達(dá)格列凈用于血糖控制欠佳糖尿病腎病患者治療中對(duì)其血糖、尿蛋白水平的影響

楊國(guó)凱

福建省立醫(yī)院腎內(nèi)科，福建福州 350001

糖尿病是嚴(yán)重危害人類健康的一種疾病，近年來(lái)其患病率正呈不斷上升趨勢(shì)，我國(guó)的患病率也增加至11.2%[1]。糖尿病具有病程長(zhǎng)、病因復(fù)雜等特點(diǎn)，常伴有嚴(yán)重的微血管和大血管并發(fā)癥；其中糖尿病腎病是常見的微血管并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為蛋白尿和腎功能衰竭，嚴(yán)重者可進(jìn)展到終末期腎臟病，據(jù)報(bào)道[2]糖尿病腎病已成為透析患者的主要病因。目前2 型糖尿病腎病的治療主要是降血糖、降尿蛋白、控制血壓、調(diào)血脂、改善循環(huán)等，但是療效仍然有限。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium glucose cotransporter 2, SGLT2）抑制劑是一類新的降血糖藥物，其中的一種藥物達(dá)格列凈，已被批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病，其作用機(jī)制是抑制腎臟近端小管SGLT2，減少近端小管對(duì)葡萄糖和鈉的重吸收，促進(jìn)尿糖的排泄，以及降低腎小球囊內(nèi)壓，從而起到降低血糖和保護(hù)腎臟作用[3-4]。本研究選取2020 年1 月—2022 年5 月福建省立醫(yī)院收治的100 例血糖控制欠佳且未用過(guò)達(dá)格列凈治療的糖尿病腎病患者進(jìn)行研究，進(jìn)一步探討達(dá)格列凈對(duì)血糖控制欠佳糖尿病腎病患者的臨床診治效果及不良反應(yīng)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取于本院接受診治的血糖控制欠佳糖尿病腎病患者100 例作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)表法將其分為對(duì)照組和觀察組，每組50 例。對(duì)照組中男28 例，女22 例；年齡36～65 歲，平均（50.45±9.31）歲；病程2～6 年，平均（4.38±1.37）年。觀察組中男29例，女21 例；年齡37～66 歲，平均（50.52±9.33）歲；病程2～7 年，平均（4.41±1.32）年。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究均已獲得所有研究對(duì)象的同意，且已簽署知情同意書。本研究在已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《糖尿病腎病防治專家共識(shí)（2014 年版）》[5]中糖尿病腎病的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)飲食、運(yùn)動(dòng)管理和降糖藥物治療后，血糖控制仍欠佳，糖化血紅蛋白(HbA1c)≥7.0%；年齡≥18 周歲；估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）≥25 mL/（min·1.73 m2）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1 型糖尿病患者；對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；具有精神、認(rèn)知障礙者；妊娠期或哺乳期婦女；合并急性心肌梗塞、腦血管意外、嚴(yán)重肝損傷等危及生命安全的疾病者；正在使用SGLT2 抑制劑者。

1.3 方法

對(duì)照組采用既往常規(guī)的降糖方案治療，即口服降糖藥物鹽酸二甲雙胍（國(guó)藥準(zhǔn)字H20080146；規(guī)格：0.5 g×10 片×2 板）治療，250 mg/次，3 次/d，治療時(shí)間為24 周。

觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用口服達(dá)格列凈（國(guó)藥準(zhǔn)字J20170040；規(guī)格：10 mg/片）治療，10 mg/d，治療時(shí)間為24 周。

1.4 觀察指標(biāo)

①對(duì)比兩組治療前后的血糖水平，分別在治療前、治療24 周后，空腹抽取5 mL 靜脈血，檢測(cè)空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、餐后2 h 血糖（2-hour postprandial blood glucose， 2 hPG）、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin， HbA1c）和 血肌 酐（serum creatinine， Scr），并根據(jù)基于慢性腎臟病流行病合作研究（chronic kidney disease epidemiology collaboration， CKD-EPI）公式計(jì)算eGFR。

②對(duì)比兩組治療前后的24 h 尿蛋白定量和尿白蛋白肌酐比（urine albumin creatine ratio, UACR）水平，分別在治療前、治療24 周后，指導(dǎo)患者晨起排空膀胱內(nèi)的尿液，并對(duì)所排尿液量進(jìn)行記錄，采用特殊裝備收集24 h 尿液當(dāng)日送檢測(cè)定蛋白尿，計(jì)算24 h 尿蛋白量。分別在治療前、治療24 周后取隨機(jī)尿或清晨第1 次尿送檢，檢查其尿白蛋白和尿肌酐的比值，即為UACR 水平。

③對(duì)比兩組治療前后的體質(zhì)指數(shù)（body mass index, BMI）和血壓水平及治療過(guò)程中的不良反應(yīng)發(fā)生率，包括惡心、嘔吐、尿路感染、低血糖的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以（±s）表示，組間差異比較進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，組間差異比較進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前、治療24 周后的各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較

兩 組 治 療24 周 后 的FPG、HbA1c、24 hUPQ、UACR、BMI 和血壓水平均較治療前降低，且觀察組治療后的FPG、HbA1c、24 hUPQ、UACR、BMI 和血壓水平均較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但兩組治療前、治療24 周后的eGFR 和Scr 均無(wú)顯著變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組治療前、治療24 周后的各項(xiàng)觀察指標(biāo)對(duì)比(±s)

表1 兩組治療前、治療24 周后的各項(xiàng)觀察指標(biāo)對(duì)比(±s)

