柴胡引經(jīng)作用現(xiàn)代研究進展

趙圣軒，夏慶梅

(天津中醫(yī)藥大學，天津 301617)

引經(jīng)藥是以中藥的歸經(jīng)理論為基礎(chǔ)，在歷代醫(yī)家臨床實踐的基礎(chǔ)上積累而成，中醫(yī)理論認為引經(jīng)藥可起到引藥上行、引藥下行、引藥直達病所、引火歸元、引陽藥入陰分的作用[1]。引經(jīng)藥這一概念最早萌芽于《神農(nóng)本草經(jīng)》，金元時期的張元素臨床用藥時格外注意引經(jīng)藥的使用，首先提出引經(jīng)藥概念，將其發(fā)揚光大，張元素“引經(jīng)報使”的理論奠定了引經(jīng)藥理論基礎(chǔ)，張元素將引經(jīng)藥分為單用、聯(lián)用、制用三種類型，有利于藥物引經(jīng)理論的闡釋與臨床應(yīng)用的準確性[2]。

后世醫(yī)家如李杲、王好古、朱丹溪、尤在涇、汪昂等進一步豐富發(fā)展了這一理論。在臨床實踐中，引經(jīng)藥在方劑中常為使藥，但有時方劑中的君藥、臣藥、佐藥也可起到引經(jīng)作用[3]。

中醫(yī)臨床中應(yīng)用的引經(jīng)藥種類繁多，正如張元素在《醫(yī)學啟源·各經(jīng)引用》[4]中道：“太陽經(jīng)，羌活；在下者黃柏，小腸、膀胱也。少陽經(jīng)，柴胡；在下者青皮，膽、三焦也。陽明經(jīng)，升麻、白芷；在下者，石膏，胃、大腸也。太陰經(jīng)，白芍藥，脾、肺也。少陰經(jīng)，知母，心、腎也。厥陰經(jīng)，青皮；在下者，柴胡，肝、包絡(luò)也?！?/p>

近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)一些前人未曾注重的引經(jīng)藥，或一些新的引經(jīng)作用，如冰片此前多作為心經(jīng)的引經(jīng)藥，如《本草綱目》記載其可“引豬血直入心經(jīng)”，但研究發(fā)現(xiàn)，冰片可以提高血腦屏障的通透性來促進藥物在腦中運輸，增加藥物在腦中的蓄積量，因此可作為腦部引經(jīng)藥[5-7]。磁石可作為內(nèi)引經(jīng)藥引藥入心經(jīng)、腎經(jīng)，且由于磁石擁有可以隔物吸引金屬礦物的能力，與骨有親附作用，研究表明磁場可促進成骨細胞增殖，近年來，臨床也將其作為外引經(jīng)藥用于磁療、骨傷科治療[8-10]。麝香可以增加局部相關(guān)因子表達促進BMSCs遷移，促進骨髓間充質(zhì)干細胞遷移至骨髓缺損處，加速骨折愈合，因此可以在骨傷科中作為引經(jīng)藥使用[11-12]。

1 柴胡引經(jīng)文獻研究

柴胡為傘形科植物柴胡(BupleurumchinenseDC.)或狹葉柴胡(BupleurumscorzonerifoliumWind.)的干燥根，性味苦、微寒，歸肝膽經(jīng)，具有解表退熱、疏肝解郁、升舉陽氣的功效[13]。當柴胡作為引經(jīng)藥時，其主要作用為引藥入肝膽經(jīng)與引藥上行。

