納武利尤單抗注射液臨床應(yīng)用的合理性與安全性研究Δ

任文靜，張婉璐，付桂英

(中國人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 100071)

納武利尤單抗注射液是一種針對程序性死亡蛋白1(PD-1)受體的人源化單克隆抗體(IgG4 亞型)，于2015年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)在美國上市，2018年6月在我國獲批上市，是國內(nèi)上市的第1個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑。納武利尤單抗注射液臨床療效肯定、應(yīng)用廣泛，但臨床使用的合理性和國內(nèi)人群的安全性仍有待更多研究。本研究對該藥的臨床使用情況進(jìn)行分析與評(píng)價(jià)，為進(jìn)一步規(guī)范其臨床應(yīng)用管理提供專業(yè)技術(shù)支持。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2017年1月至2020年6月于中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心(南院區(qū))(以下簡稱“該院”)住院并使用了納武利尤單抗注射液至少1個(gè)周期的患者，年齡不限。所有病例均不干預(yù)臨床用藥。查閱病歷，詳細(xì)記錄患者基本信息、用藥信息和藥品不良反應(yīng)(ADR)評(píng)價(jià)信息等。

1.2 方法

依據(jù)藥品說明書及最新指南，對納武利尤單抗注射液的臨床使用合理性進(jìn)行分析與評(píng)價(jià)，并觀察ADR發(fā)生情況。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 用藥合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：以國內(nèi)藥品說明書、美國/日本等藥品說明書中的適應(yīng)證、用法與用量為主要評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，參考美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南、《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南：2019》[1]和《免疫檢查點(diǎn)抑制劑全程化藥學(xué)服務(wù)指引(2019年版)》[2]。

1.3.2 ADR判斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)對ADR進(jìn)行分類和關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)；根據(jù)國際腫瘤化療藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)系統(tǒng)——通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE 5.0)[3]對ADR嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 納武利尤單抗注射液基本使用情況

2017年1月至2020年6月該院使用納武利尤單抗注射液的患者累計(jì)60例，共使用納武利尤單抗注射液291例次，人均治療4.85個(gè)周期。男性患者與女性患者的比例為2.75∶ 1?；颊吣挲g為4.5～85歲，平均年齡為(57.58±15.48)歲。使用納武利尤單抗注射液單藥治療26例(占43.33%)，聯(lián)合用藥34例(占56.67%)。

2.2 用藥合理性

2.2.1 適應(yīng)證：納武利尤單抗注射液上市后，先后被國內(nèi)外藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高或錯(cuò)配修復(fù)缺陷)、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、晚期腎細(xì)胞癌、局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌、惡行胸膜間皮瘤和食管鱗癌等多個(gè)適應(yīng)證。本研究中，臨床使用納武利尤單抗注射液符合藥品說明書適應(yīng)證或權(quán)威指南推薦的病例共49例(占81.67%)，不符合適應(yīng)證的病例共11例(占18.33%)，見表1。

表1 使用納武利尤單抗注射液患者的適應(yīng)證評(píng)價(jià)結(jié)果

2.2.2 用法與用量：國內(nèi)的納武利尤單抗注射液藥品說明書中推薦劑量為3 mg/kg，每2周給藥1次；FDA批準(zhǔn)的藥品說明書中大部分適應(yīng)證的推薦劑量為240 mg、每2周給藥1次，或480 mg、每4周給藥1次。在嚴(yán)重肝腎功能不全患者中的研究資料有限。本研究中，無嚴(yán)重肝腎功能不全者，>75歲的老年患者7例?；颊呤褂眉{武利尤單抗注射液的用法與用量基本遵照藥品說明書，采用3 mg/kg的單次劑量，每2周給藥1次的療法。僅2例患者采用其他療法，其中1例使用360 mg的單次劑量，每3周為1個(gè)周期；1例使用400 mg的單次劑量，每5周為1個(gè)周期。納武利尤單抗可采用10 mg/mL溶液直接輸注，或以適當(dāng)溶劑(氯化鈉注射液、葡萄糖注射液)稀釋后使用。臨床常采用0.9%氯化鈉注射液100 mL溶解后使用，藥物濃度為1～3 mg/mL，60 min輸注完畢。

