加味華蓋散治療小兒毛細(xì)支氣管炎的臨床研究

范風(fēng)穎,張會(huì)云，趙 莉，劉歡顏，王 斌

(1. 河北中醫(yī)學(xué)院，河北 石家莊 050011；2. 遷安市中醫(yī)醫(yī)院，河北 遷安 064400；3. 河北中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北 石家莊 050011)

毛細(xì)支氣管炎是嬰幼兒常見(jiàn)的下呼吸道感染性疾病，多見(jiàn)于2～6月齡的嬰兒，主要表現(xiàn)為喘息、咳嗽、氣促，臨床又稱“喘憋性肺炎”，是一種特殊類型的肺炎，主要由呼吸道合胞病毒感染引起[1]。目前西醫(yī)治療該病尚無(wú)特異性藥物，主要依靠對(duì)癥支持治療，如霧化吸入支氣管擴(kuò)張劑、激素、高滲鹽水等，尚無(wú)有效方法阻止向哮喘、閉塞性支氣管炎等疾病的發(fā)生發(fā)展[2]。這種情況下，聯(lián)合中醫(yī)藥治療成為臨床探討方向。中醫(yī)將小兒毛細(xì)支氣管炎歸屬于“肺炎喘嗽”范疇，華蓋散來(lái)自《博濟(jì)方》，具有宣肺解表、止咳祛痰的功效。本研究觀察了加味華蓋散辨證施治配合西藥治療毛細(xì)支氣管炎患兒的效果，旨在豐富該病的治療方法，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年11月—2021年3月在河北中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院住院部治療的符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[3]中小兒毛細(xì)支氣管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)及《中醫(yī)兒科學(xué)》[4]中肺炎喘嗽風(fēng)寒閉肺診斷標(biāo)準(zhǔn)的90例患兒作為研究對(duì)象，排除對(duì)研究用藥過(guò)敏者，伴心肝腎功能不全或肺外并發(fā)癥者，治療依從性差者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為對(duì)照組和觀察組各45例。對(duì)照組男24例，女21例；年齡7～19(9.6±2.0)個(gè)月；病程3～9 d。觀察組男26例，女19例；年齡7～21(9.3±2.2)個(gè)月；病程2～7 d。2組患兒性別、年齡、病程、病情嚴(yán)重程度等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有臨床可比性。本研究獲倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2019-KY-098)，患兒家屬均知情同意。

1.2治療方法 2組患兒均接受吸氧、霧化、退熱、抗病毒、止咳祛痰等治療；痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)等明確顯示合并細(xì)菌感染時(shí)，及時(shí)給予抗生素干預(yù)。對(duì)照組予吸入用布地奈德混懸液(AstraZeneca Pty Ltd，注冊(cè)證號(hào) JX20180163)1 mg+硫酸特布他林霧化液(AstraZeneca AB，注冊(cè)證號(hào) JX20160086)2.5 mg+重組人干擾素α1b注射液(北京三元基因藥業(yè)股份有限公司，注冊(cè)證號(hào) S20040038)0.5 mL+生理鹽水2 mL霧化吸入，2次/d。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上使用加味華蓋散治療，藥物組成：麻黃2 g、炒苦杏仁4 g、紫蘇子4 g、陳皮6 g、桑白皮6 g、茯苓8 g、浙貝母6 g、半夏4 g、地龍3 g、僵蠶4 g、甘草3 g。納差積食、舌苔厚膩者加焦三仙(山楂、神曲、麥芽)各5 g，便秘者加大黃3 g，高熱不退者加柴胡5 g、黃芩3 g。中藥免煎顆粒早晚餐后沖服。2組連續(xù)治療7 d。

1.3觀察指標(biāo)及方法 ①觀察2組患兒臨床癥狀變化情況,治療7 d后復(fù)查胸片，參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]分治愈、好轉(zhuǎn)、無(wú)效3個(gè)級(jí)別評(píng)價(jià)2組療效。治愈:臨床癥狀完全消失，體溫正常，X射線顯示肺部病灶基本吸收；好轉(zhuǎn):臨床癥狀顯著改善，偶爾有咳喘，肺部啰音減少，X射線顯示肺部病灶部分吸收；無(wú)效:臨床癥狀無(wú)明顯變化，甚至病情加重?？傆行?(治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。②比較 2 組治療后喘息、咳嗽、發(fā)熱、肺部哮鳴音消失時(shí)間和住院時(shí)間。③參考2002 年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]制定中醫(yī)癥狀積分表，以喘息氣促、咳嗽、痰鳴為主癥，惡風(fēng)、發(fā)熱、咽干為次癥，每項(xiàng)癥狀0～6分，評(píng)分與癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。治療前后各評(píng)分1次，記錄中醫(yī)癥狀總積分、單項(xiàng)癥狀積分。④治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清腫瘤壞死因子-α( TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)及白細(xì)胞介素(IL-8)水平。⑤記錄2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組毛細(xì)支氣管炎患兒治療7 d后臨床療效比較 例(%)