1.1 柴胡引藥入肝的文獻研究

古代醫(yī)家對于柴胡引經(jīng)作用的臨床運用及理論探討非常廣泛，如張元素在《醫(yī)學啟源·各經(jīng)引用》中談到：“厥陰經(jīng)，青皮；在下者，柴胡，肝、包絡(luò)也?！?王好古在治療頭痛時也運用了柴胡的引經(jīng)作用，其在《湯液本草》中論述頭痛引經(jīng)藥：“如頭痛，須用川芎。如不愈，加引經(jīng)藥；太陽，川芎；陽明，白芷；少陽，柴胡；太陰，蒼術(shù)；少陰，細辛；厥陰，吳茱萸。如頂巔痛，須用藁本?！崩顣r珍在《本草綱目·序例》中提出：“升麻引陽明清氣上行，柴胡引少陽清氣上行?！碑敶吨嗅t(yī)大辭典》載：“少陽經(jīng)病，用柴胡為引?！痹诿叫〔窈鷾?、逍遙散、龍膽瀉肝湯、復元活血湯等方劑中均利用柴胡引藥于肝膽之經(jīng)。但需要注意的是，柴胡在上述方劑中除具有引藥入肝的作用外，還可透泄少陽之邪，疏肝解郁。柴胡的多重作用在血府逐瘀湯中更是體現(xiàn)的淋漓盡致，在該方中，桔梗載藥上行入胸中，配伍柴胡引藥入兩脅中，胸之兩脅即為王清任所指的血府。再者，胸脅為肝經(jīng)循行之處，瘀血內(nèi)阻胸中，氣機郁滯，故胸脅刺痛；郁滯日久，肝失條達之性，故急躁易怒、瘀血內(nèi)生。該方中運用柴胡疏暢少陽經(jīng)氣并引桃仁、紅花、牛膝入少陽經(jīng)化瘀而行氣，使少陽經(jīng)和臟腑的瘀血可化，氣機得通[14]。

1.2 柴胡引藥上行的文獻研究

除具有引藥入肝的作用外，在普濟消毒飲、補中益氣湯中，柴胡又起到了引藥上行的作用，正如李東垣在補中益氣湯的方義分析中所說：“胃中清氣在下，必加升麻、柴胡以引之，引黃芪、人參、甘草甘溫之氣上升?！盵15]升麻、柴胡，既可起到升舉陽氣的作用，又可載藥上行，使全方補其中陽而升其清陽；中焦脾胃之氣得補，下陷的氣機得到升提，因而虛熱得除，氣機得升。

由此可見，柴胡的引藥入肝膽經(jīng)與引藥上行作用得到了歷代醫(yī)家廣泛臨床驗證。

2 柴胡引藥入肝的實驗研究

關(guān)于柴胡引藥入肝作用的研究主要集中在兩方面，一方面是利用藥效學和中藥動力學方法進行驗證，多側(cè)重于各種藥物的化學成分在體內(nèi)的分布與代謝規(guī)律研究，以證實柴胡的引經(jīng)作用；另一方面是利用分子生物學方法進行作用機理探討，還衍生出受體學說、微量元素、同位素示蹤、引經(jīng)成分、不同藥用部位作用差異等方面研究，揭示柴胡引經(jīng)作用的機理[16]。

2.1 柴胡增加藥物在肝臟組織的濃度

實驗發(fā)現(xiàn)，在與柴胡同時應(yīng)用后藥物在肝臟組織中的達峰時間提前且峰值提高，使藥物療效顯著提升，以達到引藥入肝經(jīng)的作用。楊書蘭[17]利用先天感染華南鴨乙肝模型證實柴胡與西藥拉米夫定合用后可以使肝組織病理改變明顯好轉(zhuǎn)，增加拉米夫定在肝細胞中的含量，并使抗病毒、護肝的作用更加顯著。王嘉琛[18]通過HPLC-UV法測定柴胡與大黃同用可顯著增加大黃中大黃酸和蘆薈大黃素在肝臟中的分布，袁東[19]也證實醋炙柴胡與大黃酸合用后可使大黃酸在肝臟的達峰時間提前，增加對肝細胞的靶向作用，并可使峰值改變。李嬌等[20]通過分析SD大鼠單用姜黃素及姜黃素聯(lián)合柴胡給藥后體內(nèi)各組織中的姜黃素質(zhì)量分數(shù)發(fā)現(xiàn)，與單用姜黃素組相比，低、中劑量柴胡與姜黃素同用后可使姜黃素在肝臟中分布量增加，證實柴胡具有引藥入肝的作用。何春曉等[21]用醋柴胡給小鼠灌胃后發(fā)現(xiàn)醋柴胡可增加索拉非尼在小鼠肝臟中的分布含量。胡升芳等[22]證實柴胡可增加解毒化濁藥在肝脾中的含量，使接種人乳腺癌MDAMB-435細胞的裸小鼠肝脾病變的用藥治療起到引藥入經(jīng)、增加療效的作用。歷代醫(yī)家應(yīng)用柴胡作為肝經(jīng)的引經(jīng)藥得到了現(xiàn)代藥理學證實，但關(guān)于其引藥入肝經(jīng)的機理目前學界說法不一，主要有以下幾種觀點。

