腎炎康復(fù)片治療糖尿病腎病研究進(jìn)展

王曉麗　薛倍倍　李春霞　陳倩　劉虹　王濤　陳曉鵬

摘要糖尿病腎病是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，我國的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，由于其存在嚴(yán)重的代謝紊亂，是導(dǎo)致終末期腎病的主要原因，也是引起腎衰竭的主要原因。因此，早期及時(shí)防治糖尿病腎病極其重要，但目前尚無針對(duì)性的治療藥物。源自《金匱要略》腎氣丸的演變方腎炎康復(fù)片，是目前臨床上為數(shù)不多的治療慢性腎臟病的藥物，具有益氣養(yǎng)陰，清熱解毒、利水消腫、補(bǔ)腎等功效，能修復(fù)受損的腎小球足細(xì)胞、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力、減少尿蛋白，對(duì)腎功能有較好的改善作用。近年來，發(fā)現(xiàn)腎炎康復(fù)片聯(lián)合常規(guī)方法治療糖尿病腎病有較好的預(yù)后效果。筆者通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，從腎炎康復(fù)片的化學(xué)成分、臨床應(yīng)用、藥理作用等方面來對(duì)其加以概述，同時(shí)結(jié)合課題組最新研究進(jìn)展，介紹其治療糖尿病腎病的作用機(jī)制，主要與改善胰島素抵抗、減輕炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)腸道菌群豐度有關(guān)。本綜述擬為糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制的研究和治療藥物的研發(fā)提供數(shù)據(jù)和理論支持。

關(guān)鍵詞糖尿病腎病;腎炎康復(fù)片;化學(xué)成分;作用機(jī)制;藥理作用;臨床應(yīng)用

Research Progress on Shenyan Kangfu Tablets in Treatment of Diabetic Nephropathy

WANG Xiaoli，XUE Beibei，LI Chunxia，CHEN Qian，LIU Hong，WANG Tao，CHEN Xiaopeng

（State Key Laboratory of Componentbased Chinese Medicine，Tianjin University

of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 301617，China）

AbstractDiabetic nephropathy is one of the serious complications of diabetes.Its incidence rate in China is increasing year by year.Due to serious metabolic disorders，it is the main cause of endstage renal disease and renal failure.Therefore，early prevention and treatment of diabetic nephropathy are important，but there have been no breakthrough treatments.Shenyan Kangfu Tablets，the modified formula of Shenqi Pills derived from Synopsis of the Golden Chamber（Jin Gui Yao Lue），are currently one of the few clinical available drugs for the treatment of chronic kidney diseases，with the effects of replenishing qi and nourishing yin，clearing away heat and removing toxins，inducing diuresis to alleviate edema，and tonifying the kidney.They can repair damaged glomerular podocytes，regulate body immunity，reduce urine protein，and improve renal functions.As revealed by recent research，Shenyan Kangfu Tablets combined with conventional treatment showed good prognosis in the treatment of diabetic nephropathy.The present study summarized the chemical composition，clinical application，and pharmacological action of Shenyan Kangfu Tablets based on the relevant literature，and introduced the mechanism of Shenyan Kangfu Tablets in the treatment of diabetic nephropathy in light of the latest research progress，which was mainly related to the improvement of insulin resistance，reduction of inflammatory reaction，and regulation of intestinal flora abundance.This study is expected to provide data and theoretical support for the pathogenesis of diabetic nephropathy and the development of therapeutic drugs.

KeywordsDiabetic nephropathy; Shenyan Kangfu Tablets; Chemical composition; Mechanism; Pharmacological effects; Clinical application

中圖分類號(hào)：R289.5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.04.022

糖尿病腎病是糖尿病患者嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，臨床跟蹤發(fā)現(xiàn)有20%的糖尿病患者逐漸演變成糖尿病腎病。由微血管病變引起的微循環(huán)障礙是糖尿病腎病發(fā)病的主要原因，其主要病理表現(xiàn)是微循環(huán)障礙和微血管基底膜增厚，可引起腎小管上皮細(xì)胞和腎小球系膜細(xì)胞的形態(tài)和功能改變。因此臨床對(duì)于糖尿病腎病的主要治療策略是改善患者的微循環(huán)障礙[12]。中醫(yī)學(xué)也認(rèn)為糖尿病腎病屬于因虛（脾腎不足，氣陰兩虛）致瘀的病證，所以對(duì)于糖尿病腎病的中醫(yī)治療原則是益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)腎健脾、化瘀祛濕。

