蒽環(huán)類藥物序貫曲妥珠單抗治療導致乳腺癌患者心臟毒性的相關危險因素研究Δ

朱小麗，呂 琛，杜雪亭，焦甲勛，高玲娜，孫 霞，馬紅芳#

(1.衡水市人民醫(yī)院藥學部，河北 衡水053000； 2.衡水市人民醫(yī)院腫瘤內科，河北 衡水 053000； 3.衡水市人民醫(yī)院骨腫瘤科，河北 衡水 053000； 4.衡水市人民醫(yī)院超聲科，河北 衡水 053000)

乳腺癌的發(fā)病率在我國女性惡性腫瘤中居首位，2015年我國女性乳腺癌新發(fā)病例占女性全部惡性腫瘤新發(fā)病例的17.1%[1]。20%～30%的乳腺癌患者人表皮生長因子受體2(HER-2)存在過度表達[2]。HERA研究結果證實，曲妥珠單抗用于HER-2陽性早期乳腺癌術后輔助治療，可顯著增加治愈機會，顯著降低復發(fā)和病死風險，是HER-2陽性早期乳腺癌輔助治療的標準藥物[3]。研究結果證實，曲妥珠單抗聯(lián)合化療能夠顯著升高HER-2陽性乳腺癌患者的心臟毒性發(fā)生率，曲妥珠單抗單藥治療的心臟毒性發(fā)生率約為2%～7%，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇約為2%～13%，而曲妥珠單抗與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合應用時的心臟毒性發(fā)生率為28%[4-7]。本研究通過對蒽環(huán)類藥物序貫曲妥珠單抗治療出現(xiàn)心臟毒性的乳腺癌患者的具體情況進行匯總統(tǒng)計分析，揭示蒽環(huán)類藥物序貫曲妥珠單抗治療導致乳腺癌患者心臟毒性的相關危險因素，旨在為今后臨床診療中對于蒽環(huán)類藥物序貫曲妥珠單抗治療所致心臟毒性的防治提供更多理論依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以2017年4月至2020年1月我院接受蒽環(huán)類藥物序貫曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者169例為研究對象。納入標準：女性患者；經組織病理學檢查確診為乳腺癌，并且免疫組織化學/熒光原位雜交試驗結果顯示HER-2陽性；使用蒽環(huán)類藥物序貫曲妥珠單抗治療；無器質性心臟病史，化療前超聲心動圖未見異常。排除標準：伴有其他惡性腫瘤者；由于疾病進展更換其他治療方案或死亡的患者；因主觀或客觀原因未能完成超聲心動圖監(jiān)測者。患者均已簽署知情同意書，且本研究通過我院醫(yī)學倫理委員會審查。

1.2 方法

化療方案：蒽環(huán)類藥物聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇和曲妥珠單抗。用法與用量：蒽環(huán)類藥物[注射用吡柔比星(規(guī)格：10 mg)50 mg/m2；注射用表柔比星(規(guī)格：10 mg)90 mg/m2；多柔比星脂質體注射液(規(guī)格：10 mL∶ 20 mg)30 mg/m2]，注射用環(huán)磷酰胺(規(guī)格：200 mg)600 mg/m2，均于化療第1日靜脈滴注給藥，21 d為1個周期，共4個周期。紫杉醇注射液(規(guī)格：5 mL∶ 30 mg)175 mg/m2，序貫于蒽環(huán)類藥物與環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療4個周期完成后，化療第1日靜脈滴注給藥，21 d為1個周期，共4個周期。注射用曲妥珠單抗(規(guī)格440 mg)首次8 mg/kg，再次6 mg/kg，序貫于蒽環(huán)類藥物與環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療4個周期完成后，化療第1日靜脈滴注給藥，21 d為1個周期，共治療17個周期。

