)疾病的發(fā)生，促進(jìn)婦產(chǎn)科醫(yī)生規(guī)范診治HSCT 女性患者的婦產(chǎn)科疾病，以提高患者的生活質(zhì)量。

1 移植前

1.1 宮頸癌篩查

宮頸癌與HPV 感染（尤其HPV 16 型和18 型）密切相關(guān)。在移植前，對免疫功能低下的患者，存在HPV 再激活和新發(fā)感染的風(fēng)險[3]。美國陰道鏡檢查和宮頸病理學(xué)會[4]將異基因造血干細(xì)胞移植后患者納入免疫缺陷人群，建議參考艾滋病人群診療方案。而對于移植前的患者，目前尚無明確的建議。有文獻(xiàn)指出，在移植前，對于免疫功能低下的性活躍患者，無論年齡均應(yīng)行宮頸細(xì)胞學(xué)檢查和HPV 檢測。若HSCT 前宮頸癌篩查異常，有陰道鏡轉(zhuǎn)診指征（同健康人群），應(yīng)在HSCT 前完成陰道鏡評估，同時也應(yīng)注意外陰、陰道及肛門等生殖器區(qū)域是否存在可疑病灶[5]。

1.2 月經(jīng)管理

由原發(fā)血液病或移植前預(yù)處理導(dǎo)致的血小板減少，可以引起嚴(yán)重的全身凝血相關(guān)疾病所致異常子宮出血（abnormal uterine bleeding-coagulopathy，AUB-C）。在未接受月經(jīng)管理的移植患者中，中重度AUB-C 的發(fā)生率高達(dá)40%[6]，不僅嚴(yán)重威脅患者生命健康，而且影響原發(fā)疾病的治療。因此，移植前的月經(jīng)管理至關(guān)重要，應(yīng)合理用藥避免患者在移植倉內(nèi)來月經(jīng)，甚至發(fā)生大出血。

目前針對AUB-C 的具體治療方案主要包括藥物和手術(shù)治療[7]。一線治療方案為藥物治療，可用于控制急性出血及長期調(diào)控月經(jīng)。常用藥物包括雌孕激素聯(lián)合的短效口服避孕藥、氨甲環(huán)酸、孕激素類藥物（如炔諾酮5～15 mg/d，月經(jīng)周期第5～26 天使用）、左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)等。宮頸球囊填塞可用于有血栓事件史及藥物治療效果不佳的AUB-C 患者。手術(shù)治療僅用于藥物治療無效且對生育無要求的患者，主要包括子宮內(nèi)膜消融術(shù)及子宮切除術(shù)。

此外，對難治性AUB-C 可以使用促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropin-releasing hormone agonist， GnRH-a），GnRH-a 用藥2 周內(nèi)“點火效應(yīng)”導(dǎo)致的月經(jīng)樣出血應(yīng)避開預(yù)處理階段的血小板減少期，在血小板過低的患者中也不宜使用。薈萃分析顯示，連續(xù)使用米非司酮可使異常子宮出血患者閉經(jīng)[8]。兩種方法合理使用，可使患者度過血小板過低時段，從而避免反復(fù)出血造成的額外醫(yī)療負(fù)擔(dān)。此外，如使用GnRH-a 超過2 個月，應(yīng)考慮低劑量連續(xù)聯(lián)合添加雌孕激素或替勃龍防止骨量丟失。

1.3 POI風(fēng)險告知

移植前的預(yù)處理會損傷性腺，導(dǎo)致移植后幸存女性的生殖和卵巢功能嚴(yán)重衰退，其影響因素包括移植年齡、預(yù)處理方案、HSCT 類型及患者疾病類型等[9]。有文獻(xiàn)報道，血液病患者常規(guī)化療POI 的發(fā)生率為65%～84%、清髓化療POI 的發(fā)生率接近100%，總體受孕率＜1%[10]。

