兒童胸膜結(jié)核瘤臨床特征及療效分析

袁葉玲 張 鋒 王團(tuán)美

1.南華大學(xué)衡陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬長(zhǎng)沙中心醫(yī)院兒科（湖南長(zhǎng)沙 410000）；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)（湖南長(zhǎng)沙 410000）；3.長(zhǎng)沙市婦幼保健院（湖南長(zhǎng)沙 410000）

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估算，2019 年全球新發(fā)120 萬(wàn)例兒童（0～14 歲）結(jié)核病，多發(fā)生在包括中國(guó)在內(nèi)的結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家[1]。兒童因各組織器官及免疫功能未成熟完善，易感染結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）。多數(shù)兒童可通過(guò)機(jī)體免疫反應(yīng)清除體內(nèi)大部分MTB，僅留下少數(shù)潛伏病灶可長(zhǎng)期存在，少數(shù)免疫力差、感染嚴(yán)重者會(huì)進(jìn)展為結(jié)核病[2]。早期發(fā)現(xiàn)和早期治療兒童原發(fā)性肺結(jié)核對(duì)控制結(jié)核病，進(jìn)一步降低結(jié)核病病死率有重要意義。胸膜結(jié)核瘤（pleural tuberculoma，PTM）是在部分胸膜結(jié)核性病變中逐漸出現(xiàn)纖維結(jié)締組織增生、胸膜黏連以及干酪樣壞死灶，最后局部病變吸收濃縮成為纖維組織包裹的干酪性團(tuán)塊。PTM多發(fā)生于結(jié)核性胸膜炎（tuberculous pleurisy，TP）之后，無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，主要特征為影像學(xué)上局限胸膜下的圓形或類圓形影，常難與結(jié)核球、胸膜間皮瘤和肺內(nèi)腫瘤等相鑒別[3]。本文回顧性分析36例兒童PTM 的臨床資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2017年1月至2021年3月在南華大學(xué)衡陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬長(zhǎng)沙中心醫(yī)院住院的208例TP患兒中診斷為PTM的36例患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①0～18歲；②按照肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]診斷為TP，且符合PTM診斷要點(diǎn)[5-6]，包括伴有其他部位結(jié)核（如腹腔、淋巴結(jié)）者；③資料完整（包括臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果、治療及轉(zhuǎn)歸等臨床資料）者；④既往無(wú)結(jié)核病治療史，或既往應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化療方案用藥時(shí)間不超過(guò) 6個(gè)月者；⑤規(guī)律復(fù)查者。PTM診斷要點(diǎn)：①胸部CT可見(jiàn)緊貼胸壁并突向肺野的乳頭狀、圓形或半圓形軟組織腫塊影；②經(jīng)皮肺穿刺活組織病理檢查提示結(jié)核病變；③隨訪顯示病灶經(jīng)抗結(jié)核治療后吸收或明顯縮小。符合①與②或①與③即可診斷PTM。

本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（No.2021-S0063）。

1.2 方法

收集所有患兒入院時(shí)的臨床資料，包括癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查、合并癥、診療經(jīng)過(guò)，胸部CT顯示的胸膜增厚及胸膜結(jié)節(jié)的直徑、數(shù)量及治療變化，隨訪治療轉(zhuǎn)歸情況等。各項(xiàng)檢查結(jié)果為入院后最初或入院前最近所作的檢查，包括結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)（TST）、結(jié)核感染T 細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)（T-SPOT.TB）、胸腔彩超、胸部CT 平掃+增強(qiáng)、支氣管鏡、肺泡灌洗液和/或胸水GeneXpert MTB/RIF、痰和/或胸水抗酸染色、痰和/或胸水結(jié)核桿菌DNA 測(cè)定（TB-DNA）、痰和/或胸水分枝桿菌快速培養(yǎng)、經(jīng)皮穿刺活檢或胸腔鏡手術(shù)切除的組織病理檢查結(jié)果（同時(shí)送檢抗酸染色、結(jié)核核酸檢測(cè)和分枝桿菌快速培養(yǎng)）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示。非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（P25～P75）表示。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

36例PTM患兒中，男24例、女12例；農(nóng)村26例、城市10例；中位年齡10.0（7.3～13.8）歲，0～5歲4例，～10歲11例，～14歲12例，＞14歲9例。

患兒均接種過(guò)卡介苗，有肺結(jié)核密切接觸史16例（44.4%）。合并肺外結(jié)核5例（13.9%）。主要癥狀為發(fā)熱23例、咳嗽21例、胸痛10例，無(wú)臨床癥狀3例。無(wú)免疫缺陷及HIV陽(yáng)性者。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

