他克莫司聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床效果及對血清MCP4、sIL-2R水平的影響

付迪 肖楚吟 謝穎穎 高建全 葉珊慧

【摘要】 目的：探討他克莫司聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的臨床效果及對血清單核細(xì)胞趨化蛋白4（MCP4）、可溶性白細(xì)胞介素-2受體（sIL-2R）水平的影響。方法：選擇2019年3月-2021年

3月于廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院治療的86例SLE患者，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，各43例。對照組采用環(huán)磷酰胺治療，觀察組采用他克莫司、環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療，連續(xù)治療1個(gè)月。比較兩組臨床療效、MCP4、sIL-2R、炎癥因子、24 h尿蛋白定量（24 h pro）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI）評分、免疫指標(biāo)及不良反應(yīng)。結(jié)果：觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后觀察組MCP4及sIL-2R均低于對照組（P<0.05）;治療后觀察組腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）均低于對照組（P<0.05）;治療后觀察組24 h pro及SLEDAI評分均低于對照組（P<0.05）;治療后觀察組免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：在SLE患者中采用他克莫司、環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療效果更佳，在降低患者病情活動(dòng)度、血清MCP4、sIL-2R水平及24 h pro方面效果確切，有利于降低炎癥反應(yīng)，改善患者免疫功能，減少不良反應(yīng)，是治療SLE較為安全有效的方案。

【關(guān)鍵詞】 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 他克莫司 環(huán)磷酰胺 單核細(xì)胞趨化蛋白4 可溶性白細(xì)胞介素-2受體

Clinical Efficacy of Tacrolimus Combined with Cyclophosphamide in the Treatment of Systemic Lupus Erythematosus and Its Effect on Serum MCP4 and sIL-2R Levels/FU Di， XIAO Chuyin， XIE Yingying， GAO Jianquan， YE Shanhui. //Medical Innovation of China， 2022， 19（04）： 012-016

[Abstract] Objective： To investigate the clinical efficacy of Tacrolimus combined with Cyclophosphamide in the treatment of systemic lupus erythematosus （SLE） and the effects on serum levels of monocyte chemotactic protein 4 （MCP4） and soluble interleukin-2 receptor （sIL-2R）. Method： A total of 86 patients with SLE treated in the First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University from March 2019 to March 2021 were selected and divided into two groups according to random number table method， with 43 patients in each group. The control group was treated with Cyclophosphamide， and the observation group was treated with Tacrolimus combined with Cyclophosphamide， continuous treatment for 1 month. Clinical efficacy， MCP4， sIL-2R， inflammatory factors， 24 h urinary protein quantification （24 h pro）， systemic lupus erythematosus disease activity index （SLEDAI） score， immune indexes and adverse reactions were compared between the two groups. Result： The total effective rate of observation group was higher than that of control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the MCP4 and sIL-2R of the observation group were lower than those of the control group （P<0.05）. After treatment， tumor necrosis factor （TNF）-α， interleukin-6 （IL-6）， interleukin-8 （IL-8） in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， the 24 h pro and SLEDAI scores of the observation group were lower than those of the control group （P<0.05）. After treatment， the immunoglobulin A （IgA）， immunoglobulin G （IgG）， immunoglobulin M （IgM） in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total incidence of adverse reactions in the observation group was lower than that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The combined treatment of Tacrolimus and Cyclophosphamide has a better effect in patients with SLE. It has an accurate effect in reducing patients disease activity， serum MCP4， sIL-2R levels and 24 h pro， which is conducive to reducing inflammatory reaction， improving patients immune function and reducing adverse reactions. It is a relatively safe and effective treatment for SLE.gzslib202204011553

[Key words] Systemic lupus erythematosus Tacrolimus Cyclophosphamide Monocyte chemotactic protein 4 Soluble interleukin-2 receptor

First-authors address： The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University， Guangzhou 510120， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.04.003