POI 可有雌激素水平降低、月經(jīng)改變、生育力減低或不孕等一種或多種表現(xiàn)。筆者前期研究提示，與自然絕經(jīng)女性相比，HSCT 后POI 患者癥狀更輕、潮熱較少，但泌尿生殖系統(tǒng)癥狀在有性生活女性的生存質(zhì)量中占更重要的權(quán)重[2]?！对绨l(fā)性卵巢功能不全的臨床診療中國專家共識》[11]《早發(fā)性卵巢功能不全的激素補充治療專家共識》[12]指出：女性年齡＜40 歲，出現(xiàn)停經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)至少4 個月，且至少2 次血清基礎(chǔ)促卵泡激素（follicle stimulating hormone， FSH）＞25 u/L（間隔＞4 周），即可診斷為POI。

對準(zhǔn)備接受HSCT 的女性患者，在預(yù)處理前，婦產(chǎn)科醫(yī)生應(yīng)當(dāng)為其提供相應(yīng)的咨詢與建議，詳盡告知患者或其家屬移植后卵巢功能損傷的風(fēng)險及對生育的影響。對沒有生育意愿的患者，應(yīng)告知其自然妊娠可能（盡管概率較?。?，并提供避孕指導(dǎo)。對有生育需求的患者，應(yīng)在進(jìn)行相關(guān)評估后，為其提供個體化的生育力保護(hù)方案?！杜詯盒阅[瘤患者化療時卵巢損傷的防治策略專家共識》[13]推薦：一般情況可、年齡≤40 歲（可根據(jù)卵巢儲備和個人情況適當(dāng)放寬）、卵巢儲備功能可（AMH ＞1.09 ng/ml，AFC ＞6 個）、有生育需求、低-中度復(fù)發(fā)風(fēng)險且疾病預(yù)后較好的患者可考慮行卵巢功能保存及保護(hù)措施。

1.4 生育力保護(hù)措施

目前已應(yīng)用于臨床的女性生育力保護(hù)措施包括胚胎凍存、卵母細(xì)胞凍存、卵巢組織凍存及藥物抑制卵巢的卵泡發(fā)育。

胚胎凍存與卵子凍存均需要進(jìn)行超促排卵，使其放化療至少延遲10～12 d[14]，從而推遲原發(fā)疾病的治療。此外，胚胎凍存需要配偶存在，且冷凍的卵母細(xì)胞較胚胎更為脆弱，使HSCT 后真正妊娠并成功分娩的概率仍較低[8]。

卵巢組織凍存是近年興起的用于保留惡性腫瘤患者卵巢功能的一種方案，目前已有惡性腫瘤患者通過卵巢組織庫及胚胎移植后成功妊娠并活產(chǎn)的報道[15-16]。該方案首先需要腹腔鏡下切取較多的卵巢皮質(zhì)并快速凍存，待結(jié)束使用大劑量性腺毒性藥物后，即可在原位或者異位進(jìn)行卵巢植入[14]。但惡性血液病患者行卵巢再植有復(fù)發(fā)風(fēng)險，故該方案也需要更多的研究來評估其安全性[17]。

目前，GnRH-a 抑制卵泡發(fā)育是否對女性生育力有保護(hù)作用尚無統(tǒng)一結(jié)論[18-20]。因此，2018年美國腫瘤協(xié)會[21]提出建議：GnRH-a 只在無法使用其他已證實具有生育力保護(hù)作用的方法的年輕乳腺癌患者中使用?！杜詯盒阅[瘤患者化療時卵巢損傷的防治策略專家共識》[13]建議：GnRH-a 可作為有意愿保護(hù)卵巢功能的女性腫瘤患者的一種選擇，并可以與其他卵巢功能保存方式同時使用。但HSCT 移植前使用GnRH-a 未證實對卵巢有保護(hù)作用。