所有患兒行痰分枝桿菌快速培養(yǎng)，陽(yáng)性3例（8.3%），其中1例為耐多藥結(jié)核菌（對(duì)異煙肼、利福平、鏈霉素、對(duì)氨基水楊酸、左氧氟沙星耐藥）；33例行T-SPOT.TB均陽(yáng)性（100.0%）；32例行TST，中度陽(yáng)性及強(qiáng)陽(yáng)性21例（65.6%）。

2.3 胸腔積液檢查

27例行胸腔穿刺術(shù)，其中胸腔置管引流 21例，穿刺抽胸腔積液6例。27例患兒的胸腔積液檢查符合滲出液標(biāo)準(zhǔn)。胸腔積液腺苷脫氨酶（ADA）＞45 U/L 21例，30～45 U/L 5例，≤ 30 U/L 1例；LDH ＞ 800 U/L 5例；TB-DNA 陽(yáng)性3例；分枝桿菌快速培養(yǎng)陽(yáng)性5例。

2.4 彩色多普勒超聲檢查

36例患兒均行胸腔彩超示胸膜增厚，胸腔積液有網(wǎng)狀分隔包裹者23例（63.9%）。

2.5 胸部CT檢查

36例PTM 患兒均有明確TP 病史，初始均無(wú)胸膜結(jié)核瘤影像改變，抗結(jié)核治療過(guò)程中出現(xiàn)胸膜結(jié)核瘤，其中抗結(jié)核治療＜3 個(gè)月出現(xiàn)PTM 者24例（66.7%），～6月出現(xiàn)9例（25.0%），＞6月出現(xiàn)3例（8.3%）。

胸部CT發(fā)現(xiàn)單發(fā)病灶30例（83.3%）；多發(fā)病灶6例（16.7%），其中2個(gè)病灶3例，3個(gè)病灶2例，8個(gè)病灶1例。病變位于右側(cè)22例，左側(cè)12例，雙側(cè)2例。胸部 CT顯示結(jié)核瘤瘤體凸向肺內(nèi)，呈結(jié)節(jié)狀或團(tuán)塊影，基底部附著于胸膜，少數(shù)基底部較廣，邊界大多較光整，周圍無(wú)衛(wèi)星灶，所有患兒的PTM 大小為7.1mm×10.8mm～57.3mm×33.2mm。見(jiàn)圖1。

圖1 1例PTM 患兒胸部CT 平掃結(jié)果

2.6 組織病理學(xué)檢查

7例獲組織病理學(xué)報(bào)告，其中1例行CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢，3例行開(kāi)胸手術(shù)治療，3例行胸腔鏡手術(shù)治療。病理報(bào)告提示鏡下可見(jiàn)肉芽腫形成、凝固性壞死或干酪樣壞死，符合結(jié)核病變，見(jiàn)圖2。3例結(jié)核核酸檢測(cè)陽(yáng)性。

圖2 1例PTM 患兒病理圖片

2.7 治療與轉(zhuǎn)歸

36例患兒在PTM出現(xiàn)前規(guī)范使用以異煙肼+利福平+吡嗪酰胺為核心的抗結(jié)核藥物（＞13 歲者聯(lián)用乙胺丁醇），其中胸腔注藥治療25例（69.4%），應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療15例（41.7%）。

發(fā)現(xiàn)PTM后繼續(xù)原方案治療25例，聯(lián)用利奈唑胺4例，聯(lián)用乙胺丁醇3例，1例耐多藥結(jié)核病根據(jù)診治指南[7]調(diào)整方案為利奈唑胺+環(huán)絲氨酸+丙硫異煙胺+阿米卡星+吡嗪酰胺治療，手術(shù)治療4例。最終34例治愈，2例仍處于治療中。

隨訪過(guò)程中，腎功能監(jiān)測(cè)示12例出現(xiàn)尿酸＞600 mmol/L，最高868 mmol/L。4例出現(xiàn)肝損害，其中1例出現(xiàn)急性肝衰竭，停用所有抗結(jié)核藥物；1例出現(xiàn)中度肝損傷，停用可疑抗結(jié)核藥物，并聯(lián)合護(hù)肝治療，待肝功能恢復(fù)后，逐漸加用對(duì)肝功能影響小的抗結(jié)核藥物，未再出現(xiàn)肝損傷；2例出現(xiàn)輕度肝損傷，加強(qiáng)護(hù)肝治療后恢復(fù)正常。