2.22組臨床癥狀與體征消失時(shí)間及住院時(shí)間比較 觀察組患兒退熱時(shí)間和喘息、咳嗽、肺部哮鳴音消失時(shí)間以及住院時(shí)間均明顯短于對(duì)照組(P均<0.05) 。見(jiàn)表2。

表2 2組毛細(xì)支氣管炎患兒臨床癥狀體征消失時(shí)間及住院時(shí)間比較

2.32組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 2組患兒治療前中醫(yī)癥狀總積分及喘息氣促、咳嗽、痰鳴音、發(fā)熱積分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組患兒中醫(yī)癥狀總積分及喘息氣促、咳嗽、痰鳴音、發(fā)熱積分均較治療前明顯降低(P均<0.05)；治療后觀察組中醫(yī)癥狀總積分及喘息氣促、咳嗽、痰鳴音積分均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)，2組發(fā)熱積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

2.42組治療前后血清炎癥指標(biāo)比較 治療前，2組患兒血清TNF-α、IL-6及 IL-8水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后，2組患兒血清TNF-α、IL-6及 IL-8水平均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

表3 2組毛細(xì)支氣管炎患兒治療前后中醫(yī)癥狀總積分及各單項(xiàng)癥狀積分比較分)

2.52組不良反應(yīng)比較 2組均未見(jiàn)明顯惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹等不良反應(yīng)。

表4 2組毛細(xì)支氣管炎患兒治療前后血清炎癥因子水平比較

3 討 論

小兒急性毛細(xì)支氣管炎好發(fā)于冬春季，有一定傳染性。由于炎癥滲出導(dǎo)致細(xì)小毛細(xì)支氣管及肺泡等黏膜充血、水腫、壞死，使氣道黏性分泌物增加，從而堵塞管腔，引起喘憋、咳嗽咳痰、發(fā)熱、肺部哮鳴音等，可導(dǎo)致明顯的肺氣腫和肺不張，甚至可能出現(xiàn)心力衰竭和呼吸衰竭而危及生命[7-8]。相關(guān)研究報(bào)道病毒性毛細(xì)支氣管炎患兒的哮喘發(fā)生率較其他兒童顯著增高[9]，且嚴(yán)重的毛細(xì)支氣管炎常誘發(fā)兒童感染后閉塞性細(xì)支氣管炎[10]。故本病早期未得到及時(shí)有效醫(yī)治，將嚴(yán)重影響患兒的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸。

毛細(xì)支氣管炎主要由呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒、鼻病毒、腺病毒、人類偏肺病毒、博卡病毒、肺炎支原體等感染所致。楊會(huì)蘭[11]研究報(bào)道，呼吸道合胞病毒毛細(xì)支氣管炎與哮喘發(fā)病機(jī)制均為Th1/Th2失衡，并且兩者具備相同炎癥因子的表達(dá)。人體感染病毒后通過(guò)激活T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答來(lái)完成抑制病毒復(fù)制和清除病毒的任務(wù)，初始T細(xì)胞在受到抗原提呈時(shí)能夠分化為不同功能的T 細(xì)胞亞群，它們可通過(guò)相應(yīng)的特征性細(xì)胞因子分化為Th1、Th2和Th17等。Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答能夠產(chǎn)生TNF-α和IL-1、IL-12、IL-18；Th2細(xì)胞免疫應(yīng)答的特征是產(chǎn)生 IL-4、IL-5、IL-6和 IL-13,參與抗體(特別是IgE)的產(chǎn)生和嗜酸性粒細(xì)胞反應(yīng)。Th17細(xì)胞參與呼吸道合胞病毒毛細(xì)支氣管炎急性期細(xì)胞免疫過(guò)程，并使TNF-α、IL-8、IL-6等因子激活。TNF-α能夠介導(dǎo)免疫應(yīng)答，同時(shí)還會(huì)對(duì)靶器官造成損傷；IL-6是由T淋巴細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，起到介導(dǎo)炎性反應(yīng)的作用；IL-8能夠聚集中性粒細(xì)胞產(chǎn)生并提高溶菌酶活性，加強(qiáng)吞噬反應(yīng)，對(duì)機(jī)體造成損害，進(jìn)一步加強(qiáng)氣道高反應(yīng)，進(jìn)而對(duì)氣道上皮細(xì)胞產(chǎn)生刺激,使氣道平滑肌收縮，提示毛細(xì)支氣管炎是感染性炎癥和變態(tài)反應(yīng)性炎癥共同作用所致[12]。但機(jī)體感染病毒導(dǎo)致Th1/Th2失衡可能僅是毛細(xì)支氣管炎發(fā)病機(jī)制的一方面，且Th1/Th2失衡的機(jī)制沒(méi)有明確清晰闡明，有時(shí)甚至?xí)贸鱿喾吹慕Y(jié)論，但Th1/Th2失衡在毛細(xì)支氣管炎發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。