心臟毒性診斷標準：(1)左心室射血分數(LVEF)降低的心肌病，表現(xiàn)為整體功能降低或室間隔運動明顯降低；(2)充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)相關的癥狀；(3)CHF相關的體征，如第3心音奔馬律、心動過速，或兩者都有；(4)LVEF較基線降低至少5%至絕對值<55%，伴隨CHF癥狀，或LVEF降低至少10%至絕對值<55%，未伴隨有CHF癥狀或體征[8]。入組患者根據有無心臟毒性進行分組，為心臟毒性組(n=57)和無心臟毒性組(n=112)。記錄兩組患者的年齡、體重指數(BMI)、腫瘤分期、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、聯(lián)合放療和蒽環(huán)類藥物種類等臨床資料。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0軟件統(tǒng)計分析數據。計數資料以例數或%表示。采用單因素分析，進行χ2檢驗或Fisher檢驗，再根據其結果，以差異有統(tǒng)計學意義的指標為自變量，以是否發(fā)生心臟毒性為因變量，進行Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 心臟毒性發(fā)生率

使用蒽環(huán)類藥物序貫曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者共有169例，其中57例發(fā)生心臟毒性，心臟毒性發(fā)生率為33.73%。

2.2 心臟毒性影響因素分析

2.2.1 單因素分析：心臟毒性組與非心臟毒性組患者在高脂血癥史、聯(lián)合放療和蒽環(huán)類藥物種類方面的差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而兩組患者在年齡、BMI、腫瘤分期、糖尿病史和高血壓史方面的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2.2 多因素Logistic回歸分析：以單因素分析中篩選出的P<0.05的因素為自變量，包括高脂血癥史(無高脂血癥史=0，有高脂血癥史=1)、聯(lián)合放療(未放療=0，右胸放療=1，左胸放療=2；設置啞變量，以未放療為參照)和蒽環(huán)類藥物種類(表柔比星=0，吡柔比星=1，多柔比星脂質體=2；設置啞變量，以表柔比星為參照)，以是否發(fā)生心臟毒性為因變量(未發(fā)生心臟毒性=0，發(fā)生心臟毒性=1)，進行二分類Logistic回歸分析。結果顯示，相對于無高脂血癥的患者，高脂血癥患者發(fā)生心臟毒性的風險增加(OR=5.068，95%CI=2.209～11.628)；相對于無聯(lián)合放療的患者，左胸放療患者發(fā)生心臟毒性的風險增加(OR=3.734，95%CI=1.448～9.628)；相對于使用表柔比星治療的患者，使用吡柔比星治療的患者發(fā)生心臟毒性的風險更小(OR=0.407，95%CI=0.182～0.911)，見表2。

3 討論

蒽環(huán)類藥物為細胞周期非特異性化療藥，其所致心臟毒性為Ⅰ型，為不可逆性損傷，其機制可能與氧化應激相關：蒽環(huán)類藥物的蒽醌基團在體內經過一系列反應，能夠產生超氧離子，而超氧離子能夠使心臟抗氧化系統(tǒng)功能失衡，從而引起心臟功能不全[9]。曲妥珠單抗所致心臟毒性為Ⅱ型，為可逆性損傷，其機制可能是曲妥珠單抗能夠抑制HER-2蛋白，引起心肌纖維損傷，使心肌細胞興奮-收縮耦聯(lián)受到抑制；Erkl/2的磷酸化過程受到影響，使心肌纖維細胞的穩(wěn)定性變差，導致心肌細胞出現(xiàn)可逆性損傷[10-11]。曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類藥物化療能夠顯著增加HER-2陽性乳腺癌患者的心臟毒性，兩者協(xié)同產生心臟毒性的作用機制尚不清楚，可能與蒽環(huán)類藥物能夠導致HER-2表達上調有關[12]。HER-2陽性乳腺癌患者最常見的治療方案為蒽環(huán)類藥物序貫曲妥珠單抗治療，回顧性研究結果顯示，曲妥珠單抗序貫蒽環(huán)類藥物治療能夠使復發(fā)風險及死亡率降低，但是CHF的發(fā)生率升高[13]。本研究中，169例采用蒽環(huán)類藥物序貫曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者中，57例發(fā)生心臟毒性，心臟毒性發(fā)生率為33.73%，提示使用該方案治療時應密切監(jiān)測心臟毒性的發(fā)生情況。本研究中還發(fā)現(xiàn)，相對于使用表柔比星治療的患者，使用吡柔比星治療的患者發(fā)生心臟毒性的風險小。石秀換等[14]經研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)磷酰胺+吡柔比星+氟尿嘧啶方案與環(huán)磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶方案相比，前者的心臟毒性較小。

