康復新液治療糜爛性胃炎的網狀Meta分析Δ

劉 慧，夏 偉，陳大中，曹林森1,，李 欣，賀 娟#

(1.大理大學藥學院，云南 大理 671000； 2.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九二〇醫(yī)院藥劑科，昆明 650032)

糜爛性胃炎分為急性糜爛性胃炎和慢性糜爛性胃炎。急性糜爛性胃炎是以胃黏膜多發(fā)性糜爛為特征的胃部急性炎癥，多由飲酒、藥物和創(chuàng)傷等外界刺激引起，有發(fā)病急、進展快速的特點[1]。慢性糜爛性胃炎是由多種原因引起的胃黏膜受損，糜爛深度在1 mm以內，臨床癥狀多為腹痛、腹脹、反酸和噯氣等，嚴重者可導致消化性潰瘍，甚至發(fā)生上消化道出血、嘔血、黑便、暈厥或休克等[2]?，F(xiàn)階段，糜爛性胃炎的病理機制還缺乏統(tǒng)一認識，常以清除幽門螺桿菌(Hp)、抑酸和保護胃黏膜等對癥治療為主[3]。但由于糜爛性胃炎具有病程長、易反復發(fā)作的特點，常規(guī)治療整體效果不太理想。近年來，中醫(yī)辨證治療糜爛性胃炎，使用中藥或中成藥起到清化濕熱、疏經通絡、益氣活血或健脾養(yǎng)胃的作用，在臨床上獲得了良好的療效[4-5]?？祻托乱簽橹谐伤幹兄委熋訝€性胃炎的主要品種，其主要成分為美洲大蠊干燥蟲體提取物，具有去腐生肌、促進病損組織修復再生和改善胃腸黏膜微循環(huán)等作用[6]。臨床研究結果發(fā)現(xiàn)，康復新液可有效改善糜爛性胃炎患者的臨床癥狀，緩解疼痛，促進康復[7]。目前，治療糜爛性胃炎的聯(lián)合用藥方案種類繁多，治療效果不盡相同，臨床用藥選擇缺乏不同方案間的橫向比較結果。因此，本研究采用網狀Meta分析方法，系統(tǒng)評價包含康復新液在內的不同給藥方案間的治療效果和不良反應，為臨床選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型：國內外公開發(fā)表的中英文臨床隨機對照試驗(RCT)。

1.1.2 研究對象：明確診斷為糜爛性胃炎的患者(如為Hp陽性，治療期間需按療程使用三聯(lián)或四聯(lián)抗Hp治療)，年齡、性別不限。

1.1.3 治療方案：對照組或研究組中治療方案有采用康復新液單一治療或聯(lián)合治療。

1.1.4 結局指標：(1)有效性。結合臨床癥狀與胃鏡下胃黏膜病變程度評定臨床治療有效性，包括痊愈(臨床癥狀消失，胃鏡下糜爛消失，病理活檢顯示活動性炎癥消失)、顯效(臨床癥狀基本消失，胃鏡下無糜爛及糜爛區(qū)明顯縮小、減輕>50%，病理活檢顯示活動性炎癥已不明顯)和有效(臨床癥狀明顯減輕，胃鏡下糜爛區(qū)縮小、減輕≤50%，病理活檢顯示活動性炎癥仍存在)，總有效病例數(shù)=痊愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù)。(2)安全性，指不良反應。

1.1.5 排除標準：研究對象為Hp陽性，未給于抗Hp治療的糜爛性胃炎患者；基礎研究(包括動物研究)；病例報告、個案報道以及重復發(fā)表文獻；綜述、會議論文；回顧性研究；數(shù)據(jù)資料報告不全或數(shù)據(jù)無法獲?。谎芯吭O計缺乏嚴謹性。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、the Cochrane Library、中國知網、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“康復新”“糜爛性胃炎”“急性糜爛性胃炎”“慢性糜爛性胃炎”“急性胃黏膜病變”“急性糜爛出血性胃炎”“疣狀胃炎”“痘疹狀胃炎”和“隆起糜爛性胃”；英文檢索詞為“Kangfuxin”“erosive gastritis”“gastritis, erosive”“dissipated gastritis”“CEG”“chronic erosive gastritis”“acute erosive gastritis”“VG”和“verrucous gastritis”。檢索時限為建庫至2021年3月。