雖然迄今為止尚無(wú)治療小兒毛細(xì)支氣管炎的特異性方法，但多數(shù)學(xué)者主張以解除支氣管痙攣和抑制炎癥治療為主[13]。布地奈德是非鹵代化糖皮質(zhì)激素，是目前可應(yīng)用于各年齡段尤其是4周歲以下兒童的霧化吸入型最佳的糖皮質(zhì)激素[14]。其作用機(jī)制主要是與糖皮質(zhì)醇受體結(jié)合度強(qiáng)，能顯著降低乙酰膽堿及組胺所造成的氣道高反應(yīng)，同時(shí)穩(wěn)定氣道內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及溶酶體膜，抑制腺體分泌，抑制多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，最終起到抗炎、抗免疫的效果，從而達(dá)到緩解臨床癥狀的療效[15-16]。特布他林是一種短效的選擇性β2受體激動(dòng)劑，能夠松弛支氣管平滑肌，擴(kuò)張支氣管，降低呼吸道阻力，保持氣道通暢。干擾素能夠誘導(dǎo)靶器官細(xì)胞合成抗病毒蛋白，抑制病毒進(jìn)入細(xì)胞，其具有廣譜抗病毒活性。三種藥物霧化吸入既能夠使藥物直達(dá)病所，又避免了全身使用藥物而帶來(lái)的各種不必要的不良反應(yīng)。梁彩桃等[17]報(bào)道霧化吸入特布他林、布地奈德治療毛細(xì)支氣管炎操作簡(jiǎn)單易行，安全有效，能夠明顯縮短療程，改善患兒預(yù)后。但筆者臨床中發(fā)現(xiàn)多數(shù)患兒僅用西藥治療療效不穩(wěn)定，常使病程遷延和病情反復(fù)發(fā)作，給患兒成長(zhǎng)帶來(lái)不利影響。