現(xiàn)代中藥研究證明部分中藥具有良好的抗炎利尿、降血糖的功效，例如白茅根[3]、丹參[4]。但是，目前單一藥味的治療效果尚不理想，所以尋找一種合適的中藥復(fù)方是很必要的，利用中藥復(fù)方的配伍原則及多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的優(yōu)勢(shì)治療致病機(jī)制復(fù)雜不清的疾病是非常有效的。腎炎康復(fù)片是目前臨床上為數(shù)不多的治療慢性腎臟病的中成藥之一，是著名中醫(yī)趙恩儉先生的經(jīng)典驗(yàn)方[5]，由《金匱要略》中的腎氣丸演變而來，收載于2020年版《中華人民共和國藥典》一部中，并于2007年，被國家食品藥品監(jiān)督管理局列為國家二級(jí)中藥保護(hù)品種。藥方組成中人參、西洋參、生地黃能鼓動(dòng)生機(jī);山藥、杜仲、黑豆能滋陰生津;白花蛇舌草、土茯苓能化瘀解毒;白茅根、丹參能活血化濁;益母草、桔梗能利尿消腫。全方清利滋補(bǔ)而不傷損燥膩，標(biāo)本兼顧、扶正祛邪兼施。腎炎康復(fù)片在小兒紫癜性腎炎的治療過程中能夠協(xié)調(diào)陰陽，幫助患兒恢復(fù)且平衡臟腑氣血[6];也應(yīng)用于腎小球腎炎，能修復(fù)受損的腎小球足細(xì)胞，還能拮抗糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，療效確切，且無明顯的不良反應(yīng)[7]。就目前的研究來看，腎炎康復(fù)片對(duì)于糖尿病腎病有較好的治療作用，本文就腎炎康復(fù)片治療糖尿病腎病研究進(jìn)展加以綜述，為治療糖尿病腎病藥物的開發(fā)應(yīng)用開拓思路。

1化學(xué)成分

1.1全方化學(xué)成分雖然腎炎康復(fù)片包含的藥味較多，但是目前關(guān)于其成分分析的相關(guān)研究較少。據(jù)藥典記載[8]，在品種鑒定時(shí)，通常選用丹參酮ⅡA、人參皂苷Rb1、人參皂苷Re、人參皂苷Rg1、鹽酸水蘇堿、桔梗對(duì)照藥材等進(jìn)行薄層色譜鑒別。在含量測(cè)定時(shí)，只選取丹參酮ⅡA為檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，藥典規(guī)定：腎炎康復(fù)片每片含丹參以丹參酮ⅡA（C19H18O3）計(jì)，糖衣片不得少于50 μg;薄膜衣片不得少于80 μg。與此同時(shí)周軍等[9]的實(shí)驗(yàn)研究相較于藥典多了丹參酮Ⅰ和隱丹參酮等成分的測(cè)定，為后續(xù)此藥的研究與應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。本課題組的近期研究表明，通過超高效液相色譜四級(jí)桿飛行時(shí)間串聯(lián)質(zhì)譜（Ultrahighperformance Liquid Chromatography Tandem Quadrupole Timeofflight Mass Spectrometry，UHPLCQTOFMS）技術(shù)分析腎炎康復(fù)片甲醇提取液成分，共鑒別了75個(gè)化學(xué)成分，包括黃酮類、有機(jī)酸類、苯丙素類、生物堿類、環(huán)烯醚萜類等[10]?，F(xiàn)已研究的主要化學(xué)成分。見表1。

1.2單味藥化學(xué)成分白花蛇舌草含有的特征性成分為黃酮類、三萜類、環(huán)烯醚萜類，而這三類成分基本都具有抗炎活性[11]，而環(huán)烯醚萜類還具有良好的抗癌活性[12]。黃酮中的代表性成分是槲皮素，三萜的代表性成分為熊果酸和齊墩果酸。

有研究發(fā)現(xiàn)杜仲中的化學(xué)成分主要為木脂素類、環(huán)烯醚萜類、苯丙素類、黃酮類、多糖類、杜仲膠和抗真菌蛋白[1314]。杜仲中含有的丁香脂素二葡萄糖苷具有抗疲勞、抗癌、增強(qiáng)記憶力和較強(qiáng)的抑制磷酸二酯酶作用;還含有抗衰老的重要成分京尼平苷酸、京尼平苷，不僅可以降低血壓，還可加強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤的能力;桃葉珊瑚苷不僅可用于傷口的消炎處理，而且可以顯著提高傷口的自愈能力。

