青風(fēng)藤的化學(xué)成分與藥理研究現(xiàn)狀

陳舒茵，梁國(guó)成，2*，秦 辛

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院 藥學(xué)部，廣西 南寧 530011，2.廣西大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，廣西 南寧 530004)

青風(fēng)藤，又名清風(fēng)藤、尋風(fēng)藤、扶風(fēng)藤、楓風(fēng)藤，為防己科植物青藤[sinomeniumacutum(Thunb.) Rehd.et Wils.]和毛青藤[sinomeniumscutum(Thunb.)Rehd.etWils.var.cinereumRehd.etWils.]的干燥藤莖[1-3]。秋末冬初采割，扎把或切段曬干。 青風(fēng)藤主要產(chǎn)于河南、陜西、江西、湖北、湖南、安徽、四川和重慶等省市，一般攀援于樹(shù)上和石山上或生長(zhǎng)于林中、林緣、溝邊和山地灌木叢中[4]。青風(fēng)藤氣微，味苦，可祛風(fēng)濕，通經(jīng)絡(luò)，利小便，用于風(fēng)濕痹痛、關(guān)節(jié)腫脹、麻痹瘙癢等疾病[1]。現(xiàn)代研究表明，青風(fēng)藤生物堿為青風(fēng)藤主要的化學(xué)成分，亦為活性成分。此外，青風(fēng)藤還含有三萜類(lèi)、揮發(fā)油類(lèi)和菲醌蒽醌及酚類(lèi)等化學(xué)成分，具有較多藥理作用如抗炎、鎮(zhèn)痛、消炎、降壓、免疫抑制、抗心律失常等。青風(fēng)藤或其復(fù)方內(nèi)服或外用在中醫(yī)藥應(yīng)用中用于治療風(fēng)濕性疾病已有一千多年的歷史，是臨床常用藥。為了更全面地了解其化學(xué)成分及藥理作用以及臨床用藥的準(zhǔn)確性與合理性，本文對(duì)青風(fēng)藤近 15 年來(lái)化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為青風(fēng)藤的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和利用提供參考。

1 化學(xué)成分

青風(fēng)藤化學(xué)成分復(fù)雜多樣，目前已知的化學(xué)成分按其結(jié)構(gòu)分類(lèi)主要為青風(fēng)藤生物堿，亦為活性成分。此外，青風(fēng)藤還含有菲醌蒽醌及酚類(lèi)、三萜類(lèi)、和揮發(fā)油類(lèi)等化學(xué)成分。

1.1 生物堿類(lèi)

青風(fēng)藤生物堿為青風(fēng)藤化學(xué)成分中研究最多的一類(lèi)化合物，為祛風(fēng)止痛的主要有效成分，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、免疫抑制與免疫調(diào)節(jié)等作用，是青風(fēng)藤的質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)的主要指標(biāo)性成分。目前從青風(fēng)藤中共分離了41種生物堿類(lèi)化學(xué)成分，主要分為嗎啡烷類(lèi)、小檗堿原小檗堿類(lèi)、異喹啉類(lèi)及其他幾種類(lèi)型。青風(fēng)藤生物堿類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)類(lèi)型及具體化學(xué)名稱(chēng)見(jiàn)表1，化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。

表1 青風(fēng)藤生物堿類(lèi)化學(xué)成分

圖1 青風(fēng)藤生物堿類(lèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)(1-41)

1.2 菲醌蒽醌及酚類(lèi)

呂海寧等[16]運(yùn)用硅膠和Sephadex LH-20柱色譜及制備HPLC等多種分離方法從青風(fēng)藤分離鑒定出19個(gè)醌類(lèi)和酚類(lèi)化合物，其中3個(gè)菲醌、6個(gè)蒽醌和10個(gè)酚類(lèi)。表2為9種醌類(lèi)和10種酚類(lèi)化合物的母核與取代基，圖2為母核結(jié)構(gòu)。

圖2 菲醌蒽醌及酚類(lèi)結(jié)構(gòu)母核(1-5)

1.3 三萜類(lèi)

周秋香等[17]從青風(fēng)藤中分離鑒定了5個(gè)三萜類(lèi)化合物，分別是：1羽扇豆醇、2羽扇豆酮、3赤楊醉、4赤楊酮、5乙跳齊墩果酸?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖3。

圖3 青風(fēng)藤三萜類(lèi)化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)(1-5)

1.4 揮發(fā)油類(lèi)

