術(shù)前血小板與白蛋白比值對(duì)Ⅰ~Ⅲ期胃癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

施漢飛 潘德鍵

【摘要】 目的：探討術(shù)前血小板與白蛋白比值（platelet-to-albumin ratio，PAR）對(duì)Ⅰ～Ⅲ期胃癌患者術(shù)后生存的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法：回顧性分析2010年1月-2015年9月中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇四醫(yī)院收治的242例行胃癌根治術(shù)治療的Ⅰ～Ⅲ期胃癌患者的臨床資料。采用受試者工作特征（receiver operating character，ROC）曲線確定PAR最佳截?cái)嘀担鶕?jù)最佳截?cái)嘀祵⒒颊叻譃榈蚉AR組和高PAR組。比較兩組病理特征及總生存期（overall survival，OS）。通過單因素和多因素Cox比例危險(xiǎn)回歸模型分析胃癌患者術(shù)后OS的影響因素。結(jié)果：ROC曲線顯示PAR最佳截?cái)嘀禐?.52×109，以此將患者分為低PAR（≤4.52×109）組86例和高PAR（>4.52×109）組156例。低PAR組和高PAR組的年齡、腫瘤最大徑、腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移及病理分期比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。低PAR組術(shù)后1、3、5年生存率分別為92.6%、77.2%、60.3%均優(yōu)于高PAR組的72.5%、36.3%、23.5%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。單因素分析結(jié)果顯示：術(shù)前PAR、腫瘤最大直徑、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期均為胃癌患者根治性手術(shù)術(shù)后OS的影響因素（P<0.05）;多因素分析結(jié)果顯示：TNM分期和術(shù)前PAR以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均為胃癌根治性術(shù)后OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。結(jié)論：術(shù)前PAR與胃癌患者的病理特征存在一定聯(lián)系，是術(shù)后OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，可作為判斷胃癌患者預(yù)后的指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】 胃癌 血小板與白蛋白比值 總生存期

Prognostic Value of Preoperative Platelet-to-albumin Ratio in Patients with Stage Ⅰ-Ⅲ Gastric Cancer/SHI Hanfei， PAN Dejian. //Medical Innovation of China， 2022， 19（04）： 0-022

[Abstract] Objective： To explore the predictive value of preoperative platelet-to-albumin ratio （PAR） for postoperative survival of patients with stageⅠ-Ⅲ gastric cancer.Method： From January 2010 to September 2015， the clinical data of 242 patients with stageⅠ-Ⅲ gastric cancer underwent radical gastrectomy were collected retrospectively in the 904th Hospital of the Chinese PLA Joint Logistics Support Force. The receiver operating character （ROC） curve was used to determine the best cut-off value of PAR， and the patients were divided into low PAR group and high PAR group according to the best cut-off value. The pathological features and overall survival （OS） were compared between the two groups. The influencing factors of postoperative OS in patients with gastric cancer were analyzed by univariate and multivariate Cox proportional hazard regression models. Result： ROC curve showed that the best cut-off value of PAR was 4.52×109， which divided the patients into 86 cases with low PAR （≤4.52×109） group and 156 cases with high PAR （>4.52×109） group. There were significant differences in age， greatest tumor diameter， tumor invasion depth， lymph node metastasis and pathological stage between low PAR group and high PAR group （P<0.05）. The 1-， 3- and 5-year survival rates of low PAR group were 92.6%， 77.2% and 60.3% respectively， which were better than those of high PAR group， which were 72.5%， 36.3% and 23.5%， the differences were statistically significant （P<0.01）. Univariate analysis showed that preoperative PAR， tumor maximum diameter， invasion depth， lymph node metastasis and TNM stage were all influencing factors of OS after radical operation for gastric cancer patients （P<0.05）. Multivariate analysis showed that TNM staging， preoperative PAR and lymph node metastasis were independent risk factors for OS after radical gastrectomy （P<0.05）. Conclusion： Preoperative PAR is related to the pathological features of patients with gastric cancer， which is one of the independent risk factors of OS after operation， and can be used as an index to judge the prognosis of patients with gastric cancer.gzslib202204011605

[Key words] Gastric cancer PAR OS

First-authors address： Wuxi Clinical College of Anhui Medical University， Wuxi 214044， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.04.004

