缺血性腦卒中患者合并小腿肌間靜脈血栓形成抗栓治療效果的影響因素分析

章袁，馬景鑑，拱忠影，蔣森森，汪志云△

缺血性腦卒中（IS）為腦部血液供應(yīng)障礙引起局部腦組織缺血、缺氧性壞死后出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損的一類臨床綜合征。在我國，IS 患者占腦卒中的70%~85%［1］。深靜脈血栓（DVT）為血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)而引起的一種靜脈回流障礙性疾?。?］。由于IS患者多數(shù)高齡且Barthel指數(shù)較低，發(fā)病后出現(xiàn)意識障礙、偏癱、血流速度減慢等情況，更易形成DVT。研究顯示，33%的IS患者可合并DVT［3］。小腿肌間靜脈血栓（CMVT）約占下肢DVT的50%，血栓形成部位主要在比目魚肌靜脈叢和腓腸肌靜脈叢，癥狀較為隱匿，不易發(fā)現(xiàn)［4］。隨著下肢多普勒超聲對其檢出率的提高以及由CMVT導(dǎo)致肺栓塞（PE）的患者增多，臨床對CMVT的重視加強(qiáng)。《中國急性缺血性腦卒中診治指南》（2018年）推薦抗血小板聚集治療作為IS患者二級預(yù)防的主要治療方案［5］，而CMVT患者需評估血栓進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)決定是否抗凝治療［6］。目前有關(guān)IS合并CMVT患者抗栓治療的療效與安全性影響因素的研究甚少，抗栓方案無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本研究重點(diǎn)對此進(jìn)行探討，以期為臨床提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019 年1 月—2021 年1 月在天津市第一中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的IS合并CMVT患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）頭部CT或MRI確診為IS。（2）下肢彩色多普勒超聲（CDFI）檢查提示CMVT。（3）患者依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）CDFI 檢查提示合并其他部位的DVT 患者。（2）近6 個(gè)月內(nèi)有急性心腦血管事件。（3）出血性疾病或血小板減少（＜40×109∕L）。（4）有明顯活動(dòng)性出血或顯著性出血傾向的疾病，如顱內(nèi)出血、胃腸道出血、活動(dòng)性潰瘍、食管胃底靜脈曲張、惡性腫瘤等。（5）近6個(gè)月內(nèi)嚴(yán)重外傷、重大手術(shù)或手術(shù)創(chuàng)面愈合不良等。（6）對利伐沙班過敏，或服用與利伐沙班有明顯相互作用的藥物（如利福平、伏立康唑、伊曲康唑、酮康唑等）。（7）丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和（或）天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）≥正常值3倍、Child Pugh B級及以上。（8）肌酐清除率（CLcr）＜30 mL∕min。（9）用藥期間換用其他口服抗凝藥物（如華法林、達(dá)比加群等）。最終共納入患者149例，男58例，女91例，年齡51~93 歲，平均（75.00±8.99）歲。根據(jù)治療方案中是否含有利伐沙班（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，進(jìn)口藥品注冊證號H20181081，規(guī)格：10 mg；進(jìn)口注冊證號H20181086，規(guī)格：20 mg）分為無利伐沙班組67例（44.97%）和利伐沙班組82例（55.03%）。無利伐沙班組包括阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷7例、阿司匹林單藥12例、氯吡格雷單藥6例、未使用抗栓藥物42例；利伐沙班組包括利伐沙班單藥64例、利伐沙班聯(lián)合阿司匹林10例、利伐沙班聯(lián)合氯吡格雷8例。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核，患者均知曉本研究情況，自愿參與并簽署知情同意書。