青風(fēng)藤中還含有大量的揮發(fā)油成分。目前利用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)，結(jié)合數(shù)據(jù)庫(kù)檢索對(duì)青風(fēng)藤中揮發(fā)油成分進(jìn)行分離鑒定，已鑒定出101中成分，主要為脂肪酸、甾醇、烯烴以及少量的醛類(lèi)等物質(zhì)，含量最多的為十八烷酸和十六烷酸[18]。

表2 醌類(lèi)和酚類(lèi)化合物的母核與取代基

2 藥理研究

青風(fēng)藤為臨床常用中藥，青藤堿為其主要活性成分。現(xiàn)代研究表明，青風(fēng)藤具有抗炎鎮(zhèn)痛、免疫抑制、抗腫瘤等藥理作用。

2.1 抗炎鎮(zhèn)痛作用

眾所周知，炎癥反應(yīng)與炎性細(xì)胞因子，例如白細(xì)胞介素(IL-1β、IL-6、IL-17、IL-21)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9 (MMP-9)、細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1) 等密切相關(guān)。青藤堿(SIN)對(duì)膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(CIA)小鼠關(guān)節(jié)炎指數(shù)(AI)評(píng)分、血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-17(IL-17)及滑膜核因子-κB(NF-κB)蛋白表達(dá)的均有影響，能改善CIA小鼠關(guān)節(jié)腫脹，降低血清TNF-α、IL-17 的分泌，可能與其下調(diào)了滑膜 NF-κB 的表達(dá)有關(guān)[19]。有研究對(duì)Hulth 法誘導(dǎo)膝骨性關(guān)節(jié)炎(OA)模型兔注射不同劑量正清風(fēng)痛寧注射液，發(fā)現(xiàn)中、高劑量的青藤堿可降低關(guān)節(jié)液炎癥因子白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-17 及帶有血小板凝血酶敏感蛋白結(jié)構(gòu)域的解聚素與金屬蛋白酶家族成員中聚集蛋白聚糖酶(ADAMTS)-4、ADAMTS-5的含量，對(duì)OA模型病變軟骨具有保護(hù)作用[20]。這說(shuō)明炎性反應(yīng)及固有免疫反應(yīng)在內(nèi)的生物學(xué)因素在 OA 發(fā)病中發(fā)揮了重要作用。青藤堿還能通過(guò)抑制滑膜組織IL-6 mRNA的表達(dá)而有效降低痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(GA)大鼠滑膜中IL-6 的水平，減少關(guān)節(jié)液白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞含量，抑制炎性細(xì)胞因子的惡性循環(huán)，從而對(duì)GA起到治療作用[21]。青藤堿全身給藥可抑制眼組織炎癥，表明青藤堿可能是控制內(nèi)源性眼部炎癥疾病的新型治療劑。另外，青風(fēng)藤的制劑中也證實(shí)了其抗炎鎮(zhèn)痛作用。痹癥寧(SIN)可改善II型膠原蛋白誘導(dǎo)的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(CIA)大鼠一般情況，具有一定抗炎消腫、調(diào)節(jié)免疫的作用，主要是通過(guò)降低其關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分，降低血清炎癥因子CRP、ESR以及抑制滑膜組織中MMP-3、MMP-9的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)[22]。

2.2 免疫抑制作用

免疫反應(yīng)與T 細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)以及單核/巨噬細(xì)胞(MO) 的特異性免疫應(yīng)答直接相關(guān)，而免疫分子包括細(xì)胞因子、黏附因子、趨化因子等，其在免疫應(yīng)答反應(yīng)中發(fā)揮不可或缺的作用。青藤堿治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的可能機(jī)制研究證實(shí)青藤堿能下調(diào)膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(CIA )小鼠Bcl-6 mRNA和Bcl-6蛋白的表達(dá)，降低Tfh細(xì)胞比例，抑制IL-21水平，并改善小鼠的關(guān)節(jié)炎癥狀[23]。青藤堿(SN)聯(lián)合甲氨蝶呤(MTX)治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)，在外周血中Treg及Th17的表達(dá)均發(fā)生變化，Treg 水平明顯升高而 Thl7 細(xì)胞含量明顯降低，證實(shí)青藤堿治療RA療效確切[24]。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs)，在體內(nèi)或體外均具有免疫調(diào)節(jié)作用，與其可抑制淋巴增殖有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)青藤堿能促進(jìn)BMMSCs胞內(nèi)i NOS 表達(dá)和NO分泌，增強(qiáng)小鼠 BMMSCs 對(duì)淋巴細(xì)胞增殖的抑制作用[25]。