2.1.1 柴胡影響藥物在其他組織的分布 在學者們的實驗中，柴胡尤其是醋柴胡可顯著降低藥物在其他組織中的分布，增加藥物在肝臟中的分布，從而提高肝臟的相對綜合靶向效率。如趙瑩等[23]以龍膽苦苷為研究對象，證實醋柴胡可通過降低龍膽苦苷在其他組織中的含量來增加肝臟中的龍膽苦苷含量以起到引經(jīng)作用。與之類似，陳有軍[24]亦證實醋柴胡可使血漿、心、脾、肺、腎等組織的氧化苦參堿含量降低而使肝臟中的氧化苦參堿含量增高。Zhao等[25]以白藜蘆醇為研究對象發(fā)現(xiàn)，柴胡可使其在其他臟腑中的吸收率降低以起到引藥入肝的作用。

2.1.2 柴胡影響細胞膜的轉(zhuǎn)運功能 柴胡的有效成分對細胞膜功能的改變尤其是轉(zhuǎn)運蛋白的底物攝取活性、蛋白表達以及mRNA表達的改變是目前柴胡引經(jīng)機理的研究熱點。馮麗敏等[26]的實驗顯示，醋柴胡可降低細胞MRP1蛋白的表達，而MRP1是介導藥物外排的重要轉(zhuǎn)運蛋白，且該蛋白在肝臟中的表達較少，在睪丸、肺、腎臟等器官中分布較多[27]，因此柴胡可減少其他細胞對秋水仙堿的攝取，增加肝臟對藥物的吸收量，從而起到引藥入肝作用。馮麗敏等[28]在以HEK293-Pgp 細胞為研究對象時發(fā)現(xiàn)，醋柴胡可抑制P糖蛋白的外排功能，增加藥物在肝臟中的分布以起到引藥入肝的作用。陳振興等[29]通過實驗證實，醋柴胡可提高肝細胞Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活力，這兩者均為細胞膜上重要的轉(zhuǎn)運蛋白參與物質(zhì)的逆濃度梯度的跨膜運輸，并可維持膜內(nèi)外電位平衡，滲透壓平衡，如果 Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶的正常生理功能下降，可導致細胞內(nèi)Na2+和Ca2+外排減少，造成Na2+和Ca2+在細胞質(zhì)大量累積，影響細胞膜上的跨膜轉(zhuǎn)運正常進行，造成肝細胞的轉(zhuǎn)運功能下降，影響物質(zhì)交換和毒素外排，從而損害肝細胞[30]。柴胡通過提高細胞膜上兩類離子泵的活性可以促進肝臟對藥物的吸收，增加藥物在肝臟內(nèi)的含量。馮麗敏等[31]以順鉑為研究對象，通過實驗證實醋柴胡水提取液可顯著上調(diào)有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白2( Oct2)的基因表達。Oct2為陽離子轉(zhuǎn)運蛋白，主要轉(zhuǎn)運陽離子類化合物，在肝臟中的作用為攝取血液中的藥物，在肝細胞中進行生物轉(zhuǎn)化，達到減毒的效果。Oct2的數(shù)目增多可能為醋柴胡的肝靶向增強作用的機制之一[32]。許嚴偉等[33]證實柴胡皂苷D可顯著增加H22細胞Oatp1b1的表達，Oatp1b1是肝臟3種OATPs之一，其介導多種內(nèi)外源性物質(zhì)從血液轉(zhuǎn)運進入肝細胞，在肝臟物質(zhì)轉(zhuǎn)運的過程中起重要作用[34]，柴胡中的重要組成部分柴胡皂苷D可通過增加其表達數(shù)目，使藥物的肝靶向性提高。王錦秋[35]以急性肝炎小鼠為模型，發(fā)現(xiàn)醋柴胡可以抑制Pgp、Mrp2蛋白表達，促進OATP2和OAT2蛋白表達，前二者均為外排型蛋白，可減少肝臟中藥物分布；后二者均為攝取型蛋白，可增加肝臟內(nèi)藥物分布。因此通過抑制外排型蛋白表達、增加攝取型蛋白表達，可以增強大黃酸的肝靶向作用，起到引藥入肝的作用?？梢姡窈鷮τ诩毎さ霓D(zhuǎn)運功能有著多方面調(diào)節(jié)作用，由此起到引經(jīng)作用。