3 討論

PTM 是TP 發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸的一個(gè)重要過(guò)程，正確認(rèn)識(shí)其臨床、病理和影像學(xué)特征具有重要意義。目前對(duì)PTM的文獻(xiàn)報(bào)道多為成人患者，兒童PTM鮮有報(bào)道。PTM 的發(fā)生機(jī)制有待進(jìn)一步研究，胸膜炎治療不及時(shí)、不規(guī)范、激素使用不合理是PTM 形成的重要原因[8]。成人PTM 多見(jiàn)于青壯年，大都在患結(jié)核性胸膜炎半年內(nèi)發(fā)生，無(wú)特異性臨床特征，病灶多為單發(fā)，發(fā)生于右側(cè)多見(jiàn)[9]。本研究中，兒童PTM的中位年齡為10.0（7.3～13.8）歲，多數(shù)在抗結(jié)核治療3 個(gè)月內(nèi)發(fā)生，與成人一致的是臨床表現(xiàn)無(wú)特異性、病變單發(fā)、右側(cè)多見(jiàn)，提示在兒童的局灶性胸膜結(jié)節(jié)病變中，需警惕PTM，尤其是結(jié)核高發(fā)地區(qū)、有結(jié)核接觸史[10]、右側(cè)單個(gè)病灶者。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，成人TP患者發(fā)生PTM的危險(xiǎn)因素是胸腔積液LDH升高，胸腔彩色超聲提示胸腔積液分隔包裹、隨訪時(shí)胸膜增厚[3,11]，但目前尚缺乏對(duì)兒童PTM的相關(guān)研究。

病理學(xué)檢查對(duì)PTM診斷十分重要[12]，經(jīng)皮穿刺活檢被認(rèn)為是最簡(jiǎn)單、有效的診斷方法[5,8]。PTM的病理改變包括肉芽腫性炎癥反應(yīng)、凝固性壞死或干酪樣壞死，淋巴細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞增生，伴朗格漢斯巨細(xì)胞和纖維組織[8,13]。但因其為有創(chuàng)檢查，本組僅1例同意行CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢。對(duì)于未行經(jīng)皮肺穿刺活檢的患兒，PTM 依靠肺部CT 典型表現(xiàn)及抗結(jié)核治療后病灶吸收或明顯減少的效果而給予診斷。肺部CT 掃描在兒童PTM 的發(fā)現(xiàn)、診斷、治療中發(fā)揮重要作用，可顯示病灶的部位、大小、數(shù)目、結(jié)構(gòu)、與周圍組織關(guān)系等，指導(dǎo)穿刺活檢獲得組織學(xué)資料[14-15]，并可進(jìn)行局部治療。本研究患兒肺部CT均提示PTM 典型影像學(xué)表現(xiàn)，并且肺部CT 檢查在抗結(jié)核治療過(guò)程中可協(xié)助診療，觀察療效。此外，相關(guān)研究指出超聲造影可用于指導(dǎo)活檢部位，因?yàn)樗梢詤^(qū)分重要組織和壞死組織，具有很高的敏感性，提示超聲造影診斷PTM也是可行的[16]，日后可能成為常規(guī)診斷手段。

目前，兒童PTM 的治療尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多采用兒童肺外結(jié)核治療方案（異煙肼+利福平+吡嗪酰胺，重癥或＞13歲者聯(lián)用乙胺丁醇）治療12～18個(gè)月，對(duì)于多發(fā)結(jié)核病、療效欠佳、嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)或需手術(shù)治療的患兒可延長(zhǎng)療程及行個(gè)性化治療。本研究中因PTM病灶，3例患兒聯(lián)用乙胺丁醇，4例聯(lián)用肺通透性良好的利奈唑胺[17]；1例多藥耐藥患兒調(diào)整為利奈唑胺+環(huán)絲氨酸+丙硫異煙胺+阿米卡星+吡嗪酰胺，此例及其他3例患兒因病灶大，內(nèi)科治療效果欠佳行手術(shù)治療。研究表明，B 超或CT 引導(dǎo)下結(jié)核瘤灌注化療，使化療藥物直接到達(dá)病灶內(nèi)部，提高局部藥物濃度，可導(dǎo)致結(jié)核瘤組織壞死、清除，結(jié)核瘤收縮甚至消滅，且安全有效[5,8]，但因?yàn)橛袆?chuàng)操作，難以在兒童患者中開(kāi)展。

在抗結(jié)核治療過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)，本研究患兒以高尿酸血癥和肝損害為主。出現(xiàn)高尿酸血癥患兒可對(duì)癥處理，無(wú)需調(diào)整抗結(jié)核藥物；出現(xiàn)中度及以上的肝損害患兒停用可疑抗結(jié)核藥物或所有藥物，并加強(qiáng)護(hù)肝治療，待肝功能正常后逐漸加用對(duì)肝功能影響小的抗結(jié)核藥物。

綜上所述，兒童PTM 多發(fā)生于抗結(jié)核治療3 個(gè)月內(nèi)，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，病變單發(fā)，右側(cè)多見(jiàn)，肺部CT掃描對(duì)診療有重大意義，大部分經(jīng)內(nèi)科治療可痊愈，治療過(guò)程中需監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。本研究樣本量少，有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。