2.2.3 兒童用藥：國外的納武利尤單抗注射液藥品說明書中已有兒科適應(yīng)證與用法，可用于兒童難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤，體重<40 kg者，劑量為3 mg/kg，每3周給藥1次。國內(nèi)尚未批準(zhǔn)<18歲的患者使用該藥。本研究的病例中包含1例4歲6個(gè)月男性患兒，體重為14 kg，診斷為“左下肢橫紋肌肉瘤、多發(fā)轉(zhuǎn)移”，經(jīng)反復(fù)化療、高強(qiáng)度聚焦超聲消融術(shù)、手術(shù)和靶向治療等綜合治療失敗后，在家屬知情同意下嘗試使用納武利尤單抗注射液(40 mg，每2周給藥1次)聯(lián)合依維莫司(5 mg，1日1次)治療4個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定；患兒最終因腫瘤消耗、惡病質(zhì)，繼發(fā)免疫性腸炎等原因死亡。

2.3 用藥安全性

對納武利尤單抗注射液使用期間的藥品安全性進(jìn)行回顧，60例患者中，有24例患者出現(xiàn)了不同程度的ADR(共44例次)，ADR發(fā)生率為40.00%。以1—2級(jí)ADR居多，較為常見的有惡心、嘔吐及腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀，皮疹、白斑等皮膚癥狀，以及乏力、發(fā)熱等全身癥狀，無需處理或經(jīng)對癥治療即可好轉(zhuǎn)。嚴(yán)重的ADR共8例次(占13.33%)，包括免疫相關(guān)性肺炎4例次，嚴(yán)重皮疹、免疫相關(guān)性腸炎、急性心肌梗死和垂體功能減退各1例次；發(fā)生時(shí)間為用藥后0.5～7個(gè)月；好轉(zhuǎn)7例，死亡1例。未發(fā)現(xiàn)新的ADR。納武利尤單抗注射液致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)見表2；嚴(yán)重ADR的分布、采取的措施及預(yù)后見表3。

表2 納武利尤單抗注射液致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)

表3 納武利尤單抗注射液的嚴(yán)重ADR分布、采取的措施及預(yù)后

3 討論

3.1 超說明書用藥管理

抗腫瘤治療藥物飛速發(fā)展，藥品說明書更新不及時(shí)，臨床治療中往往難以完全遵照國內(nèi)藥品說明書適應(yīng)證，時(shí)常依據(jù)權(quán)威指南或大型臨床研究結(jié)果用藥。尤其是對于晚期經(jīng)過多次綜合治療的腫瘤患者，更體現(xiàn)了挽救性治療的意義。但不能以此為由，隨意超說明書用藥。為加強(qiáng)臨床合理用藥管理，保障患者和醫(yī)務(wù)工作者的合法權(quán)益，降低風(fēng)險(xiǎn)，為患者提供安全、有效、適宜的藥物治療，中國人民解放軍總醫(yī)院制定了《超說明書用藥管理規(guī)定》，超說明書用藥前，臨床科室需提出申請，經(jīng)醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)及倫理委員會(huì)審批通過并備案，逐步形成醫(yī)院超說明書用藥目錄；嚴(yán)格落實(shí)知情同意，須書面告知患者治療方案的利弊，患者方理解、同意并簽署后，方可實(shí)施；醫(yī)院定期組織對超說明書用藥情況的監(jiān)督檢查，并配合相應(yīng)處罰措施，確保制度落地。

3.2 臨床用藥合理性

本研究中發(fā)現(xiàn)，納武利尤單抗注射液的臨床使用基本符合藥品說明書適應(yīng)證或權(quán)威指南推薦，仍存在超適應(yīng)證用藥情況，如用于神經(jīng)內(nèi)分泌癌、肉瘤、膽囊癌和十二指腸癌等。神經(jīng)內(nèi)分泌癌和肉瘤少見，易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，治療效果有限，能否嘗試使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療也是目前研究熱點(diǎn)之一，多項(xiàng)研究結(jié)果表明免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能是一種有效手段[4-6]。有數(shù)據(jù)證明，錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺陷(dMMR)是靶向PD-1的免疫檢測點(diǎn)阻滯治療的有效生物標(biāo)志物，攜帶dMMR的消化道腫瘤患者也可能從PD-1抑制劑的治療中獲益[7-8]。