1.2 資料收集 收集患者基本資料：年齡、性別，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）［低體質(zhì)量（BMI＜18.5 kg∕m2）、正常體質(zhì)量（18.5 kg∕m2≤BMI＜25 kg∕m2）、超重（25 kg∕m2≤BMI＜30 kg∕m2）和肥胖（BMI≥30 kg∕m2）］、CMVT 部位、吸煙［無吸煙（吸煙包年數(shù)為0）、輕度吸煙（0＜吸煙包年數(shù)＜15包年）、中度吸煙（15包年≤吸煙包年數(shù)≤30包年）、重度吸煙（吸煙包年數(shù)＞30包年），吸煙包年數(shù)為每天吸煙的支數(shù)除以20 得到平均包數(shù)，再以平均包數(shù)×吸煙年數(shù)得到］、飲酒［無飲酒、1 標(biāo)準(zhǔn)飲酒單位∕周≤飲酒量＜35 標(biāo)準(zhǔn)飲酒單位∕周和飲酒量≥35 標(biāo)準(zhǔn)飲酒單位∕周（標(biāo)準(zhǔn)飲酒單位相當(dāng)于12.5 g乙醇含量）］、既往病史（高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、陳舊性腦梗死、心房顫動(dòng)、陳舊性腦出血、胃潰瘍史、感染史和顱內(nèi)血管狹窄）和合并用藥［阿司匹林、氯吡格雷、他汀類、質(zhì)子泵抑制劑（PPI）、鈣離子拮抗劑（CCB）、β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、雙胍類、磺脲類、格列奈類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素、胺碘酮和地高辛］。治療前檢測實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血小板（PLT）、血紅蛋白（Hb）、ALT、AST、CLcr［CLcr≥50 mL∕min 和CLcr＜50 mL∕min］、凝血酶原時(shí)間（PT）、D-二聚體（D-D）［D-D＜500 μg∕L、500 μg∕L≤D-D＜2 500μg∕L、2500μg∕L≤D-D＜5 000μg∕L和5 000μg∕L≤D-D＜10 000 μg∕L］［7］、血清總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）［LDL-C≤1.4 mmol∕L、1.4 mmol∕L＜LDL-C≤1.8 mmol∕L、1.8 mmol∕L＜LDL-C≤2.6 mmol∕L 和LDL-C＞2.6 mmol∕L］［8］、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、非高密度脂蛋白膽固醇［non-HDL-C＜2.2 mmol∕L 和non-HDL-C≥2.2 mmol∕L，non-HDL-C=TC-HDL-C］［8］。神經(jīng)功能缺損程度采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 終點(diǎn)事件及隨訪 患者出院后3個(gè)月復(fù)查CDFI確定治療的療效終點(diǎn)，分為血栓完全溶解、血栓部分溶解、血栓無變化和血栓進(jìn)展。血栓完全溶解或血栓部分溶解為治療有效；血栓無變化或血栓進(jìn)展為治療無效。安全性終點(diǎn)事件為出血事件，包括大出血或有臨床意義的出血（顱內(nèi)出血、消化系統(tǒng)出血、泌尿系統(tǒng)出血、呼吸系統(tǒng)出血、皮膚出血等）。大出血需滿足以下至少1條［9］：（1）需住院治療的出血。（2）血紅蛋白下降≥20 g∕L。（3）需輸2 U全血或濃集紅細(xì)胞治療。（4）危及生命的出血。顱內(nèi)出血的判定：首先了解患者有無出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐、不同程度的意識障礙或肢體癱瘓加重等臨床表現(xiàn)［10］，如果出現(xiàn)以上癥狀應(yīng)通過頭顱CT或MRI檢查確診。以電話隨訪、定期門診復(fù)診及查詢住院病歷方式記錄患者治療期間出現(xiàn)的出血事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。采用Logistic 回歸分析患者發(fā)生無效事件和出血事件的危險(xiǎn)因素。應(yīng)用受試者工作特征（ROC）曲線分析相關(guān)指標(biāo)的曲線下面積（AUC）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床基線資料比較 無利伐沙班組患者CLcr＜50 mL∕min、NIHSS評分、合并冠心病、陳舊性腦出血、胃潰瘍史、感染史、合用阿司匹林、1.4 mmol∕L＜LDL-C≤1.8 mmol∕L、non-HDL-C＜2.2 mmol∕L比例顯著高于利伐沙班組（P＜0.05），1.8 mmol∕L＜LDL-C≤2.6 mmol∕L、合并高血壓、合用他汀類藥物比例顯著低于利伐沙班組（P＜0.05），余指標(biāo)2 組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.2 2組患者治療無效事件發(fā)生率和出血事件發(fā)生率比較 隨訪結(jié)果顯示，無利伐沙班組治療有效27例（40.3%），無效40例（59.7%），其中3例進(jìn)展為腘靜脈血栓和無癥狀性PE；利伐沙班組治療有效69例（84.1%），無效13例（15.9%），無進(jìn)展為下肢深靜脈血栓和無癥狀性PE 病例。無利伐沙班組治療無效事件發(fā)生率明顯高于利伐沙班組（χ2=23.281，P＜0.01）。無利伐沙班組出血事件4例（5.97%），包括牙齦出血、胃腸道出血、尿道出血、痔瘡出血各1例；利伐沙班組出血事件21例（25.6%），包括牙齦出血1例、結(jié)膜出血1例、鼻腔出血1例、皮膚出血2例、胃腸道出血10例、尿道出血4例和痔瘡出血2例。無利伐沙班組出血事件發(fā)生率明顯低于利伐沙班組（χ2=10.185，P＜0.01）。25例出血患者中，無利伐沙班組中阿司匹林合并氯吡格雷治療1例（4%）、未用藥3例（12%）；利伐沙班組中10 mg∕d 利伐沙班治療2例（8%）、10 mg∕d 利伐沙班合并阿司匹林治療3例（12%）、15 mg∕d利伐沙班治療5例（20%）、20 mg∕d利伐沙班治療11例（44%）。