中醫(yī)認(rèn)為小兒毛細(xì)支氣管炎發(fā)病原因主要有外因和內(nèi)因兩大類。外因責(zé)之于感受外邪，內(nèi)因責(zé)之于小兒形氣未充，肺臟嬌嫩，衛(wèi)外不足。本病病位在肺，外感風(fēng)邪犯及肺臟，使肺失宣降，水液輸化無(wú)權(quán)，凝液成痰，阻于氣道，致痰氣交阻、肺氣郁閉，故發(fā)為肺炎喘嗽。故治療上應(yīng)以宣肺開(kāi)閉、化痰平喘為基本法則。華蓋散始載于《博濟(jì)方》，原方中麻黃宣肺平喘、解表散邪為君藥，苦杏仁、蘇子肅降肺氣，與麻黃相配宣降相宜，使肺氣和，共為臣藥。陳皮、茯苓祛濕化痰、健脾益氣，杜絕生痰之源；桑白皮瀉肺平喘，增強(qiáng)止咳平喘之功；三者共為佐藥。甘草調(diào)和諸藥為使。在華蓋散基礎(chǔ)上辨證加味浙貝母、半夏、地龍、僵蠶等組成加味華蓋散，其中浙貝母清熱散結(jié)、化痰止咳；半夏味辛性溫，燥濕化痰止咳；地龍性寒降泄，清肺平喘；僵蠶味辛能散，咸能軟堅(jiān)，具有清熱祛風(fēng)、化痰散結(jié)之功；4味藥加強(qiáng)了原方祛風(fēng)散邪、平喘止咳化痰的功效，針對(duì)病因病機(jī)使諸癥自除，使臨床治療本病更加恰當(dāng)?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明，麻黃的主要成分麻黃堿可直接作用于支氣管平滑肌β受體，起到解痙平喘的效果[18]。苦杏仁苷是苦杏仁發(fā)揮平喘作用的成分，可直接抑制呼吸中樞而起到平喘鎮(zhèn)咳作用。李貴海等[19]研究發(fā)現(xiàn)，炒苦杏仁所保留的苦杏仁苷含量最高，止咳平喘療效為最佳。麻黃-杏仁藥對(duì)可提高苦杏仁苷生物利用度，兩者在止咳平喘方面具有協(xié)同作用。紫蘇子的止咳平喘作用取決于所含的脂肪油。王靜珍等[20]報(bào)道，小鼠灌服紫蘇脂肪油后，對(duì)氨水所致的咳嗽和對(duì)噴霧乙酰膽堿及組胺誘發(fā)的喘息均具有明顯的鎮(zhèn)咳平喘作用。蔡周權(quán)等[21]報(bào)道陳皮揮發(fā)油能明顯降低二硝基氟苯所誘導(dǎo)的哮喘豚鼠肺泡灌洗液嗜酸性粒細(xì)胞含量，證實(shí)陳皮揮發(fā)油有抗炎平喘鎮(zhèn)咳作用。馮冰虹等[22]通過(guò)濃氨水引咳法、小鼠耳腫脹法實(shí)驗(yàn)證實(shí)桑白皮的有效成分具有鎮(zhèn)咳、祛痰、抗炎效果。生物堿是浙貝母的有效成分，其止咳化痰平喘機(jī)制認(rèn)為與其松弛支氣管平滑肌，減輕氣管、支氣管痙攣，抑制氣管腺體分泌，從而改善肺通氣狀況有關(guān)。地龍發(fā)揮平喘作用的有效成分是琥珀酸，地龍?jiān)谡w和離體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出良好的平喘效果，作用強(qiáng)度與孟魯司特接近[23]。曾建辛等[24]發(fā)現(xiàn)僵蠶水提液可能通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，減少炎癥細(xì)胞因子的浸潤(rùn)，從而減輕豚鼠肺內(nèi)局部炎癥反應(yīng)，有效控制喘息發(fā)作。王世武[25]通過(guò)查閱、整理、統(tǒng)計(jì)近30年在呼吸系統(tǒng)疾病應(yīng)用蟲(chóng)類藥的文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，蟲(chóng)類藥物配伍應(yīng)用抑菌抗炎、舒張支氣管、改善肺功能的藥理作用已經(jīng)達(dá)成業(yè)界共識(shí)。由此看出，加味華蓋散的臨床療效是其組方藥材之間的相互配伍所發(fā)揮的。董自亮[26]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，從藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)、分子生物學(xué)等多方面評(píng)價(jià)研究經(jīng)典名方華蓋散，證實(shí)了華蓋散標(biāo)準(zhǔn)顆粒與湯劑的安全性，證明其具有抗炎、抗病毒、祛痰止咳、平喘解痙及調(diào)節(jié)機(jī)體Th1/Th2免疫平衡等作用。廖薇[27]通過(guò)分析華蓋散有效成分(鹽酸麻黃堿、苦杏仁苷、甘草酸、甘草苷)結(jié)合指紋圖譜證實(shí)了其具有抑菌、殺菌、抗病毒作用。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，喘息、咳嗽、發(fā)熱、哮鳴音消失時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，治療后中醫(yī)癥狀總積分及喘息氣促、咳嗽、痰鳴音積分和血清炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-8水平均低于對(duì)照組。表示加味華蓋散聯(lián)合霧化吸入布地奈德、特布他林、干擾素等治療小兒毛細(xì)支氣管炎療效確切，兼?zhèn)淞丝共《九c化痰止咳平喘的效果以及小兒肺脾不足的生理特性，能調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，明顯降低炎癥因子水平、抑制炎癥反應(yīng)，減輕患兒不適感，縮短患兒臨床癥狀消除時(shí)間，提高臨床療效，且安全，證實(shí)中醫(yī)辨證論治小兒呼吸系統(tǒng)疾病具有重要價(jià)值，值得推廣于臨床。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。