山藥的主要成分是蛋白質(zhì)和各種氨基酸，囊括人體必需的所有氨基酸。林鵬和李銀保[15]的研究發(fā)現(xiàn)由多糖和蛋白質(zhì)構(gòu)成的黏蛋白是一種復(fù)合物，其中蛋白質(zhì)約占47.6%、多糖占52.4%。山藥中還富含尿囊素，其具有鎮(zhèn)靜、麻醉、促進(jìn)細(xì)胞生長等作用。

1972年日本學(xué)者Kitagawa首先從地黃中分離得到了梓醇、甘露糖和蔗糖3種成分。運(yùn)用現(xiàn)代的技術(shù)手段，有研究者已從地黃中分離出了環(huán)烯醚萜苷類、苯乙醇苷類、糖類、氨基酸類、呋喃醛衍生物、有機(jī)酸及微量元素等近百個(gè)化學(xué)成分[16]。

白茅根主要含有三萜類化合物，其代表性成分如白茅素、蘆竹素、西米杜鵑醇等以及綠原酸和多糖。除此之外還含有白茅根萜、白茅烯、Graminone A、Graminone B、Impecyloside，而4，7二甲氧基5甲基香豆素被認(rèn)為是白茅根的特征性成分;還含有具有神經(jīng)保護(hù)作用色原酮類化合物[17]。

丹參主要含有脂溶性成分和水溶性成分。脂溶性成分主要藥理作用是抑制血小板聚集、改善血液循環(huán)、改善冠狀動(dòng)脈供血、改善耐缺氧能力等，其主要為丹參酮類化合物，包括丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB、隱丹參酮、羥基丹參酮、丹參羥基酯、二氫丹參酮Ⅰ、二氫異丹參酮Ⅰ以及異丹參酮Ⅰ、異丹參酮Ⅱ、異隱丹參酮等;還含有改善微循環(huán)、活血祛瘀、抗氧化、抗缺血等作用的水溶性成分主要為多聚酚酸類化合物，包括丹酚酸A、B、C、D、E、F、G，迷迭香酸、丹參素、紫草酸、咖啡酸、原兒茶醛等[18]。

黑豆的主要化學(xué)成分有黃酮類、大豆皂苷、多種氨基酸及微量元素。黑豆中還具有較強(qiáng)抗氧化作用的花青素和大豆異黃酮類物質(zhì);其含有的大豆皂苷不僅可以對(duì)腫瘤的生長有延緩以及抑制的作用，還可通過與膽汁酸結(jié)合從而起到降低膽固醇的作用等。

人參、西洋參含有人參皂苷、氨基酸、微量元素、糖類和揮發(fā)油等。人參皂苷為主要的有效活性成分[19]。其含有的多糖為中藥滋補(bǔ)作用的物質(zhì)基礎(chǔ)之一，人參多糖對(duì)機(jī)體的免疫功能、造血功能和抗腫瘤和降血糖等方面均有較為肯定的藥理學(xué)作用[20]。

2作用機(jī)制

糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制尚無定論，可能與長期高血糖狀態(tài)、胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)、異常的糖脂質(zhì)代謝過程、氧化應(yīng)激反應(yīng)和遺傳因素等有關(guān)[2122]。目前，糖尿病腎病的主要治療方法是控制血糖和血壓，糾正脂質(zhì)代謝紊亂，進(jìn)行腎臟透析和移植。主要臨床用藥是以下兩類：有治療前景的藥物：鈉葡萄糖耦聯(lián)轉(zhuǎn)運(yùn)體2（Sodiumdependent Glucose Transporters2，SGLT2），胰高糖素樣肽1（Glucagonlike Peptide1，GLP1）和二肽基肽酶4（Dipeptidyl Peptidase4，DPP4）;有治療潛力的藥物：MRA拮抗劑呋喃酮和磷酸二酯酶抑制劑。但是，糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制仍然未知，這給治療帶來了巨大挑戰(zhàn)。因此，闡明糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制并尋找有效的預(yù)防和治療措施是亟待解決的問題。本課題組近期對(duì)腎炎康復(fù)片的作用機(jī)制進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其可以減輕炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)腸道菌群豐度，同時(shí)改善胰島素抵抗。