2.3 患者療效與安全性危險(xiǎn)因素分析 以療效（有效=0，無效=1）為因變量，結(jié)合單因素分析結(jié)果中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)和臨床關(guān)注指標(biāo)，將使用利伐沙班（未使用=0，使用=1）、陳舊性腦出血（無=0，有=1）、胃潰瘍史（無=0，有=1）、感染史（無=0，有=1）、non-HDL-C（non-HDL-C＜2.2 mmol∕L=0，non-HDLC≥2.2 mmol∕L=1）為自變量進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析；以出血（未出血=0，出血=1）為因變量，將使用利伐沙班（未使用=0，使用=1）和NIHSS 評分為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，未使用利伐沙班、陳舊性腦出血是發(fā)生無效事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），使用利伐沙班、NIHSS 評分增加是發(fā)生出血事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表2。ROC曲線顯示，NIHSS 評分預(yù)測出血性事件的最佳臨界值為6.5，敏感度為0.720，特異度為0.677，AUC 為0.700，95%CI：0.591~0.809（P＜0.01），見圖1。

Tab.1 Comparison of clinical baseline data between the 2 groups表1 2組患者臨床基線資料比較

Tab.2 Multivariate Logistic regression analysis of efficacy and safety in IS patients complicated with CMVT表2 IS患者合并CMVT的治療療效和安全性多因素Logistic回歸分析

Fig.1 ROC curve of NIHSS score in predicting bleeding events圖1 NIHSS評分預(yù)測發(fā)生出血事件的ROC曲線

3 討論

小腿肌間靜脈包括腓腸肌靜脈和比目魚肌靜脈，其中腓腸肌靜脈主要匯入腘靜脈，比目魚肌靜脈主要匯入脛后靜脈和腓靜脈［11］。CMVT是靜脈血栓栓塞癥中的一種常見類型，由于小腿肌間靜脈分支較細(xì)，其血栓范圍相對較小，引起的癥狀及體征較輕，但其可向近心端發(fā)展為DVT，甚至可能直接導(dǎo)致PE。腦卒中患者是DVT 的高危人群，因此，研究IS患者合并CMVT的療效與安全性的危險(xiǎn)因素具有一定臨床指導(dǎo)意義。

對于腎功能較差、神經(jīng)功能缺損癥狀較重、合并多種基礎(chǔ)疾病，尤其是出血性疾病的IS 合并CMVT患者，臨床醫(yī)師更傾向于不使用利伐沙班治療，以免增加出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究納入149例IS合并CMVT 患者，結(jié)果顯示，無利伐沙班組患者CLcr＜50 mL∕min、NIHSS評分、合并冠心病、陳舊性腦出血、胃潰瘍史、感染史、合用阿司匹林比例顯著高于利伐沙班組。CMVT血栓一旦脫落隨血流蔓延至下肢主干深靜脈形成近端DVT，甚至進(jìn)入肺動(dòng)脈及其分支形成PE，將引發(fā)嚴(yán)重后果。一些文獻(xiàn)報(bào)道了CMVT 導(dǎo)致PE的發(fā)生率，如Kret 等［12］的研究中有5例（9%）腓腸肌靜脈和比目魚肌靜脈血栓患者在確診后出現(xiàn)PE；國內(nèi)有研究顯示，CMVT 進(jìn)展為PE 的發(fā)生率為7.52%［13］。本研究在隨訪過程中，無利伐沙班組3例CMVT 向上蔓延發(fā)生無癥狀性PE，發(fā)生率為4.48%，遠(yuǎn)低于上述報(bào)道，考慮與納入的比目魚肌CMVT 患者占比高有關(guān)。比目魚肌靜脈叢血栓在下肢DVT中較多見，比目魚肌靜脈叢相比腓腸肌靜脈更易形成血栓，但是蔓延至近端靜脈的概率較低，導(dǎo)致PE的概率更低［11］。但本研究中，患者下肢CDFI無法確定肌間靜脈血栓形成的具體位置。