2.1.3 降低肝臟代謝酶活性 肝臟中的代謝酶可使進入肝臟中的藥物有效成分分解，因此推測柴胡的有效成分可降低肝臟中的代謝酶活性，以達到肝臟中藥物含量增加的效果，從而起到“引藥入肝”的作用。如Zhao等[25]證實醋柴胡增加肝臟內(nèi)白藜蘆醇含量的機理為抑制肝藥酶細胞色素 (CYP) 的活性，減少藥物的分解量，增加藥物在肝臟中的含量，延長藥物在肝臟的時間，起到引經(jīng)的作用。Yu等[36]通過實驗發(fā)現(xiàn)醋炙柴胡提取液可抑制CYP2C9，基于此，醋柴胡與CYP2C9底物在同時應(yīng)用時可發(fā)生藥物的相互作用，從而增加藥物在肝臟的含量。此外，Chen等[37]發(fā)現(xiàn)醋炙柴胡提取物可抑制β-葡萄糖醛酸酶活性，而β-葡萄糖醛酸酶是廣泛分布于肝臟中的一類水解酶，因此柴胡可增加藥物在肝臟中的含量。

2.1.4 其他效應(yīng) 除對細胞膜的效應(yīng)、降低肝臟代謝酶活性外，學者們發(fā)現(xiàn)柴胡還可以通過改變細胞內(nèi)生化環(huán)境、生物化學物質(zhì)以達到引藥入經(jīng)的作用。如劉麗娟等[38]利用BCECF/AM和FITC-Dextran兩種熒光探針證實醋柴胡可能通過改變大鼠肝細胞內(nèi)效應(yīng)pH值來影響藥物體內(nèi)分布。葛文靜等[39]、宋獻美等[40]發(fā)現(xiàn)柴胡可下調(diào)TGF-β1蛋白的表達從而增強大黃-丹參藥對SD大鼠肝纖維化的改善作用。孫遜等[41]證實柴胡可通過抑制金屬蛋白酶原組織抑制劑分泌，促進細胞外基質(zhì)的降解從而促進大黃丹參的抗胰腺纖維化作用。許嚴偉等[33]證實柴胡皂苷D可改善瘤組織細胞外基質(zhì)沉積，降低TGF-β1水平和血管通透性，來達到抗腫瘤的作用。

3 總結(jié)與展望

在中醫(yī)臨床實踐中，臟腑辨證與經(jīng)絡(luò)辨證是兩大主要辨證診治方法，根據(jù)辨證結(jié)果選取相應(yīng)具有引藥入經(jīng)、引藥入臟腑的引經(jīng)藥在臨床中可顯著提高療效。藥物的靶向作用亦是目前的研究熱點，譬如在肝癌治療中，由于腫瘤組織對藥物敏感性的差異較大，治療效果往往不理想，因此通過利用腫瘤細胞的特異性，對腫瘤細胞進行特異性殺傷是肝癌治療的一個新思路[42]。但由于癌癥驅(qū)動基因的多樣性、復雜性以及基因的快速突變，常會限制靶向給藥的有效性，因此目前臨床仍以化療作為癌癥治療的主要方式[43-44]。中醫(yī)學的引經(jīng)理論源遠流長，可為藥物靶向作用研究提供較好的研究對象和研究思路。柴胡作為臨床使用較為廣泛的一味引經(jīng)藥，無論是古代醫(yī)家還是現(xiàn)代臨床均經(jīng)過大量實踐證明其確實行之有效，現(xiàn)代藥理學研究證實其可通過降低藥物在其他器官中的分布、降低肝藥酶活性、影響細胞膜轉(zhuǎn)移功能等作用起到增加靶組織藥物濃度的作用，因此探究柴胡等引經(jīng)藥的作用機理對于臨床使用意義重大。但現(xiàn)階段關(guān)于柴胡的引經(jīng)實驗仍有不足，例如在傳統(tǒng)中醫(yī)理論中，柴胡是引藥入肝經(jīng)且引藥上行而并非單單引藥入肝臟，但目前的實驗設(shè)計主要集中在肝細胞內(nèi)藥物含量變化，忽視了柴胡引藥入肝經(jīng)及引藥上行的作用研究，今后的實驗設(shè)計可就此方面加以改進。