結(jié)節(jié)硬化癥相關(guān)性癲癇治療進展

田啟龍 綜述 王舉磊 審校

中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院唐都醫(yī)院神經(jīng)外科（陜西西安 710000 ）

結(jié)節(jié)硬化癥(tuberous sclerosis complex，TSC)是一種常染色體顯性遺傳性神經(jīng)皮膚綜合征，可同時或先后累及皮膚、肺臟、腎臟、心臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多個組織或器官，22.6%的TSC 患者有家族史[1]。目前認為TSC 與9 號染色體上編碼錯構(gòu)瘤蛋白的TSC 1基因和/或16 號染色體上編碼馬鈴薯球蛋白的TSC 2基因變異有關(guān)[2]，但有14.4%的TSC患者未檢測到變異基因[1]。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一種高度保守的真核生物絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，參與基因轉(zhuǎn)錄翻譯、蛋白質(zhì)表達、核糖體合成等生物學過程，在細胞生長調(diào)控中發(fā)揮核心作用[3]。TSC1基因和/或TSC2基因變異使得mTOR信號通路過度活化，引起胚胎期外胚層、中胚層和內(nèi)胚層細胞異常增殖分化及凋亡失控導(dǎo)致錯構(gòu)瘤產(chǎn)生。中樞神經(jīng)系統(tǒng)是最常受累的器官，組織病理學表現(xiàn)為皮質(zhì)或皮質(zhì)下結(jié)節(jié)、室管膜下結(jié)節(jié)、室管膜下巨細胞星形細胞瘤和白質(zhì)遷移線[2]，臨床表現(xiàn)以癲癇發(fā)作和神經(jīng)功能障礙為主。不同基因表型患者臨床表現(xiàn)存在較大差異，TSC2基因變異患者癲癇始發(fā)年齡更小，局灶性癲癇發(fā)作和難治性癲癇發(fā)生率更高[1,4-5]。相同基因表型患者因受累器官不同，臨床表現(xiàn)也存在較大差異[4]。癲癇發(fā)作可見于83.6%的TSC患者，發(fā)生于各個年齡階段，嬰兒期最常見，可表現(xiàn)為任意癲癇類型，局灶性癲癇和嬰兒痙攣最常見[1]。TSC 相關(guān)性癲癇多為難治性癲癇，需要多種方案聯(lián)合治療。

1 TSC相關(guān)性癲癇的發(fā)生機制

海馬硬化、腫瘤及局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良是癲癇發(fā)作的主要組織病理學基礎(chǔ)[6-7]。局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良分為3 種類型[8]。Ⅰ型：皮質(zhì)的微觀病理改變，表現(xiàn)為組織結(jié)構(gòu)失層化改變，神經(jīng)元細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞形態(tài)正常；Ⅱ型：皮質(zhì)中出現(xiàn)mTOR 信號通路過度活化相關(guān)的膨大的畸形神經(jīng)元和球囊細胞[9]；Ⅲ型：海馬硬化、腫瘤、血管畸形等病變相關(guān)的相鄰皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常。TSC1和/或TSC2基因變異引起mTOR信號通路過度活化導(dǎo)致胚胎期神經(jīng)元細胞體、軸突和樹突發(fā)育畸形、髓鞘形成減少以及皮質(zhì)層狀結(jié)構(gòu)異常，最終形成以畸形神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和多核巨細胞增生為特征的皮質(zhì)下結(jié)節(jié)和以組織結(jié)構(gòu)失層化改變?yōu)樘卣鞯木衷钚云べ|(zhì)發(fā)育不良，這些異常的組織結(jié)構(gòu)均具有致癇能力[10-11]。有研究認為mTOR信號通路的過度活化與神經(jīng)元表面的GABAA受體水平下降有關(guān)[12]。TSC 1雙等位基因同時敲除的小鼠動物模型研究中發(fā)現(xiàn)在大腦皮質(zhì)無病理性改變的情況下，TORC1信號通路的過度活化能夠誘發(fā)癲癇，并在給予雷帕霉素后癲癇癥狀完全消失[13]。mTOR信號通路的過度活化在TSC相關(guān)性癲癇的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。