胃癌是最常見的消化道惡性腫瘤，其全球發(fā)病率在癌癥中排名第五，死亡率居第三位[1];我國(guó)胃癌的發(fā)病率雖然有所下降，但仍處在較高水平[2]。迄今為止，根治性切除術(shù)仍被認(rèn)為是治愈早期胃癌的唯一方法，但數(shù)據(jù)顯示：42.5%的胃癌患者會(huì)在術(shù)后兩年內(nèi)復(fù)發(fā)，術(shù)后總復(fù)發(fā)率高達(dá)60.8%[3]。腫瘤的復(fù)發(fā)已經(jīng)成為胃癌患者死亡的主要原因，而目前預(yù)測(cè)胃癌預(yù)后的主要指標(biāo)仍是經(jīng)典的臨床病理因素，如病理分期、腫瘤分級(jí)、分化程度、淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等[4]，但這些數(shù)據(jù)往往在術(shù)前難以得到，所以發(fā)展一套可用于術(shù)前預(yù)測(cè)胃癌患者術(shù)后腫瘤進(jìn)展程度的指標(biāo)至關(guān)重要。慢性炎癥在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，且與惡性腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)[5-7]。目前對(duì)于術(shù)前炎癥標(biāo)志物和惡性腫瘤之間關(guān)系的研究多集中在術(shù)前外周血炎癥指標(biāo)與各種惡性腫瘤預(yù)后之間的相關(guān)性，如C反應(yīng)蛋白、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板、單核細(xì)胞、白蛋白等。血小板/白蛋白比值（platelet-to-albumin ratio， PAR）作為一種衍生的指標(biāo)，已被證明在胰腺導(dǎo)管腺癌、尿路上皮癌等腫瘤的臨床病理特征和預(yù)后方面有顯著價(jià)值[8-9]，但目前尚無PAR與胃癌預(yù)后的相關(guān)研究，本研究旨在探討術(shù)前PAR對(duì)胃癌根治術(shù)的預(yù)后是否有預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用回顧性隊(duì)列研究方法，收集2010年1月-2015年9月中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇四醫(yī)院收治242例胃癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)胃癌根治術(shù)治療，術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)為胃腺癌;（2）根據(jù)美國(guó)癌癥分期聯(lián)合委員會(huì)（American joint committee on cancer，AJCC）第8版胃癌指南對(duì)納入的病例進(jìn)行TNM分期，TNM分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期;（3）術(shù)前未接受新輔助放化療;（4）術(shù)后生存>1個(gè)月;（5）術(shù)前1周內(nèi)的各項(xiàng)檢驗(yàn)結(jié)果、術(shù)后病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并同時(shí)或異時(shí)的其他惡性腫瘤;（2）患有血液系統(tǒng)相關(guān)疾病;（3）術(shù)前出現(xiàn)嚴(yán)重消化道梗阻、穿孔、感染或大出血等并發(fā)癥;（4）術(shù)前輸注血小板或白蛋白制劑。本研究通過中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇四醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 方法 收集患者相關(guān)病歷資料。術(shù)前外周血液指標(biāo)：血小板數(shù)目、白蛋白及癌胚抗原水平等;術(shù)后標(biāo)本主要報(bào)告：腫瘤大小、腫瘤浸潤(rùn)深度、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目等。隨訪：通過患者門診復(fù)診或定期電話等方式進(jìn)行隨訪?？偵嫫冢∣S）定義為自手術(shù)時(shí)間至任何原因所致的死亡時(shí)間間隔。患者出現(xiàn)死亡事件或術(shù)后生存時(shí)間≥5年即停止隨訪。結(jié)合ROC曲線和預(yù)后信息，獲得PAR的最佳截?cái)嘀?，根?jù)最佳截?cái)嘀祵⒒颊叻譃榈蚉AR組和高PAR組。比較兩組性別、年齡、腫瘤最大徑、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TMN分期、分化程度、腫瘤部位和CEA水平，分析PAR與臨床病理特征的相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn);采用Kaplan-Meier法繪制生存函數(shù)曲線，log-rank用于檢驗(yàn)生存函數(shù)，通過單因素和多因素Cox比例危險(xiǎn)回歸模型分析獨(dú)立預(yù)后因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征 納入的242例胃癌患者中，男186例（76.9%），女56例（23.1%）;年齡25～87歲，平均（63.3±11.66）歲，其中≤65歲125例（51.7%），>65歲117例（48.3%）;腫瘤最大徑：≤3 cm 125例（51.7%），>3 cm 117例（48.3%）;病理浸潤(rùn)深度分期：T1期78例（32.2%），T2期36例（14.9%），T3期59例（24.4%），T4期69例（28.5%）;淋巴結(jié)分期：N0期121例（50.0%），N1期32例（13.2%），N2期38例（15.7%），N3期51例（21.1%）;TNM分期：Ⅰ期92例（38.0%），Ⅱ期74例（30.6%），Ⅲ期76例（31.4%）;CEA 0.15～370.11 ng/mL，平均值為7.89 ng/mL，CEA>5 ng/mL 39例（16.1%）;手術(shù)方式：全胃切除術(shù)46例（19.0%），胃大部切除術(shù)196例（81.0%）。242例患者的OS為4～60個(gè)月，中位OS為51個(gè)月，其中143例（59.1%）患者因各種原因出現(xiàn)OS終點(diǎn)。