2.1減輕炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)腸道菌群豐度本課題組研究表明，腎炎康復(fù)片主要通過減輕炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)腸道菌群豐度來減緩糖尿病腎病的病理表現(xiàn)[23]。其結(jié)果表明，腎炎康復(fù)片可以改善db/db小鼠的持續(xù)高血糖狀態(tài)和降低血液的糖化血紅蛋白（Glycated Hemoglobin，HbA1c）的水平，減輕了腎功能不全、腎小球和腎小管損害以及腎臟炎癥對(duì)機(jī)體的損害，并且初步的機(jī)制研究表明腎炎康復(fù)片改善腎損傷主要與抑制核因子κB（Nuclear Factor KappaB，NFκB）等炎癥介質(zhì)的表達(dá)有關(guān)。給藥干預(yù)的db/db小鼠糞便的16Sr DNA結(jié)果顯示，腎炎康復(fù)片增加了厚壁菌群的相對(duì)豐度，減少了擬桿菌群的相對(duì)豐度，表明微生物群的相對(duì)豐度與腎功能參數(shù)直接相關(guān)。進(jìn)而對(duì)擬桿菌的豐度與血液中炎癥介質(zhì)NFκB、腫瘤壞死因子α（Tumor Necrosis Factorα，TNFα）和白細(xì)胞介素1β（Interleukin1 β，IL1β）等進(jìn)行了相關(guān)性分析，結(jié)果表明其二者呈顯著的正相關(guān)，提示腎炎康復(fù)片的抗炎活性與腸道菌群的豐度有密切的關(guān)系。

2.2改善胰島素抵抗本課題組基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和代謝組學(xué)技術(shù)聯(lián)合分析腎炎康復(fù)片改善糖尿病腎病的作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，代謝組學(xué)得到的通路和代謝組學(xué)與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的共有靶標(biāo)都與胰島素抵抗過程有關(guān)[2426]。代謝組學(xué)結(jié)果表明腎炎康復(fù)片可以通過淀粉蔗糖代謝途徑和不飽和脂肪酸的生物合成過程來抑制胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)糾正糖尿病腎病小鼠異常的代謝[10]。同時(shí)，基于大數(shù)據(jù)的腎炎康復(fù)片對(duì)糖尿病腎病作用機(jī)制的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)結(jié)果表明，白細(xì)胞介素6（Interleukin6，IL6）、促分裂原活化的蛋白激酶3（Mitogenactivated Protein Kinase3，MAPK3）、血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）、腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）等是其主要作用靶點(diǎn)[10];GO生物學(xué)過程富集分析發(fā)現(xiàn)，腎炎康復(fù)片可能通過調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄過程影響糖尿病腎病的病理生理過程。見圖1。KEGG信號(hào)通路富集分析發(fā)現(xiàn)，腎炎康復(fù)片主要通過調(diào)節(jié)TNF信號(hào)通路、Toll樣受體信號(hào)通路來抑制腎臟的炎癥反應(yīng)。見圖2。代謝組學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn)，己糖激酶2（Hexokinase2，HK2）和麥芽糖化酶（Maltase Glucoamylase，MGAM）是2個(gè)實(shí)驗(yàn)的共有靶標(biāo)，表明腎炎康復(fù)片主要通過上述共有靶標(biāo)對(duì)糖尿病腎病發(fā)揮作用[10]。

3臨床應(yīng)用

由于糖尿病腎病復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制及多樣的臨床表型，臨床上常將西醫(yī)常規(guī)療法與腎炎康復(fù)片聯(lián)合治療糖尿病腎病對(duì)于糖尿病腎病患者的血壓和尿蛋白的控制作用，厄貝沙坦和腎炎康復(fù)片聯(lián)合用藥的效果優(yōu)于單一藥物的治療，且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，大大提高了患者的生命質(zhì)量[27]。腎素血管緊張素系統(tǒng)（Reninangiotensin System，RAS）阻滯劑作為糖尿病腎病的一線抗高血壓藥物，厄貝沙坦則是最具有代表性的，它可以通過抑制RAS的活性，減少球囊內(nèi)壓力和減少尿蛋白來擴(kuò)張出球小動(dòng)脈。

胰激肽釋放酶可以促進(jìn)外周血管擴(kuò)張、抗氧化應(yīng)激、降低腎血流阻力、增加胰島素敏感性、促進(jìn)微循環(huán)[28]。在胰激肽釋放酶常規(guī)治療的基礎(chǔ)之上再施用腎炎康復(fù)片來治療糖尿病腎病，可以中西互補(bǔ)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于西藥單方面治療[29]。