2 移植后

2.1 激素補充治療

兒童期及青春期HSCT 后發(fā)生POI 的女性患者，由于無內(nèi)源性雌激素的產(chǎn)生，可表現(xiàn)為青春期延遲及原發(fā)性閉經(jīng)。2006年美國國立衛(wèi)生院相關(guān)指南建議：對移植后的兒童及青少年每6～12 個月進(jìn)行一次青春期發(fā)育分期（Tanner 分期），以判斷其青春期發(fā)育進(jìn)程[22]。國外相關(guān)文獻(xiàn)指出，對于兒童期及青春期的女性，應(yīng)從8 歲開始每6 個月評估第二性征發(fā)育情況、月經(jīng)情況及性腺激素水平，當(dāng)患者出現(xiàn)青春期延遲，且血FSH 升高、雌激素降低時，應(yīng)在12～15 歲且身高穩(wěn)定時進(jìn)行激素補充治療（hormone replacement therapy， HRT）[10]?！对绨l(fā)性卵巢功能不全的激素補充治療專家共識》[12]指出：原發(fā)性POI 的青春期誘導(dǎo)建議從12～13 歲開始，由小劑量雌激素（成人劑量的1/8～1/4）開始補充，根據(jù)其骨齡和身高的變化，逐漸增加用量；出現(xiàn)陰道流血者開始加用孕激素以保護(hù)子宮內(nèi)膜；當(dāng)身高不再增長時，轉(zhuǎn)為標(biāo)準(zhǔn)劑量雌孕激素序貫治療；良性血液病女性患者行HSCT 移植后，如果身高未達(dá)到預(yù)期，可在兒科醫(yī)生的指導(dǎo)下聯(lián)合使用生長激素，以促進(jìn)身高的生長。

成年P(guān)OI 患者HRT 的主要目的是恢復(fù)血清雌激素的濃度、緩解低雌激素相關(guān)癥狀，對于無明顯潮熱等絕經(jīng)癥狀的HSCT 女性，也推薦HRT 以維持骨骼、心血管、認(rèn)知功能及泌尿生殖健康。筆者前期研究提示，HRT 不增加原發(fā)血液病復(fù)發(fā)的風(fēng)險，但其啟動時機(jī)建議待原發(fā)疾病病情穩(wěn)定后再開始[2]?！对绨l(fā)性卵巢功能不全的激素補充治療專家共識》[12]建議：在沒有禁忌證并評估慎用情況的基礎(chǔ)上，POI 患者應(yīng)盡早開始HRT；仍有子宮的女性應(yīng)選擇雌孕激素的連續(xù)用藥或序貫用藥，以防止子宮內(nèi)膜病變。連續(xù)用藥與序貫用藥的主要區(qū)別在于前者無撤退性出血，但可能出現(xiàn)突破性出血；而序貫用藥則可有周期性的月經(jīng)樣出血，可結(jié)合患者的需求進(jìn)行選擇。已切除子宮的女性可選擇單純雌激素治療。有關(guān)HRT 的禁忌證、慎用情況和具體用藥方案等詳見《早發(fā)性卵巢功能不全的激素補充治療專家共識》[12]《中國絕經(jīng)管理與絕經(jīng)激素治療指南（2018）》[23]。

2.2 生殖器cGVHD

HSCT 后女性生殖器cGVHD 主要累及外陰及陰道黏膜，表現(xiàn)為扁平、硬化性苔蘚，陰道粘連，黏膜糜爛、潰瘍等，其發(fā)病率文獻(xiàn)報道不一，為25%～52%[24]。此外，部分臨床表現(xiàn)與雌激素缺乏引起的泌尿生殖道癥狀有重疊，包括外陰陰道干澀、瘙癢、灼燒感、疼痛、排尿困難、性交困難及出血等，患者常同時伴有其他器官系統(tǒng)cGVHD的表現(xiàn)[24]。其中位發(fā)生時間為移植后7～10 個月[25]，但典型的癥狀和體征通常出現(xiàn)較晚，于移植后1年甚至更久[26-27]。有關(guān)cGVHD 的預(yù)防、診斷、臨床評估與治療等詳見《慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）診斷與治療中國專家共識（2021年版）》[28]。