一些研究者［14-15］認(rèn)為，肌間靜脈血栓屬于微小栓子，具有自溶傾向，抗凝治療將增加出血風(fēng)險(xiǎn)，不推薦抗凝治療，建議注意監(jiān)測即可。但也有研究者認(rèn)為，抗凝治療可以阻止CMVT繼發(fā)DVT，明顯降低繼發(fā)DVT 的發(fā)生率，并提高CMVT 再通率［16］。本研究顯示，無利伐沙班組與利伐沙班組比較，治療無效率增加，但出血事件發(fā)生率明顯降低。多因素回歸分析顯示，未使用利伐沙班是IS 合并CMVT 患者治療無效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而使用利伐沙班是患者出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，使用利伐沙班患者的出血風(fēng)險(xiǎn)是無使用患者的12.730 倍。對25例出血的患者進(jìn)行分析顯示，在利伐沙班組，近半數(shù)的出血患者使用20 mg∕d劑量利伐沙班。研究顯示［17］，利伐沙班的出血風(fēng)險(xiǎn)隨劑量增加而增加，提示高劑量利伐沙班（20 mg∕d）可能是增加IS 患者合并CMVT 抗凝治療出血風(fēng)險(xiǎn)的主要原因。本研究對顱內(nèi)出血性事件的判斷主要是先了解有無出現(xiàn)臨床顱內(nèi)出血癥狀如頭痛、惡心、嘔吐、不同程度的意識障礙或肢體偏癱加重等，對于出現(xiàn)以上任一癥狀的患者給予進(jìn)一步影像學(xué)檢查，但由于所有患者在觀察過程中均未出現(xiàn)以上顱內(nèi)出血臨床表現(xiàn)，故未行頭CT 或頭MRI 檢查。因此，本研究患者的最終出血事件僅設(shè)定為臨床癥狀性出血事件，對臨床出血事件的統(tǒng)計(jì)可能存在偏差。另外，由于利伐沙班各劑量組研究對象較少，故未對利伐沙班各劑量組進(jìn)行研究分析。

有研究顯示［18］，即使是未行抗凝治療的有陳舊性腦出血的心房顫動(dòng)（AF）患者，其腦出血發(fā)生率也是無陳舊性腦出血的AF患者的5倍，提示有陳舊性腦出血的患者抗凝治療有較高的出血風(fēng)險(xiǎn)?；诖?，臨床對于有陳舊性腦出血的IS 合并CMVT 患者的治療，多數(shù)為保守治療或者抗血小板聚集治療，而非抗凝治療。所以，在本研究中有陳舊性腦出血的IS合并CMVT患者給予保守治療或者抗血小板聚集治療，有陳舊性腦出血的患者出現(xiàn)CMVT 治療無效的風(fēng)險(xiǎn)是無陳舊性腦出血患者的5.185 倍。NIHSS評分增高是IS患者合并CMVT出血風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。NIHSS評分常用于評價(jià)患者神經(jīng)功能損傷的嚴(yán)重程度，評分越高表示患者神經(jīng)功能損傷越嚴(yán)重，梗死面積越大，出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)越高，不良預(yù)后率越高［19］。對NIHSS評分較高的患者，抗凝治療應(yīng)謹(jǐn)慎。以NIHSS 評分預(yù)測患者出血事件發(fā)生，AUC 為0.700，提示NIHSS 評分對IS 患者合并CMVT 出血事件具有一定預(yù)測價(jià)值。

綜上所述，未使用利伐沙班是增加IS 合并CMVT 患者血栓治療無效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是使用利伐沙班又顯著增加IS 合并CMVT 患者出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其是高劑量利伐沙班（20 mg∕d）可能是增加IS合并CMVT 患者出血風(fēng)險(xiǎn)的主要原因，臨床應(yīng)注意酌情減量，同時(shí)陳舊性腦出血、NIHSS評分增加也分別與IS 合并CMVT 患者的療效、安全性關(guān)系密切。由于本研究為單中心小樣本回顧性觀察和隨訪研究，結(jié)果可能存在一定的偏倚，需要大樣本、前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。