2.3 抗腫瘤作用

研究表明，青藤堿可通過(guò)多途徑發(fā)揮抗腫瘤作用，例如抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抗腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移、影響腫瘤新生血管、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥等。雷欣睿等[26]驗(yàn)證了青風(fēng)藤正丁醇萃取物對(duì)HepG2、SMMC-7721 肝癌細(xì)胞均有抑制作用。對(duì)人結(jié)腸癌 SW620 細(xì)胞的研究證實(shí)青藤堿可通過(guò)下調(diào)TNF-α、IL-23 及β-catenin 表達(dá)水平，從而抑制人結(jié)腸癌 SW620 細(xì)胞增殖[27]。另外，青藤堿能以濃度依賴(lài)性方式抑制GC細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲，其作用機(jī)制可能與通過(guò)肺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1靶向mi R-141有關(guān)[28]。

2.4 對(duì)器官損傷后的保護(hù)作用

ANGPTL-4屬于血管生成素樣蛋白家族，可以作為衡量腎臟炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物，因?yàn)槠湓谀I纖維化、腎損傷以及腎癌組織中的表達(dá)水平均高于正常腎組織。青風(fēng)藤提取物對(duì)糖尿病腎病大鼠腎臟具有保護(hù)作用是因?yàn)槠淠軌蚪档湍I組織中 AN-GPTL-4表達(dá)水平[29]。而對(duì)創(chuàng)傷后腦損傷的研究表明，創(chuàng)傷后腦損傷可以引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡，青藤堿治療可以減少細(xì)胞凋亡的發(fā)生，主要是通過(guò)改善創(chuàng)傷后腦組織的丙二醛、谷胱甘肽氧化酶以及超氧化物歧化酶的水平，從而抑制Caspase-3的表達(dá)而達(dá)到[30]。青藤堿還可以減輕臟器的缺血后損傷。小膠質(zhì)細(xì)胞的炎性激活是腦缺血再灌注損傷的一個(gè)重要病理過(guò)程，缺血后激活的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)分泌炎性因子，使神經(jīng)細(xì)胞處于炎性介質(zhì)的環(huán)境，損傷神經(jīng)細(xì)胞。表明炎性反應(yīng)的整個(gè)過(guò)程由缺血再灌注激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和轉(zhuǎn)錄因子NF-κB主導(dǎo)。青藤堿可以有效抑制氧糖剝奪復(fù)氧糖(OGD/R)誘導(dǎo)的小鼠腦膠質(zhì)細(xì)胞(BV-2)細(xì)胞炎癥，降低BV-2細(xì)胞TNF-α、IL-lp、IL-6mRN表達(dá)水平，抑制P50和P65磷酸化，促進(jìn)IKBa蛋白表達(dá)，進(jìn)而抑制NF-κB活性，發(fā)揮抗炎作用而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，減輕腦缺血再灌注的損傷[31]。

3 小結(jié)與展望

本文對(duì)青風(fēng)藤的化學(xué)成分和大部分藥理作用做了較全面的闡述。青風(fēng)藤臨床應(yīng)用廣泛，青藤堿為其主要的生物活性成分。青風(fēng)藤主要傳統(tǒng)功效經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)的科學(xué)評(píng)價(jià)正逐漸被證實(shí)和挖掘。青風(fēng)藤具有諸多藥理活性，包括抗炎鎮(zhèn)痛、免疫抑制、抗腫瘤等，與其生物活性成分青藤堿密切相關(guān)。青風(fēng)藤在治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、自身免疫性疾病及抗腫瘤等方面發(fā)揮著重要的作用。目前，對(duì)青風(fēng)藤已有了大量的研究，但相關(guān)研究還存在許多問(wèn)題，主要包括以下幾點(diǎn)：①青風(fēng)藤化學(xué)成分豐富，但目前青風(fēng)藤中青藤堿之外的藥效作用成分還缺乏研究。②青風(fēng)藤活性研究以青藤堿為主，青藤堿對(duì)于炎癥疼痛的作用在以往的研究中已得到了證實(shí)，其風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕的治療作用也是毋庸置疑的，但是其對(duì)其他類(lèi)型疼痛的研究尚需進(jìn)一步探討。另外，青藤堿單體的體內(nèi)研究主要以組織病理學(xué)觀察及相關(guān)基因表達(dá)分析為主，其確切的作用部位和機(jī)制缺乏深入的研究。③生物堿成分作為青風(fēng)藤中分離鑒定及化學(xué)結(jié)構(gòu)研究較多的一類(lèi)成分，其活性除了青藤堿外，其他生物堿的單體活性研究尚需要更深入的研究。為使青風(fēng)藤的藥效更加明確，還需要做大量的工作，以期待青風(fēng)藤在治療人類(lèi)疾病方面發(fā)揮更大的作用。