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）屬于一種自身免疫性疾病，病情進(jìn)展快速，且久治不愈，可累及多個(gè)系統(tǒng)及器官，常見于女性，對患者生活質(zhì)量及身心健康威脅較大。SLE患者往往伴有B細(xì)胞過度活化、T細(xì)胞功能缺失癥狀，機(jī)體出現(xiàn)免疫失調(diào)，誘發(fā)全身免疫性炎癥反應(yīng)，進(jìn)而損傷多器官功能。目前針對SLE以免疫抑制劑、激素類藥物治療為主，其中環(huán)磷酰胺屬于SLE治療常用藥物，既可作為免疫抑制劑，也可作為廣譜抗腫瘤藥物[1-2]。但單獨(dú)使用環(huán)磷酰胺治療SLE效果一般，且長期使用藥物不良反應(yīng)多。他克莫司屬于新型免疫抑制劑，能夠?qū)細(xì)胞活化作用進(jìn)行抑制，在SLE治療中得到廣泛應(yīng)用[3-4]。鑒于此，本研究將探討他克莫司聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療SLE的臨床效果及對血清單核細(xì)胞趨化蛋白4（MCP4）、可溶性白細(xì)胞介素-2受體（sIL-2R）水平的影響，并與單純使用環(huán)磷酰胺治療效果進(jìn)行比較，以期為SLE提供一種更為有效、安全的治療方案?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年3月-2021年3月于廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院治療的86例SLE患者，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，各43例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診治指南》中SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];②能夠耐受他克莫司、環(huán)磷酰胺治療;③肝、心肺功能正常。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①認(rèn)識功能障礙，患有精神疾病;②近3個(gè)月內(nèi)使用過免疫抑制劑治療;③合并嚴(yán)重感染或風(fēng)濕病;④妊娠期、哺乳期女性;⑤合并其他結(jié)締組織疾病。該研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組均接受保護(hù)胃黏膜、抗感染等常規(guī)治療，并進(jìn)行健康宣教，減少紫外線照射、避免過度勞累。對照組采用環(huán)磷酰胺（生產(chǎn)廠家：Baxter Oncology GmbH，注冊證號：國藥準(zhǔn)字HJ20160467，規(guī)格：0.2 g×1瓶/盒）治療，靜脈滴注200～400 mg/m2環(huán)磷酰胺+0.9%氯化鈉注射液50～100 mL。觀察組于對照組基礎(chǔ)上采用他克莫司（生產(chǎn)廠家：Astellas Pharma Co.Ltd.，注冊證號：國藥準(zhǔn)字J20150101，規(guī)格：0.5 mg）治療，1 mg/d，2次/d。兩組連續(xù)治療1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）臨床療效：治療1個(gè)月后評估療效，患者臨床癥狀消失，24 h尿蛋白定量（24 h pro）<0.3 g為顯效;臨床癥狀減輕，24 h pro降低≥50%為有效;臨床癥狀未改善，24 h pro降低<50%為無效，治療總有效率依據(jù)有效、顯效病例計(jì)算[6]。（2）MCP4及sIL-2R：治療前、治療1個(gè)月后采集患者空腹靜脈血，以3 000 r/min離心10 min，取上層血清，并置于-20℃冷凍箱備測，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定血清MCP4、sIL-2R水平，由北京玉素平安科技有限公司提供檢測試劑盒。（3）炎癥因子：治療前、治療1個(gè)月后采集兩組空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）水平，由上海歌凡生物有限公司提供檢測試劑盒。（4）24 h pro：治療前及治療1個(gè)月后收集兩組24 h尿液，采用免疫比濁法測定24 h pro，由浙江夸克生物科技有限公司提供檢測試劑盒。（5）疾病活動(dòng)度：治療前及治療1個(gè)月后通過系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI）評分標(biāo)準(zhǔn)評估，主要包括狼瘡性頭痛、精神癥狀、癲癇發(fā)作等方面，依據(jù)SLEDAI評分高低分為基本無活動(dòng)、輕度活動(dòng)、中度活動(dòng)、重度活動(dòng)，分別對應(yīng)SLEDAI評分為0～4分、5～9分、10～14分、≥15分[7]。（6）免疫指標(biāo)：治療前及治療1個(gè)月后采集兩組空腹靜脈血，采用Liaison化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（Diasorin公司提供）及配套試劑，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）水平。（7）不良反應(yīng)：膀胱炎、骨質(zhì)疏松及高血脂。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn);計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn);以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組：男17例，女26例;年齡24～76歲，平均（53.71±6.39）歲;病程5～28個(gè)月，平均（13.09±2.14）個(gè)月;病情嚴(yán)重程度：輕度20例、中度23例。對照組：男15例，女28例;年齡25～78歲，平均（53.64±6.43）歲;病程5～29個(gè)月，平均（13.12±2.11）個(gè)月;病情嚴(yán)重程度：輕度18例、中度25例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.441，P=0.035），見表1。