纈沙坦是一種高選擇性作用的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可特異性地作用于Ⅰ型受體，可以抑制腎上腺球細(xì)胞釋放醛固醇，而且其拮抗作用無任何激動(dòng)性效果，具有降壓效果，所以臨床上常作為糖尿病腎病的輔助治療藥物[30]。腎炎康復(fù)片中各種藥物的相容性可以有效延緩糖尿病腎病患者其腎臟功能的持續(xù)性惡化，主要包括降低蛋白尿，促進(jìn)腎血流。腎炎康復(fù)片聯(lián)合纈沙坦治療，可以起到良好的協(xié)同作用，降低尿液中的蛋白含量，從而有效降低尿白蛋白流失，有效改善疾病癥狀，有效改善腎臟持續(xù)性損傷，有效控制疾病的進(jìn)一步發(fā)展[31]。

低分子肝素鈣是一種相對(duì)分子質(zhì)量較低的肝素，具有比普通肝素更高的抗凝血作用[32]。將低分子肝素鈣聯(lián)合腎炎康復(fù)片治療糖尿病腎病患者可有效提升患者治療效果，對(duì)改善患者生命質(zhì)量、緩解患者臨床癥狀等均有良好效果[33]。

綜上所述，臨床結(jié)合糖尿病腎病的疾病特點(diǎn)，目前沒有特別理想的治療藥物，在給予常規(guī)對(duì)癥治療，包括改變飲食習(xí)慣，糾正脂質(zhì)代謝紊亂，嚴(yán)格控制血糖、血壓、蛋白尿的同時(shí)，聯(lián)合使用腎炎康復(fù)片，可改善患者治療后的各種生化指標(biāo)，提高患者的生命質(zhì)量，以此來看腎炎康復(fù)片是一種安全性高且效果好的中藥制劑，值得臨床推廣及研究。

4藥理作用

腎炎康復(fù)片主要治療濕熱余邪未盡或邪郁日久、脾腎陰虛、氣陰不足，已有毒從內(nèi)生（尿毒癥）者，具有滋陰補(bǔ)氣、活血化瘀、清解濕熱毒邪、交補(bǔ)脾腎、利水消腫之效，對(duì)腎炎所致的腰痛無力、頭眩泛惡、神疲乏力等癥狀有較好的改善作用，對(duì)改善腎功能、預(yù)防或治療尿毒癥及降低血尿、蛋白尿、管型尿等都有較好作用。藥效學(xué)試驗(yàn)證明腎炎康復(fù)片有很好地抑制炎癥反應(yīng)和消腫利尿的作用[34]。

4.1改善腎間質(zhì)纖維化從現(xiàn)代藥理學(xué)分析來看，丹參、益母草可以改善腎臟微循環(huán)，清除自由基，具有抗氧化的作用，所以對(duì)腎纖維化和再灌注損傷具有良好的預(yù)防作用，葉婷婷等[35]通過建立單側(cè)輸尿管梗阻（Unilateral Ureteral Obstruction，UUO）大鼠腎間質(zhì)纖維化（Renal Interstitial Fibrosis，RIF）模型后給予腎炎康復(fù)片干預(yù)治療，通過免疫組織化學(xué)的方法觀察到腎組織金屬蛋白酶組織抑制物1（Tissue Inhibitor of Metalloproteinase1，TIMP1）表達(dá)下降和基質(zhì)金屬蛋白酶9（Matrix Metalloproteinase9，MMP9）表達(dá)增加，表明該藥可通過增加MMP9表達(dá)、抑制TIMP1表達(dá)，以此來減弱MMP9/TIMP1比例紊亂，從而有效改善腎間質(zhì)纖維化的紊亂并減少其細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積。這可能也是其緩解腎間質(zhì)纖維化的機(jī)制之一。胡仲儀等[36]的研究也通過建立UUO模型，用免疫組織化學(xué)法觀察到腎炎康復(fù)片可通過減少腎間質(zhì)生長轉(zhuǎn)化因子α、β1平滑肌肌動(dòng)蛋白的表達(dá)來預(yù)防和延緩腎功能障礙。