多項研究報告，高血壓、糖尿病和高脂血癥與蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的發(fā)生顯著相關[15-16]。心臟毒性的產生原因可能是高血壓、糖尿病或高脂血癥能夠導致心血管部位的脂質沉積及心肌細胞間質的纖維化[17]。文獻報道，高脂血癥與化療后LVEF水平降低有關[18]。研究結果顯示，采用蒽環(huán)類藥物治療的乳腺癌患者中，接受他汀類藥物治療者的心臟毒性發(fā)生率較未接受他汀類藥物治療者低[19]。他汀類藥物具有抗炎、抗氧化和調節(jié)血脂的作用，能夠通過抑制Rho GTP酶，干擾蒽環(huán)類藥物誘導的心肌細胞凋亡，達到預防心臟毒性的作用[20]。他汀類藥物對于曲妥珠單抗所致心臟毒性的保護機制尚不明確，但是臨床研究結果顯示，他汀類藥物可降低曲妥珠單抗所致LVEF水平降低的發(fā)生率[21]。本研究中，多因素Logistic回歸分析結果顯示，患有高脂血癥患者的心臟毒性為非高脂血癥患者的5.068倍。因此，在患者化療期間，應嚴格監(jiān)測，并使用他汀類藥物控制患者血脂水平，以降低患者心血管事件的發(fā)生率。

放射性心臟損傷是腫瘤患者非癌性死亡原因之一，既往放療過的患者，其蒽環(huán)類藥物致心臟毒性的發(fā)生率明顯升高[22]。Yavas等[23]的動物研究結果顯示，15 Gy照射能夠導致大鼠胸主動脈的形態(tài)和功能被破壞，而15 Gy照射聯(lián)合曲妥珠單抗組大鼠的心臟舒張功能障礙進一步加重，提示曲妥珠單抗可能會使高劑量胸部放療的血管損傷進一步加重。陳心華等[24]通過對比聯(lián)合放療組與單純化療組乳腺癌患者的心臟毒性，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合放療組患者心電圖改變發(fā)生率為32.5%，單純化療組為12.9%，表明聯(lián)合放療能夠顯著增加蒽環(huán)類藥物致心臟毒性的發(fā)生風險。一項中位隨訪20年的隊列研究中發(fā)現(xiàn)，在調整了其他干擾因素的情況下，與非放療患者相比，高劑量放療的乳腺癌患者發(fā)生心力衰竭的風險能夠增加2.8～4.7倍[25]。本研究中，多因素Logistic回歸分析結果顯示，左胸放療患者的心臟毒性為無放療患者的3.734倍,而右胸放療患者的心臟毒性與無放療患者相近。分析原因，可能是乳腺癌患者行左胸放療時，心臟收到的平均照射劑量較右胸放療更高。研究結果證實，縱隔或左胸放療(劑量≥30 Gy)可導致心臟毒性的發(fā)生，關于放療對乳腺癌患者心臟毒性的研究結果顯示，左胸放療的乳腺癌患者，其心血管疾病死亡風險為右胸放療患者的1.10倍[26-27]。

本研究結果顯示，高脂血癥史、左胸放療史能夠增加蒽環(huán)類藥物序貫曲妥珠單抗治療導致乳腺癌患者的心臟毒性發(fā)生風險，使用吡柔比星治療發(fā)生心臟毒性的風險較表柔比星小。因此，對于存在高脂血癥史及計劃放療的患者，建議在蒽環(huán)類藥物序貫曲妥珠單抗化療時，蒽環(huán)類藥物選擇心臟毒性較小的吡柔比星，或者更換其他一線化療方案。但是，本研究樣本量較少，上述結論需進一步研究驗證。