組別觀察組（n=50）對(duì)照組（n=50）t/P觀察組治療后值時(shí)間治療前治療后治療前治療后t/P對(duì)照組治療后值t/P兩組治療后值FPP（mmol/L）7.79±1.27 6.32±1.02 7.72±1.31 6.88±1.09 6.381/＜0.001 3.485/0.001 2.653/0.009 2 hPG（mmol/L）9.93±2.54 8.28±1.79 9.91±2.58 8.95±1.15 3.755/＜0.001 2.403/0.018 2.227/0.028 UACR（mg/g）1 122.78±352.63 706.14±245.25 1 120.85±351.73 835.78±240.38 6.859/＜0.001 4.732/＜0.001 2.669/0.009 HbA1c（mmol/L）8.02±1.92 6.88±1.28 8.15±1.87 7.53±1.03 3.493/0.001 2.054/0.043 2.798/0.006 24 hUPQ（mg/L）1 532.75±412.09 1 016.23±288.71 1 530.71±410.25 1 213.56±280.76 7.259/＜0.001 4.511/＜0.001 3.465/0.001

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比［n（%）］

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病常見并發(fā)癥之一，也是慢性腎臟病和透析主要病因。糖尿病腎病的病因，除了糖基化終末產(chǎn)物沉積在腎組織引起腎損害，還有其他伴隨疾病，如高血壓、高血脂、肥胖等。因此，糖尿病腎病的治療是以控制血糖為主，輔以降壓、調(diào)脂、減肥、降尿蛋白、改善循環(huán)等綜合治療[6-7]。目前的降糖藥物有胰島素、磺脲類、雙胍類、噻唑烷二酮、α-葡萄糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶-4 抑制劑、胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑和胰島淀粉樣多肽類似物等，這些藥物具有一定的局限性，如低血糖、體質(zhì)量增加、長(zhǎng)期使用療效下降等。Mima A[8]研究顯示，糖尿病腎病治療的最早證據(jù)是腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system, RAS）抑制劑，可以降尿蛋白和延緩腎臟病進(jìn)展，但在實(shí)際的臨床治療中，該類藥物的療效存在一定的局限性；隨著醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)步，SGLT2 抑制劑逐漸被應(yīng)用到糖尿病腎病的治療過(guò)程中，成為RAS 抑制劑治療的補(bǔ)充。Dekkers CCJ 等[9]研究顯示，SGLT2 抑制劑在降血糖、減少心血管危險(xiǎn)因素和延緩腎衰竭進(jìn)展方面，均有顯著作用。SGLT2 抑制劑是一種新型降糖藥，可阻斷腎臟近端小管鈉和葡萄糖的重吸收，促尿糖排出，發(fā)揮降血糖作用。達(dá)格列凈作為一種SGLT2 抑制劑藥物，2014 年被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)上市，2017 年成為首個(gè)在中國(guó)上市的SGLT2 抑制劑。本研究探討達(dá)格列凈在血糖控制欠佳糖尿病腎病患者中療效。

續(xù)表1

有研究報(bào)道，對(duì)于二甲雙胍治療2 型糖尿病療效欠佳患者，加用達(dá)格列凈后可顯著降低血糖[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，血糖控制欠佳糖尿病腎病患者加用達(dá)格列凈治療24 周后，F(xiàn)PG、2 hPG、HbA1c 均較治療前降低（P＜0.05）。由此可見，達(dá)格列凈對(duì)于其他降糖藥物治療血糖控制欠佳糖尿病腎病患者具有顯著的降糖效果，主要原因是達(dá)格列凈的作用機(jī)制是抑制近端腎小管葡萄糖的重吸收，其降糖效果不受到胰島素抵抗和分泌不足的影響，可解決其他降糖藥物因胰島素分泌不足導(dǎo)致降糖效果差的缺點(diǎn)[11]。

研究報(bào)道，使用達(dá)格列凈治療糖尿病腎病后，尿蛋白較安慰劑組減少33%～38%[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈治療糖尿病腎病患者24 周后，其UACR、24 hUPQ 較前降低（P＜0.05）；eGFR 和Scr 無(wú)顯著變化（P＞0.05）。提示達(dá)格列凈可降低糖尿病腎病患者尿蛋白水平，考慮原因?yàn)檫_(dá)格列凈可抑制近端腎小管鈉的重吸收，流向致密斑的鈉含量升高，管球反饋恢復(fù)，進(jìn)而降低腎小球囊內(nèi)壓和濾過(guò)壓，減少尿蛋白，保護(hù)腎臟，類似RAS 阻斷劑作用[13]；另外，達(dá)格列凈可降血糖、降血壓、減輕體質(zhì)量，間接起到降低尿蛋白的作用。本研究觀察到，達(dá)格列凈治療糖尿病腎病患者24 周后，其血壓和體質(zhì)量較治療前降低（P＜0.05），考慮原因是與達(dá)格列凈促尿鈉和尿糖排出，引起滲透性利尿、減輕水鈉潴留及促進(jìn)體內(nèi)能量排出有關(guān)[14]。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，治療過(guò)程中僅1 例出現(xiàn)低血糖，對(duì)于糖尿病的降糖藥治療，低血糖是難以避免的不良反應(yīng)，有Meta 分析顯示，在其他降糖藥治療療效不佳時(shí)，聯(lián)合使用達(dá)格列凈不會(huì)提高糖尿病患者低血糖的發(fā)生率。本研究未發(fā)現(xiàn)泌尿系感染、酮癥酸中毒等不良反應(yīng)，提示達(dá)格列凈與其他降糖藥聯(lián)合使用，總體安全性高。

綜上所述，達(dá)格列凈在增強(qiáng)血糖控制欠佳糖尿病腎病患者的血糖控制效果、改善其蛋白尿情況上均有顯著作用，且該藥物具有較高的用藥安全性。