4.2改善腎功能藥理學(xué)研究表明，西洋參主要功能是改善微循環(huán)、減少尿蛋白、保護(hù)腎功能[37];人參皂苷可以提高糖尿病患者過氧化物酶體增殖物活化受體γmRNA（Peroxisome Proliferator Activated Receptor γmRNA，PPARγmRNA）的水平，并且使得膽固醇、三酰甘油和血糖水平恢復(fù)正常[38];人參皂苷還通過對(duì)AMP活化蛋白激酶（AMPactivated Protein Kinase，AMPK）、過氧化物酶體增殖物激活受體（Peroxisome Proliferatorsactivated Receptors，PPARs）、磷脂酰肌醇3激酶（Hosphatidylinositol3kinase，PI3K）、cJun激酶（cJun Nterminal Kinase，JNK）通路上的有效物質(zhì)的調(diào)節(jié)從而有效改善胰島素抵抗[39]。有實(shí)驗(yàn)表明腎炎康復(fù)片可以降低糖尿病腎病大鼠78 kDa葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白（78 kDa Glucoseregulated ，GRP78）、JNK表達(dá)，同時(shí)減少腎臟內(nèi)源性細(xì)胞的凋亡。這表明腎炎康復(fù)片可能通過抑制糖尿病腎病大鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的腎內(nèi)源性細(xì)胞的凋亡而延緩糖尿病腎病大鼠腎功能的持續(xù)性惡化[40]。各種藥物的組合可以調(diào)節(jié)血壓，修復(fù)受損足細(xì)胞，增加肝臟蛋白合成，調(diào)節(jié)免疫功能，減少腫脹和抗炎，防止蛋白流失，改善腎功能，降低毛細(xì)血管通透性，增加血漿白蛋白水平，并調(diào)節(jié)人體的免疫功能[4142]。有研究表明腎炎康復(fù)片可通過降低血清C反應(yīng)蛋白，改善糖尿病腎病的微炎癥狀態(tài)，減少尿蛋白，起到保護(hù)腎功能的作用[43]。腎炎康復(fù)片用于早期糖尿病腎病患者后，患者腎小管標(biāo)志物蛋白N乙酰βD葡萄糖苷酶，β2微球蛋白，視黃醇結(jié)合蛋白水平明顯下降，提示它可減輕糖尿病腎病患者的腎小管損傷[44]。另一項(xiàng)試驗(yàn)表明：腎炎康復(fù)片可以抑制膠原蛋白過度生成，減少腎臟細(xì)胞外基質(zhì)沉積，減少腎間質(zhì)水腫炎癥和細(xì)胞浸潤[45]。

總而言之，許多臨床和藥理學(xué)研究均表明腎炎康復(fù)片具有增加腎臟微循環(huán)、降低腎小球?yàn)V過壓力、加強(qiáng)濾過功能、減少尿蛋白排泄、糾正腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常等多重腎保護(hù)機(jī)制，從而有效延緩甚至逆轉(zhuǎn)慢性腎臟病患者的腎損害，是一種良好的中成藥腎功能改善劑。

5結(jié)語

腎炎康復(fù)片是著名的中藥制劑，不僅對(duì)腎炎系列疾病有較好的作用，且對(duì)糖尿病腎病也有明確的治療作用，但其作用機(jī)制及藥效物質(zhì)基礎(chǔ)尚不十分明確，仍需要后期大量實(shí)驗(yàn)加以闡述，包括基因和蛋白表達(dá)的層面以及細(xì)胞分子水平和基因轉(zhuǎn)錄等方面?，F(xiàn)有研究也表明，腸道菌群失調(diào)在糖尿病及糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展起著至關(guān)重要的作用，其可導(dǎo)致胰島素的抵抗、腸源性尿毒癥毒素的累積、血液脂多糖水平的升高以及免疫的失調(diào)[4647]。未來應(yīng)從腸道菌代謝物探究腎炎康復(fù)片治療糖尿病腎病的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)，找到新的治療策略。

參考文獻(xiàn)

[1]程延娜，賀曉莉.腎炎康復(fù)片聯(lián)合前列地爾治療早期糖尿病腎病療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，27（16）：17631765.

[2]甘文淵.腎炎康復(fù)片治療糖尿病腎病的Meta分析及系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥，2018，29（4）：10141016.

[3]李立順，時(shí)維靜，王甫成.白茅根化學(xué)成分、藥理作用及在保健品開發(fā)中的應(yīng)用[J].安徽科技學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，25（2）：6164.

[4]姜雪，史磊.丹參活性成分及藥理作用研究進(jìn)展[J].藥學(xué)研究，2017，36（3）：166169.

[5]趙恩儉.我對(duì)腎炎的研究與“腎炎康復(fù)片”的研制[J].天津中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1996，15（1）：12.

[6]丁云峰，李志輝，段翠蓉，等.腎炎康復(fù)片治療小兒紫癜性腎炎血尿和蛋白尿的療效觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué)，2017，9（5）：407409.

[7]Kou J，Wu J，Yang HT，et al.Efficacy and safety of Shenyankangfu tablets for primary glomerulonephritis：study protocol for a randomized controlled trial[J].Trials，2014，15：479.

[8]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典（一部）[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2020：159160.