2.3 生殖系統(tǒng)腫瘤篩查

HSCT 后女性患者由于長期服用免疫抑制劑，以及免疫重建后免疫反應(yīng)不足，與健康人群相比，其發(fā)生HPV 新發(fā)感染或隱性感染再激活的風(fēng)險顯著升高，且進(jìn)展速度更快[29]。國外研究報道，約40% HSCT 后患者出現(xiàn)宮頸細(xì)胞學(xué)異常，其中20%為高級別鱗狀上皮內(nèi)病變[29]。美國陰道鏡及子宮頸病理協(xié)會[4]建議：異基因造血干細(xì)胞移植后的宮頸癌篩查在開始性生活的1年內(nèi)啟動并持續(xù)終身，其中前3年需每年行宮頸細(xì)胞學(xué)檢查，然后轉(zhuǎn)為每3年篩查1 次（≥30 歲女性可以聯(lián)合HPV 檢測）。

鑒于HPV 感染率高，在HSCT 后遠(yuǎn)期可能發(fā)生宮頸病變，HSCT 后接種HPV 疫苗可減少潛在HPV感染和相關(guān)腫瘤的發(fā)生[30]。HSCT 后患者對疫苗的反應(yīng)與免疫功能正常的人群相似，對HPV 相對應(yīng)的亞型產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)，且并無明顯不良事件發(fā)生[30]。對于＜45 歲HSCT 后女性，推薦接種3 劑量HPV 疫苗（0 個月、2 個月和6 個月）和聯(lián)合宮頸癌篩查[31-32]。

2.4 康復(fù)后生育指導(dǎo)

據(jù)報道，＜3%女性患者HSCT 后成功自然受孕并分娩出健康嬰兒[33]。HSCT 前預(yù)處理及HSCT 后應(yīng)用的藥物有潛在的致畸或增加妊娠相關(guān)風(fēng)險的可能，良性血液疾病妊娠應(yīng)推遲于HSCT 后2年；惡性血液疾病妊娠應(yīng)推遲于HSCT 后至少3～5年[5]。在確認(rèn)患者HSCT 后無惡性血液病復(fù)發(fā)及GVHD、整體健康狀況良好后，若患者有生育要求，鼓勵其盡早準(zhǔn)備，并再次評估其卵巢功能。對于卵巢功能尚存的患者，通過調(diào)整HRT 方案及性生活指導(dǎo)，及早考慮在生殖科醫(yī)生指導(dǎo)下完成生育。對卵巢凍存組織回植的患者，給予孕前檢查及生育指導(dǎo)。對經(jīng)評估卵巢已無殘余功能的患者，可以準(zhǔn)備將已凍存的胚胎移植回子宮腔；有凍存卵母細(xì)胞或?qū)で蟮劫浡训幕颊撸梢越邮荏w外受精-胚胎移植。在準(zhǔn)備接受胚胎移植前3 個月開始，配合生殖醫(yī)師加大HRT 服用量，做好子宮受孕準(zhǔn)備。當(dāng)分娩并完成哺乳后，將性激素補充量調(diào)至標(biāo)準(zhǔn)劑量，并建議服用至少到49～50 歲，隨后按照絕經(jīng)后激素治療方案進(jìn)行。任何有遺傳疾病接受HSCT 的女性，如鐮狀細(xì)胞貧血或遺傳性免疫缺陷，應(yīng)在孕前進(jìn)行相關(guān)遺傳咨詢。

3 小結(jié)

HSCT 用于治療多種急、慢性惡性或良性疾病，對于女性HSCT 患者移植前后可能出現(xiàn)的若干問題，如HPV 感染、異常子宮出血、POI 的發(fā)生、生育力保護(hù)措施、激素補充治療與青春期誘導(dǎo)、生殖器cGVHD 等，應(yīng)提高臨床醫(yī)生對相關(guān)問題的認(rèn)識，從而推動HSCT 患者的全生命周期醫(yī)療管理。