2 TSC相關(guān)性癲癇的預(yù)防

預(yù)防性應(yīng)用氨己烯酸能夠有效降低TSC相關(guān)性癲癇的發(fā)作頻率和嚴重程度，促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，改善患者預(yù)后[14]。癲癇樣異常腦電活動是預(yù)測后續(xù)癲癇發(fā)作的有效指標[15]。腦電圖能夠記錄癲癇樣異常腦電活動，但是存在一定的漏診率[16]。具有TSC家族史的患者應(yīng)盡早完善基因檢測以明確診斷和基因分型。無癲癇發(fā)作史的TSC患者應(yīng)制定嚴格的隨訪計劃，定期行影像學檢查和腦電圖監(jiān)測，提高父母等相關(guān)人員對癲癇尤其是嬰兒痙攣和不典型局灶性癲癇的識別能力，必要時可給予氨己烯酸進行預(yù)防性治療。

3 TSC相關(guān)性癲癇的治療

TSC 相關(guān)性癲癇的治療主要包括抗癲癇藥物、mTOR抑制劑、癲癇手術(shù)、生酮飲食、迷走神經(jīng)刺激術(shù)。針對不同年齡階段、不同發(fā)作類型，制定個體化治療方案十分必要。

3.1 抗癲癇藥物

3.1.1 氨己烯酸 氨己烯酸是TSC 相關(guān)性嬰兒痙攣和/或局灶性癲癇一線治療單藥及局灶性難治性癲癇的輔助用藥[2]。存在癲癇樣異常腦電活動但無癲癇發(fā)作的TSC 患者預(yù)防性使用氨已烯酸能夠安全有效地縮短癲癇發(fā)作的時間，降低癲癇及嬰兒痙攣的發(fā)生率和嚴重程度[14,17-18]。氨已烯酸的治療效果具有劑量依賴性，高劑量的氨已烯酸能夠更有效地降低嬰兒痙攣復(fù)發(fā)率[19]，長期服用治療效果會減退[20]。對于單用氨已烯酸治療效果不理想的患者，可以聯(lián)合皮質(zhì)類固醇或其他抗癲癇藥物作為二線治療方案[2]。氨己烯酸對視網(wǎng)膜存在不可逆的毒副作用，其發(fā)生率會隨著治療時間的延長及藥物劑量的增加而升高，服藥期間應(yīng)該定期行視力視野檢查[21]。

3.1.2 大麻二酚 大麻二酚是從大麻植物中提取的一種非精神活性藥物，主要用于Lennox-Gastaut綜合征相關(guān)的癲癇、Dravet綜合征、1歲及以上TSC患者癲癇的治療。大麻二酚用于TSC 相關(guān)性癲癇治療的起始劑量為5 mg·kg－1·d－1，最多可加至25 mg·kg－1·d－1。治療劑量的大麻二酚能夠顯著降低TSC相關(guān)性癲癇尤其是難治性癲癇的發(fā)作頻率[22-23]。大麻二酚可升高依維莫司血藥濃度[24]，合用時需要定期監(jiān)測依維莫司血藥濃度。腹瀉、食欲減退和嗜睡是大麻二酚使用過程中最常見的不良反應(yīng)[22]。

3.1.3 其他經(jīng)典抗癲癇藥物 除氨己烯酸、大麻二酚外，還有一些經(jīng)典抗癲癇藥物如丙戊酸鈉、左乙拉西坦、卡馬西平、拉莫三嗪、托吡酯、奧卡西平、拉科酰胺等也可用于TSC 相關(guān)性癲癇的治療。目前研究最多的是布瓦西坦，一種新型的吡咯烷酮衍生物類抗癲癇藥，具有更高的SV2A蛋白選擇性和結(jié)合力、更快的腦組織滲透速度、更低的有效血藥濃度、更高的治療指數(shù)及更強的抗癲癇潛力[25]。因其更好的治療效果和更低的不良反應(yīng)發(fā)生率[26-27]，被批準用于4歲及以上局灶性癲癇患者的輔助治療。