1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價

檢索文獻采用EndNote X9.1軟件管理，剔除重復文獻，閱讀文獻標題及摘要，排除不符合的文獻。由2名研究人員分別對剩余文獻查看全文，提取數(shù)據(jù)及相關資料，采用Excel軟件實施管理。對于難以確定或有分歧的文獻，向第三方請教。采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評價工具進行文獻質量評價，制作偏移風險評估圖。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用WinBUGS 1.4和Stata 15.0軟件實施計算分析和繪制圖表。方法選用馬爾科夫鏈-蒙特卡洛法進行，該方法是一種通過構造馬爾科夫鏈模擬參數(shù)聯(lián)合后驗分布的一種方法，其步驟為建立模型后檢查模型邏輯和語法、導入數(shù)據(jù)，計算迭代50 000次，退火10 000次。采用Stata 15.0軟件調取WinBUGS 1.4計算數(shù)據(jù)繪制排序圖，并制作網絡圖、森林圖和漏斗圖。分析中遇到發(fā)生事件為0的研究以0.5校正發(fā)生數(shù)。

2 結果

2.1 文獻篩選流程與結果

根據(jù)檢索策略初檢出文獻216篇，刪除重復文獻144篇，通過初篩、復篩，最終納入文獻36篇，見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的基本特征

本研究共納入36篇文獻[7-42]，均為中文文獻，糜爛性胃炎患者共3 918例，涉及包括康復新液在內的10類單藥/聯(lián)合治療方案，所有治療方案給藥劑量與方法均符合藥品說明書要求。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入研究的質量評價

8項研究[17，20-21，24，28，32-33，37]描述了隨機序列產生方法，6項研究[7，15，22，25，39-40 ]因按入院順序或患者意愿進行分組評為“高風險”；11項研究[8，11，21，24，28-31，36，38-39]對研究者和受試者實施盲法，24項研究[7-8，14-17，20，22，24-27，30-33，35-42]對結局評估實施盲法；6項研究[12，20，28，30，35，37 ]數(shù)據(jù)不完整；所有研究期望結局指標均有報告；所有研究均未提及分配方案隱藏。納入研究的質量評價結果見圖2—3。

圖2 各研究的質量評價

2.4 統(tǒng)計分析結果

2.4.1 不同治療方案的Meta分析網絡圖：網狀Meta分析結果顯示，36項研究報告了糜爛性胃炎患者不同治療方案的有效性和安全性，形成10種干預節(jié)點，分別為質子泵抑制劑、康復新液+質子泵抑制劑、胃黏膜保護劑、康復新液、康復新液+胃黏膜保護劑、射頻+質子泵抑制劑+康復新液、質子泵抑制劑+胃黏膜保護劑、康復新液+飲食指導、氬離子凝固+質子泵抑制劑+康復新液和射頻+質子泵抑制劑，各方案間的網狀關系見圖4。

圖4 不同治療方案的網狀Meta分析網絡圖

2.4.2 不同治療方案有效性排序：(1)概率排序。概率排序表示每種治療方案有效性排序居第1位的概率(PrBest)，其值越大，表明該方案居第1位的可能性越高。結果顯示，概率排序居前3位的方案分別為射頻+質子泵抑制劑+康復新液(PrBest=58.2%)、氬離子凝固+質子泵抑制劑+康復新液(PrBest=38.8%)和康復新液+飲食指導(PrBest=1.6%)，見表2、圖5。(2)累積排序。累積排序為排序居第1位的概率至末位概率的累加總和，使用累積排序曲線下面積(SUCRA)表示，其與概率排序共同反映治療方案的有效性，即SUCRA越大，治療效果越佳。結果顯示，累積排序居前3位的方案分別為射頻+質子泵抑制劑+康復新液(SUCRA=93.7%)、氬離子凝固+質子泵抑制劑+康復新液(SUCRA=90.9%)和康復新液+飲食指導(SUCRA=69.4%)，見表2、圖5。(3)不同方案直接比較與間接比較的網狀Meta分析。根據(jù)網狀Meta分析統(tǒng)計整合直接比較和間接比較的結果，用均數(shù)差(MD)與95%置信區(qū)間(CI)作為效應量指標，比較不同治療方案的有效性，結果見圖6。若連續(xù)性變量效應量MD>0，表明行對應的治療方案療效優(yōu)于列對應的治療方案；若連續(xù)性變量效應量MD<0，表明列對應的治療方案療效優(yōu)于行對應的治療方案。95%CI包含0，表明差異無統(tǒng)計學意義。網狀Meta分析結果顯示，10種治療方案共產生45組兩兩對比數(shù)列，其中標記為灰色的20組兩兩對比數(shù)列的差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。對應具體方案表明，在改善糜爛性胃炎方面，相比康復新液、康復新液+胃黏膜保護劑治療方案，氬離子凝固+質子泵抑制劑+康復新液、射頻+質子泵抑制劑+康復新液、康復新液+質子泵抑制劑和康復新液+飲食指導具有更好的療效。