2.2 PAR最佳分界值的確定及分組情況 所有患者PAR為（1.47～13.64）×109，平均值為（5.48±2.06）×109，以中位OS作為狀態(tài)變量，PAR作為檢驗(yàn)變量，通過PAR的ROC曲線分析可得，PAR曲線下面積（AUC）為0.659[95%CI（0.591，0.727）]，當(dāng)PAR=4.52×109時(shí)，約登指數(shù)最大，此時(shí)敏感度為0.774，特異度為0.492，故以4.52×109作為PAR最佳界值，見圖1。將患者分為低PAR（≤4.52×109）組86例和高PAR（>4.52×109）組156例。

2.3 低PAR組和高PAR組臨床病理特征比較 低PAR組和高PAR組的年齡、腫瘤最大徑、腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移及病理分期比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;而兩組性別、腫瘤分化程度，腫瘤發(fā)生部位及CEA水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。gzslib202204011605

2.4 低PAR組和高PAR組生存情況比較 低PAR組術(shù)后1、3、5年生存率分別為92.6%、77.2%、60.3%均優(yōu)于高PAR組的72.5%、36.3%、23.5%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見圖2。

2.5 影響患者預(yù)后的因素分析 單因素分析結(jié)果顯示：術(shù)前PAR、腫瘤最大徑、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期均為胃癌患者根治性手術(shù)術(shù)后OS的影響因素（P<0.05），見表2。將表2中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示：TNM分期和術(shù)前PAR以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均為胃癌根治性術(shù)后OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[HR=2.288、1.547、2.207，P<0.05]，見表3。

3 討論

許多研究已經(jīng)證明炎癥在實(shí)體腫瘤起始、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移過程中都發(fā)揮著重要作用。PAR作為衍生的外周血炎癥指標(biāo)之一，在預(yù)測(cè)一些癌癥患者的預(yù)后上具有臨床價(jià)值[8-9]，雖然其與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)分子機(jī)制尚不完全明確，但白蛋白和血小板作為影響腫瘤進(jìn)展和預(yù)后的重要因素，其基礎(chǔ)機(jī)制已有相應(yīng)研究。