3.2 mTOR抑制劑

mTOR 抑制劑以雷帕霉素及其衍生物為代表，通過抑制mTOR 及其下游信號分子磷酸化達到抑制mTOR 信號通路過度活化的目的，主要用于TSC相關(guān)性腫瘤和癲癇的治療。依維莫司作為雷帕霉素40-O-2-(羥乙基) 衍生物是目前研究最多的mTOR抑制劑，與雷帕霉素相比具有更高的血腦屏障穿透性、水溶性、生物利用度和更短的半衰期。依維莫司作為輔助治療藥物能夠安全有效地降低TSC 相關(guān)的難治性癲癇的發(fā)作頻率[28-30]，先后被歐洲藥品管理局及美國食品藥品監(jiān)督管理局批準應(yīng)用于2歲及以上TSC 相關(guān)的局灶性難治性癲癇（有或無繼發(fā)性全身性發(fā)作）的輔助治療[2]，初始血藥濃度為5～7 ng/mL，最高可升至15 ng/mL[29-31]。依維莫司在體內(nèi)主要通過CYP 3 A 4 路徑進行代謝，當與CYP3A4/p-糖蛋白誘導(dǎo)劑/抑制劑合用時需要定期監(jiān)測血藥濃度[32]。依維莫司的治療效果具有時間和濃度依賴性[28,33]，停藥后癲癇可再次發(fā)作[34]?？谇谎?、腹瀉、鼻咽炎、發(fā)熱和上呼吸道感染是依維莫司常見的不良反應(yīng)，必要時需要及時調(diào)整藥物劑量并給予對癥支持治療[28]。

3.3 癲癇手術(shù)

癲癇手術(shù)是指利用外科手術(shù)對致癇區(qū)進行切除以控制癲癇發(fā)作，主要適用于致癇區(qū)明確且2 種及以上抗癲癇藥物聯(lián)合治療失敗的難治性癲癇患者[2]。致癇區(qū)的劃定是癲癇手術(shù)的重點和難點，目前認為皮質(zhì)下結(jié)節(jié)及周圍皮質(zhì)均具有致癇能力。根據(jù)結(jié)節(jié)的數(shù)量及位置分為單結(jié)節(jié)、相同腦葉的多結(jié)節(jié)、不同腦葉的多結(jié)節(jié)。根據(jù)手術(shù)切除術(shù)的范圍分為結(jié)節(jié)切除術(shù)、結(jié)節(jié)及其周圍皮質(zhì)切除術(shù)、多結(jié)節(jié)同一腦葉部分或全部切除術(shù)、多結(jié)節(jié)不同腦葉聯(lián)合切除術(shù)等。根據(jù)皮質(zhì)下結(jié)節(jié)切除程度分為完全切除和部分切除。一項全國多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，大部分TSC患者術(shù)后癲癇癥狀有所改善，部分患者癲癇癥狀完全消失，結(jié)節(jié)及周圍皮質(zhì)切除術(shù)、腦葉切除術(shù)效果優(yōu)于結(jié)節(jié)切除術(shù)，完全切除效果優(yōu)于部分切除[35]。致癇區(qū)的數(shù)量及位置、手術(shù)切除范圍和程度、手術(shù)時年齡都是影響手術(shù)效果的重要因素[36]。癲癇手術(shù)存在誘發(fā)癲癇持續(xù)性發(fā)作的風險，通常不作為TSC 相關(guān)性癲癇的首選治療方案。對于選擇手術(shù)治療的癲癇患者，應(yīng)由癲癇病學醫(yī)師、神經(jīng)外科醫(yī)師、神經(jīng)放射科醫(yī)師和神經(jīng)心理學醫(yī)師組成的團隊進行嚴格且充分的術(shù)前評估[37]。