A.射頻+質子泵抑制劑；B.射頻+質子泵抑制劑+康復新液；C.康復新液；D.康復新液+胃黏膜保護劑；E.康復新液+質子泵抑制劑；F.康復新液+飲食指導；G.氬離子凝固+質子泵抑制劑+康復新液；H.胃黏膜保護劑；I.質子泵抑制劑；J.質子泵抑制劑+胃黏膜保護劑

圖6 不同治療方案有效性的梯形圖

表2 不同治療方案有效性的累計概率排序

圖3 納入研究的質量評價匯總

2.4.3 不同治療方案安全性結果：10種治療方案中，僅5種方案報告了不良反應，主要表現(xiàn)為惡心、食欲減退、便秘、腹脹腹痛和頭暈頭痛等，程度均較輕微，患者可耐受，無嚴重不良反應報告。共報告不良反應51例，按病例數(shù)排序，由高至低分別為質子泵抑制劑(15例，占29.41%)、氬離子凝固+質子泵抑制劑+康復新液(14例，占27.45%)、胃黏膜保護劑(11例，占21.57%)、康復新液+質子泵抑制劑(9例，占17.65%)和康復新液(2例，占3.92%)。

2.4.4 異質性和不一致性檢驗：納入研究中共形成1個閉合環(huán)，計算不一致性檢驗IF因子，其值越接近0，表明一致性越好。95%CI區(qū)間起點為0，且P>0.05，說明直接比較結果和間接比較結果一致，反之則不一致。結果顯示，Loop(E-G-I)P=0.069>0.05，差異無統(tǒng)計學意義，見圖7。

E.康復新液+質子泵抑制劑；G.氬離子凝固+質子泵抑制劑+康復新液；I.質子泵抑制劑

2.5 發(fā)表偏倚

針對有效性繪制漏斗圖評估發(fā)表偏倚性，結果顯示，各研究點大致對稱均勻分布于漏斗圖中線兩側，僅有1個研究點落在漏斗圖外側，提示可能存在小樣本效應，整體未見明顯發(fā)表偏倚，見圖8。

圖8 不同治療方案有效性的漏斗圖

3 討論

近年來，隨著人們生活環(huán)境變化和工作壓力增加，尤其是軍隊人員執(zhí)行野外駐訓、訓練等任務時，精神時刻保持高度緊張狀態(tài)，加之飲食條件有限，胃炎和糜爛性胃炎在上述人群中的診治率呈不斷升高趨勢。目前，糜爛性胃炎的發(fā)病機制尚不明確，西醫(yī)從基因水平、相關蛋白表達、信號轉導通路、抗原抗體、炎癥介質及免疫細胞、生物因子類物質、循環(huán)障礙等多方面進行了研究，仍未發(fā)現(xiàn)其根本發(fā)病機制[43]。中醫(yī)認為，糜爛性胃炎與脾胃受損、氣血瘀滯、濕熱蘊結和腐肉生瘡等因素相關。目前，康復新液已被廣泛用于治療消化系統(tǒng)疾病，在治療糜爛性胃炎方面能夠充分發(fā)揮抑酸、抗炎和消腫作用，患者的臨床癥狀可獲得明顯好轉[44-45]。