[9]周軍，馬莉，呂曙華.HPLC法測(cè)定腎炎康復(fù)片中丹參酮Ⅰ、隱丹參酮和丹參酮Ⅱ_A[J].中草藥，2009，40（11）：17541756.

[10]Wang X，He Q，Chen Q，et al.Network pharmacology combined with metabolomics to study the mechanism of Shenyan Kangfu Tablets in the treatment of diabetic nephropathy[J].J Ethnopharmacol，2021，270：113817.

[11]周應(yīng)軍，吳孔松，曾光堯，等.白花蛇舌草化學(xué)成分的研究[J].中國中藥雜志，2007，32（7）：590593.

[12]何枝華，彭朦媛，王穎芳.白花蛇舌草抗炎有效成分及其機(jī)制的研究進(jìn)展[J].廣東藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，34（5）：661662，封3.

[13]王娟娟，秦雪梅，高曉霞，等.杜仲化學(xué)成分、藥理活性和質(zhì)量控制現(xiàn)狀研究進(jìn)展[J].中草藥，2017，48（15）：32283237.

[14]向麗.杜仲的化學(xué)成分、藥理活性及質(zhì)量控制研究進(jìn)展[A].中國商品學(xué)會(huì).第四屆中國中藥商品學(xué)術(shù)大會(huì)暨中藥鑒定學(xué)科教學(xué)改革與教材建設(shè)研討會(huì)論文集[C].北京：中國商品學(xué)會(huì)，2015：9.

[15]林鵬，李銀保.山藥的化學(xué)成分及其生物活性研究進(jìn)展[J].廣東化工，2015，42（23）：118119.

[16]郭阿莉.不同炮制方法對(duì)地黃化學(xué)成分及藥理作用的影響[J].中國民間療法，2019，27（4）：8688，108.

[17]劉金榮.白茅根的化學(xué)成分、藥理作用及臨床應(yīng)用[J].山東中醫(yī)雜志，2014，33（12）：10211024.

[18]欒茹喬，李慧芬，張學(xué)蘭，等.丹參化學(xué)成分轉(zhuǎn)化及藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展[J].遼寧中醫(yī)雜志，2018，45（2）：437439.

[19]吳雨桐.人參、西洋參的比較研究概況[J].現(xiàn)代食品，2016，2（15）：5760.

[20]趙俊，吳宏，王亞平.人參多糖的化學(xué)與藥理學(xué)研究進(jìn)展[J].國際中醫(yī)中藥雜志，2004，27（2）：7981.

[21]Cooper ME.Interaction of metabolic and haemodynamic factors in mediating experimental diabetic nephropathy[J].Diabetologia，2001，44（11）：19571972.

[22]Hargrove GM，Dufresne J，Whiteside C，et al.Diabetes mellitus increases endothelin1 gene transcription in rat kidney[J].Kidney Int，2000，58（4）：15341545.

[23]Chen Q，Ren D，Wu J，et al.Shenyan Kangfu tablet alleviates diabetic kidney disease through attenuating inflammation and modulating the gut microbiota[J].J Nat Med，2021，75（1）：8498.

[24]Miller MR，Pereira RI，Langefeld CD，et al.Levels of free fatty acids（FFA） are associated with insulin resistance but do notexplain the relationship between adiposity andinsulin resistancein Hispanic Americans：The IRAS Family Study[J].J Clin Endocrinol Metab，2012，97：32853291.

[25]Eskandari R，Jones K，Rose DR，et al.Selectivity of 3′Omethylponkoranol for inhibition of Nand Cterminal maltase glucoamylase and sucrase isomaltase，potential therapeutics for digestive disorders or their sequelae[J].Bioorg Med Chem Lett，2011，21（21）：64916494.

[26]Patti ME，Virkamki A，Landaker EJ，et al.Activation of the hexosamine pathway by glucosamine in vivo induces insulin resistance of early postreceptor insulin signaling events in skeletal muscle[J].Diabetes，1999，48（8）：156271.

[27]趙錦繡，張會(huì)敏.厄貝沙坦聯(lián)合腎炎康復(fù)片降低糖尿病腎病24 h尿蛋白療效觀察[J].繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2019，33（2）：162163.

[28]李曉朋，劉枚芳，劉旭生，等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探究茯菟丹治療糖尿病腎病的作用機(jī)制[J].中國新藥雜志，2020，29（6）：670680.

[29]盧鳳霞.腎炎康復(fù)片聯(lián)合胰激肽原酶治療糖尿病腎病療效研究[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2019，19（22）：181184.