磁共振成像導(dǎo)向的激光間質(zhì)熱療法是一種結(jié)合了影像學立體定向?qū)Ш胶臀?dǎo)管激光熱療的經(jīng)皮微創(chuàng)手術(shù)，具有激光定位精準和溫度可控的優(yōu)點。激光可以在磁共振影像技術(shù)的實時引導(dǎo)和監(jiān)測下，通過光纖作用于靶點，實現(xiàn)對病灶的精準消融，尤其適用于致癇區(qū)位置深、多發(fā)及臨近功能區(qū)等傳統(tǒng)癲癇手術(shù)風險高的難治性癲癇患者。磁共振成像導(dǎo)向的激光間質(zhì)熱療法被應(yīng)用于TSC相關(guān)性癲癇患者致癇區(qū)的消融，具有良好的治療效果[38]。Hooten等[39]在原有的技術(shù)上進行了改良，提出了無框架立體定位，并成功地將磁共振成像導(dǎo)向的激光間質(zhì)熱療法應(yīng)用于年齡僅6個月的TSC相關(guān)性癲癇患者的治療。

3.4 生酮飲食

生酮飲食是一種成熟的飲食療法，適用于各種癲癇類型，尤其是難治性癲癇[40]。生酮飲食可有效地降低TSC 相關(guān)性癲癇的發(fā)作頻率，抑制部分患者的癲癇發(fā)作，但效果會隨時間延長而下降，生酮飲食停止后，癲癇會再次發(fā)作[41]。生酮配方奶粉的出現(xiàn)及禁食觀念的改變解決了如何在生酮飲食期間滿足嬰幼兒生長發(fā)育對蛋白質(zhì)、礦物質(zhì)和維生素需求的難題[40,42]。專業(yè)化的生酮配方奶粉聯(lián)合母乳喂養(yǎng)成為嬰幼兒生酮飲食的主流選擇[43]。癸酸是目前生酮飲食研究的熱點，它能更直接和特異性地抑制α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體降低神經(jīng)興奮性，結(jié)合過氧化物酶體增殖物激活的受體參與線粒體發(fā)生，抑制mTORC1活性進而達到治療癲癇的目的[44]。便秘、高酮血癥、一過性三酰甘油升高、低血糖、厭食、嘔吐是嬰幼兒生酮飲食過程中常見不良反應(yīng)[45]。

3.5 迷走神經(jīng)刺激術(shù)

迷走神經(jīng)刺激器于1997年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準應(yīng)用于難治性癲癇的臨床治療，能夠降低TSC相關(guān)性癲癇的發(fā)作頻率，但不能完全抑制癲癇發(fā)作[46]。迷走神經(jīng)刺激術(shù)用于2歲及以上不適合常規(guī)癲癇手術(shù)的TSC相關(guān)的難治性癲癇患者[2]。昂貴的價格及并發(fā)癥限制了迷走神經(jīng)刺激術(shù)的臨床應(yīng)用。

4 結(jié)語

抗癲癇藥物、mTOR抑制劑、癲癇手術(shù)、生酮飲食、迷走神經(jīng)刺激術(shù)能在一定程度上抑制但無法治愈TSC 相關(guān)性癲癇。TSC 相關(guān)性癲癇的發(fā)生機制并不明確，過度活化的mTOR 信號通路及局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良在TSC 相關(guān)性癲癇的發(fā)生中起重要作用。預(yù)防性藥物治療如氨己烯酸能夠有效控制TSC相關(guān)性癲癇的發(fā)生。高靈敏度和特異度的預(yù)測指標以及更加安全有效的藥物是開展TSC相關(guān)性癲癇預(yù)防性治療的關(guān)鍵。磁共振成像導(dǎo)向的激光間質(zhì)熱療法能夠彌補傳統(tǒng)開顱手術(shù)的不足，具有一定的安全性和有效性，不久的將來或許能夠取代傳統(tǒng)癲癇手術(shù)。