本研究針對康復新液治療糜爛性胃炎進行系統(tǒng)評價，共納入36項RCT，3 918例糜爛性胃炎患者，涉及相關治療措施10種。療效評價采用治療前后臨床療效與胃鏡下療效客觀數(shù)據(jù)實時比較，運用網狀Meta分析法將康復新液相關治療措施進行直接和間接對比，為評價康復新液治療糜爛性胃炎的有效性提供了可靠的循證醫(yī)學證據(jù)。本研究通過概率排序與累積排序計算，發(fā)現(xiàn)有效性依次為：射頻+質子泵抑制劑+康復新液、氬離子凝固+質子泵抑制劑+康復新液、康復新液+飲食指導、康復新液+質子泵抑制劑，明顯優(yōu)于康復新液+胃黏膜保護劑、康復新液、射頻+質子泵抑制劑、質子泵抑制劑+胃黏膜保護劑、質子泵抑制劑和胃黏膜保護劑。

網狀Meta分析結果顯示：(1)在康復新液聯(lián)合質子泵抑制劑的基礎上，增加射頻、氬離子凝固等物理治療，可取得較好的療效，其SUCRA分別為93.7%、90.9%。康復新液含有氨基酸、肽類、多元醇類和表皮生長因子等多種生物活性物質，能有效降低炎癥反應，快速促進潰瘍創(chuàng)面修復[31]。質子泵抑制劑是強效的胃酸分泌抑制劑，與康復新液聯(lián)合應用可有效發(fā)揮兩者療效，提高治療效果。在此基礎上增加物理治療，如射頻治療，采用高頻交流電流隨組織內離子振動摩擦產生90～100 ℃高溫，通過熱傳導使病變組織脫水、氣化和凝固性壞死[46]；氬離子凝固術為通過熱傳導和熱輻射，使局部病變組織快速升溫達到蛋白質凝固，實現(xiàn)有效的熱凝，使病灶組織壞死、脫落[41]。物理治療已被廣泛應用于糜爛性胃炎的臨床治療，具有操作簡單、實用安全和療效可靠的特點。但物理治療可能會引起胃黏膜損傷并發(fā)癥，康復新液可促進胃黏膜組織修復，降低并發(fā)癥引起的二次損傷。(2)飲食指導在糜爛性胃炎治療中的地位不可忽視，與康復新液聯(lián)合應用的療效可高于康復新液聯(lián)合質子泵抑制劑/胃黏膜保護劑。糜爛性胃炎誘發(fā)因素包括外源性和內源性，外源性如藥物、乙醇和濃茶等引起胃黏膜屏障破壞，上皮細胞損傷，黏膜出血等；內源性如大面積燒傷、敗血癥、休克和重要臟器功能衰竭等危重疾病引起應激狀態(tài)，導致胃黏膜屏障破壞。本研究納入的人群為外源性糜爛性胃炎患者，健康生活飲食、戒除不良嗜好是貫穿整個治療的重要環(huán)節(jié)，以少食多餐、定時定量、清淡易消化、營養(yǎng)均衡和忌煙酒濃茶為基礎，有利于減輕糜爛性胃炎的臨床癥狀，控制病情進展，從根本促進病情康復[20，47]。(3)相比質子泵抑制劑、康復新液，胃黏膜保護劑在治療糜爛性胃炎方面未起到顯著作用。胃黏膜保護劑通過隔離胃酸起到胃黏膜保護作用，對黏膜組織無直接修復能力；同時，其療效發(fā)揮受給藥劑量、給藥時間、胃內容物以及合用藥物等多種因素影響，如胃內食物可降低其濃度，質子泵抑制劑可干擾其吸收，使其療效降低[48]。

本研究中，不良反應程度較輕，患者可耐受，無嚴重不良反應發(fā)生。其中，質子泵抑制劑的不良反應病例數(shù)所占比例最高(占29.41%)，康復新液單獨使用的不良反應病例數(shù)較少。

本研究結果提示，康復新液與其他藥物聯(lián)合治療糜爛性胃炎的效果優(yōu)于其單藥治療，尤其與質子泵抑制劑聯(lián)合應用可起到較好的治療效果，在此基礎上，增加物理治療可進一步提高療效；在物理治療方式選擇方面，建議使用射頻治療；飲食指導對糜爛性胃炎的治療有積極、顯著的促進作用，可作為糜爛性胃炎的輔助方案，值得臨床推廣；不推薦使用胃黏膜保護劑單藥或聯(lián)合治療，治療效果無明顯提高，且存在一定的不良反應。

本研究的局限性：納入的原始文獻均為中文文獻，文獻質量相對偏低，可能存在偏倚風險；由于研究中不良反應數(shù)據(jù)缺乏，導致未能對所有治療方案的不良反應進行統(tǒng)計分析。