[30]林敏玲，李興忠.小兒過敏性紫癜并急腹癥誤診防范[J].中國臨床醫(yī)生，2003，31（1）：3133.

[31]王茵.腎炎康復(fù)片聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病臨床研究[A].中國中藥雜志2015/專集：基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)從業(yè)人員科技論文寫作培訓(xùn)會(huì)議論文集[C].北京：中國中藥雜志社，2016：2.

[32]張桂月，王鳳君，關(guān)美玉.低分子肝素鈣聯(lián)合腎炎康復(fù)片對(duì)原發(fā)性腎病綜合征的治療效果觀察[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2016，22（29）：150151.

[33]陳喜生.低分子肝素鈣與腎炎康復(fù)片聯(lián)合治療原發(fā)性腎病綜合征的臨床分析[J].深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，25（11）：3334.

[34]王濤，張凡，何朝霞，等.腎炎康復(fù)片對(duì)早期糖尿病腎病患者的腎功能、炎癥因子及血液流變學(xué)的影響研究[J].川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2019，34（4）：381383，395.

[35]葉婷婷，王黎萍，沈建明，等.腎炎康復(fù)片對(duì)腎間質(zhì)纖維化大鼠基質(zhì)金屬蛋白酶9/金屬蛋白酶組織抑制物1表達(dá)的影響[J].山西醫(yī)藥雜志（下半月版），2012，41（18）：900901.

[36]胡仲儀，邵世宏，鄧躍毅.養(yǎng)陰固腎活血片對(duì)腎臟細(xì)胞外基質(zhì)影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2000，1（3）：144145.

[37]臧曉峰，謝湘林，吳軼川，等.西洋參二醇組皂苷對(duì)糖尿病腎病大鼠腎臟葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、尿β2微球蛋白的影響[J].中國病理生理雜志，2008，24（6）：12371239.

[38]俞寧娟，倪海祥.2型糖尿病患者單核巨噬細(xì)胞PPARγ的mRNA表達(dá)及人參皂苷對(duì)其表達(dá)的影響[J].實(shí)用糖尿病雜志，2009，5（1）：3234.

[39]林衛(wèi)東，陳超，梁生旺，等.人參皂苷改善胰島素抵抗的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)[J].中成藥，2016，38（7）：14551461.

[40]常曉東，楊有芹，薛痕，等.腎炎康復(fù)片對(duì)糖尿病腎病大鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的影響[J].川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2017，32（3）：422425.

[41]李勤.腎炎康復(fù)片對(duì)糖尿病腎病患者尿蛋白、血清C反應(yīng)蛋白等指標(biāo)的影響[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2016，14（17）：2930.

[42]尹冬彩，周霜，徐杰.腎炎康復(fù)片改善糖尿病腎病患者血液流變參數(shù)以及臨床療效分析[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2015，16（11）：975976.

[43]張建偉，王學(xué)敏.腎炎康復(fù)片聯(lián)合依那普利片對(duì)糖尿病腎病微炎癥狀態(tài)的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2012，13（11）：10071008.

[44]任惠珠，楊菊紅，鄭妙艷，等.腎炎康復(fù)片對(duì)早期糖尿病腎病患者腎小球、腎小管標(biāo)志性蛋白/酶的影響[J].國際內(nèi)分泌代謝雜志，2014，34（3）：158161.

[45]袁梅，左曉莉，孫悅，等.腎炎康復(fù)片治療糖尿病腎病效果及其對(duì)患者腎間質(zhì)炎癥影響分析[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（連續(xù)型電子期刊），2020，12（12）：99103.

[46]王勤，楊亦彬.腸道菌群失調(diào)對(duì)糖尿病及糖尿病腎病影響的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2019，25（3）：530534.

[47]周敬凱，翁競玉，朱盼，等.地菍總黃酮對(duì)高脂飲食大鼠減肥作用及腸道菌群的影響[J].中成藥，2021，43（10）：26732678.

（2021-01-20收稿本文編輯：馬雪玲）

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目（81903915）;天津市科技重大專項(xiàng)與工程項(xiàng)目（18ZXXYSY00060）

作者簡介：王曉麗（1995.10—），女，碩士研究生在讀，研究方向：中藥物質(zhì)基礎(chǔ)和質(zhì)量控制，Email：WANGXL0530@126.com

通信作者：陳曉鵬（1983.11—），女，博士，副研究員，研究方向：中藥物質(zhì)基礎(chǔ)和質(zhì)量控制，Email：xpchen@tjutcm.edu.cn