胸腺瘤較罕見且治療手段有限，由于在胸腺上皮腫瘤中有很強(qiáng)的程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1(PD-L1)表達(dá)，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，患者可能受益。胸腺瘤患者的胸腺能夠誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的發(fā)育及分化，但產(chǎn)生的T淋巴細(xì)胞并不成熟，這些存在缺陷的T淋巴細(xì)胞進(jìn)入外周便成為自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致胸腺瘤患者易伴發(fā)免疫性疾病(重癥肌無力、腸炎等)，其中皮質(zhì)型胸腺瘤(B3型)患者的自身免疫性疾病發(fā)生率更高。免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療胸腺瘤的臨床研究開展較晚，現(xiàn)有研究結(jié)果表明，胸腺瘤患者使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑有效，但增加相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，臨床使用中需注意患者的篩選及密切監(jiān)護(hù)[9-10]。

關(guān)于兒童患者使用納武利尤單抗注射液的研究相對較少。有文獻(xiàn)表明，納武利尤單抗注射液在兒童和年輕人中安全且耐受良好，并在淋巴瘤中表現(xiàn)出臨床活性；在常見的小兒實(shí)體瘤中，納武利尤單抗注射液沒有顯示出明顯的單藥活性[11]。

3.3 臨床用藥安全性

免疫檢查點(diǎn)抑制劑在增強(qiáng)細(xì)胞免疫抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)，也有可能增強(qiáng)機(jī)體正常的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫耐受失衡，出現(xiàn)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)(immune-related adverse event，irAE)，包括皮膚病，胃腸道、肝、內(nèi)分泌系統(tǒng)和其他較不常見的炎癥事件[12-13]。爆發(fā)性和致命性的不良反應(yīng)雖然罕見，仍有可能發(fā)生。一些真實(shí)世界的研究中，大多數(shù)irAE發(fā)生率高于之前的報(bào)道[14-15]。本研究中，納武利尤單抗注射液致嚴(yán)重的ADR發(fā)生率為13.33%(8/60)，尤其是免疫相關(guān)肺炎發(fā)生率為6.67%(4/60)，高于既往報(bào)道的3%[16-18]?？紤]首先可能與本研究中肺癌患者占比較高(48.33%)有關(guān)。有研究結(jié)果顯示，免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生率與肺癌，尤其是非小細(xì)胞肺癌有一定相關(guān)性，原因可能是部分肺癌患者既往存在吸煙史，以及肺部基礎(chǔ)疾病(如慢性阻塞性肺疾病或肺纖維化等)，更易發(fā)生藥物相關(guān)的肺毒性。同時(shí)，腫瘤負(fù)荷也可能影響肺對外源性應(yīng)激和損傷的耐受性[19-20]。其次可能與聯(lián)合用藥有關(guān)，真實(shí)世界不同于臨床試驗(yàn)中的單藥治療，聯(lián)合用藥可能增加了ADR的發(fā)生率或嚴(yán)重程度，也有一小部分ADR很難鑒別究竟是由納武利尤單抗注射液還是其他合用藥物引起的。也不除外既往臨床研究低估了納武利尤單抗注射液致免疫性肺炎的發(fā)生率，因?yàn)閕rAE的診斷存在一定難度。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的ADR可以出現(xiàn)在治療開始后的任何時(shí)間，甚至治療停止后。本研究中，納武利尤單抗注射液致嚴(yán)重的ADR最早僅在治療1個(gè)周期后出現(xiàn)。納武利尤單抗注射液致ADR發(fā)生時(shí)間跨度較大，不同于傳統(tǒng)的化療藥，不容預(yù)測。但仍然有跡可循，早期識(shí)別、早期處理，大部分的ADR往往是輕微可逆的。因此，臨床用藥過程中需提高警惕，加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，包括用藥前的患者評(píng)估、基線監(jiān)測，用藥過程中的嚴(yán)密監(jiān)測與護(hù)理、患者宣教，以及用藥后的隨訪和ADR的及時(shí)處理等[1]。臨床藥師參與的全程化藥學(xué)服務(wù)，有助于保障患者用藥安全。

本研究最大的不足是病例數(shù)有限，但是考慮到納武利尤單抗注射液在國內(nèi)人群使用的合理性及安全性研究數(shù)據(jù)仍然較少，本研究具有一定的參考意義。