白蛋白除了能反映機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀況，也可以在一定程度反映機(jī)體的炎癥程度。惡性腫瘤患者外周血白蛋白水平往往降低，研究表明腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)的細(xì)胞炎癥因子（如腫瘤壞死因子-α，白介素-1和白介素-6）可以抑制肝臟中白蛋白的合成并增加血管通透性，導(dǎo)致血清白蛋白水平降低，而消化道腫瘤導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙，加劇了患者營(yíng)養(yǎng)不良的狀況[10]。有學(xué)者指出白蛋白具有抗氧化功能，有助于維持DNA復(fù)制和細(xì)胞生長(zhǎng)的穩(wěn)定，起到抗癌作用[11]，因此，白蛋白降低不僅會(huì)影響人體的防御機(jī)制，導(dǎo)致免疫功能低下，還可能參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程。血清白蛋白降低導(dǎo)致腫瘤患者預(yù)后不良的原因除了會(huì)損害人體的自然防御機(jī)制外，影響抗癌藥的分布和藥理活性也是重要原因之一[12]。文獻(xiàn)[13]的研究結(jié)果顯示術(shù)前白蛋白水平低是胃癌獨(dú)立的營(yíng)養(yǎng)預(yù)后指標(biāo)。對(duì)于血小板，現(xiàn)有的研究認(rèn)為其主要從兩個(gè)方面對(duì)癌癥的預(yù)后產(chǎn)生影響，一方面影響腫瘤相關(guān)的靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的發(fā)展，另一方面影響腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，兩者最終都會(huì)導(dǎo)致腫瘤患者預(yù)后不良[14-15]。腫瘤細(xì)胞能夠吸引和激活血小板，形成纖維蛋白凝塊，同時(shí)血小板可能通過上調(diào)致癌基因直接刺激癌細(xì)胞的增殖[16]，原因可能是癌癥患者的血小板在腫瘤源性刺激的影響下，基因轉(zhuǎn)錄物發(fā)生了選擇性剪接[17-18]。除此之外，癌癥患者的血小板被證明可吸收腫瘤成分，有助于增加血小板的黏附傾向，導(dǎo)致血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加[19]。研究證明VTE的發(fā)生與胃癌患者的生存期降低相關(guān)，是胃癌患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[20-21]。實(shí)體瘤中，腫瘤細(xì)胞在血液循環(huán)中存活以及免疫逃逸的主要策略之一是與血小板的相互作用。腫瘤細(xì)胞可促進(jìn)血小板的產(chǎn)生[22]，而血小板又可以刺激腫瘤細(xì)胞中金屬蛋白酶的表達(dá)從而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解，繼而有助于腫瘤細(xì)胞侵襲[23-24]。另外，腫瘤細(xì)胞可促進(jìn)血小板聚集速率和血小板P-選擇素的表達(dá)，經(jīng)血小板處理的培養(yǎng)基能增強(qiáng)胃癌細(xì)胞的增殖和遷移能力[25]。同時(shí)，腫瘤的生長(zhǎng)離不開血管的生成，腫瘤細(xì)胞可以通過分泌ADP等因子來激活血小板[26]，進(jìn)而導(dǎo)致脫顆粒并釋放促血管生成和促癌因子[27]，腫瘤誘導(dǎo)生成的血小板誘導(dǎo)血管生成的能力和效率更高，可以更有效地遞送促血管生成因子[28]。

綜上所述，腫瘤患者術(shù)前白蛋白和血小板的水平與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后存在著密切關(guān)系。由于低血清白蛋白和血小板數(shù)量升高都表示為癌癥患者預(yù)后差，則它們的組合可以顯示出比各單一標(biāo)記物更高的預(yù)后價(jià)值。本研究通過ROC曲線分析確定PAR的最佳界值為4.52×109。Kaplan-Meier生存分析顯示低PAR組術(shù)后1、3、5年生存率均優(yōu)于高PAR組（P<0.05）。進(jìn)一步采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析患者預(yù)后的影響因素，結(jié)果顯示術(shù)前PAR水平是胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一（P<0.05）。研究數(shù)據(jù)明確表明術(shù)前PAR值的增加是胃癌患者不利的預(yù)后因素，且外周血PAR指標(biāo)成本低、易開展、可重復(fù)性好，能夠?qū)δ[瘤患者生存預(yù)后進(jìn)行有效評(píng)估，因此術(shù)前血漿PAR水平可與TNM臨床分期及其他預(yù)后指標(biāo)一起用于評(píng)估胃癌根治術(shù)后患者的預(yù)后情況，為臨床醫(yī)師治療決策提供參考，以提高胃癌患者的總體生存率。

然而本研究也存在著一些不足，除腫瘤因素外，許多其他環(huán)境和遺傳因素也會(huì)影響白蛋白和血小板的水平及功能，例如年齡、糖尿病、高血壓和性激素等。同時(shí)，單中心及樣本量的不足可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定偏倚。另外目前關(guān)于PAR在不同腫瘤中的研究不夠豐富，PAR能否真正成為預(yù)測(cè)療效和預(yù)后有價(jià)值的因子尚需大量前瞻性研究支持。

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