2.3 兩組MCP4及sIL-2R水平比較 治療前兩組MCP4及sIL-2R水平對比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后觀察組MCP4及sIL-2R水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。gzslib202204011554

2.4 兩組TNF-α、IL-6及IL-8水平比較 治療前兩組TNF-α、IL-6及IL-8水平對比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后觀察組TNF-α、IL-6及IL-8水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組24 h pro及SLEDAI評分比較 治療前兩組24 h pro及SLEDAI評分對比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后觀察組24 h pro及SLEDAI評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組免疫指標(biāo)比較 治療前兩組IgA、IgG、IgM對比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后觀察組IgA、IgG、IgM均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.780，P=0.016），見表6。

3 討論

SLE在臨床上較為常見，會損傷機(jī)體多系統(tǒng)功能，患者臨床癥狀表現(xiàn)復(fù)雜，且病情極易反復(fù)發(fā)作。目前SLE發(fā)生機(jī)制仍未完全明晰，但其發(fā)生與激素分泌失調(diào)、遺傳因素及免疫細(xì)胞異常激活等有關(guān)[8]。目前SLE主要以藥物治療為主，環(huán)磷酰胺屬于人工合成烷化劑，體內(nèi)抗腫瘤活性較強(qiáng)，已被用于多種自身免疫性疾病的治療[9-10]。在SLE患者中采用環(huán)磷酰胺治療能夠?qū)淋巴細(xì)胞進(jìn)行抑制，阻礙其異常增殖，降低免疫球蛋白水平，以達(dá)到治療過敏反應(yīng)的效果[11-12]。但環(huán)磷酰胺起效慢，且不良反應(yīng)多，臨床應(yīng)用具有一定局限性，目前臨床上多將環(huán)磷酰胺與其他藥物聯(lián)合使用以緩解不良反應(yīng)、控制SLE病情進(jìn)展。

他克莫司是強(qiáng)效的免疫抑制劑，屬于鈣調(diào)蛋白磷酸酶抑制劑，能夠?qū)︹}調(diào)蛋白磷酸酶活性進(jìn)行抑制，對Ca2+內(nèi)流進(jìn)行抑制，降低TNF-α、IL-2等釋放，以對T淋巴細(xì)胞發(fā)揮抑制作用[13-14]。他克莫司廣泛應(yīng)用于器官移植術(shù)出現(xiàn)的免疫排斥防治，且臨床應(yīng)用安全性較高。趨化因子在自身免疫性疾病、心血管疾病發(fā)展中發(fā)揮重要作用，其中MCP4參與SLE患者的自身免疫損傷及腎臟等多系統(tǒng)損傷;sIL-2R屬于復(fù)合型黏蛋白，能夠結(jié)合IL-2，調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞，sIL-2R與SLE活動(dòng)性間具有密切聯(lián)系[15-16]。SLE患者伴有細(xì)胞因子分泌異?，F(xiàn)象，其中單核-巨噬細(xì)胞合成IL-1，能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生TNF-α、IL-6及IL-8等炎癥細(xì)胞因子，會造成SLE的B細(xì)胞增殖，促使IgG產(chǎn)生及免疫復(fù)合物形成，造成組織損傷，與狼瘡腎炎發(fā)生間具有密切聯(lián)系[17-18]。自身免疫紊亂為SLE患者主要特點(diǎn)，以血清中Ig異常升高為表現(xiàn)，可通過觀察Ig變化有助于反映患者免疫情況，對治療效果進(jìn)行評估[19]。本次研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組，治療后觀察組MCP4及sIL-2R水平均低于對照組，炎癥因子TNF-α、IL-6及IL-8水平均低于對照組，24 h pro及SLEDAI評分均低于對照組，免疫指標(biāo)IgA、IgG、IgM均低于對照組，不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組。俞韶華等[20]研究指出，B組（他克莫司、環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療）病情活動(dòng)度高于A組（環(huán)磷酰胺治療），B組血清MCP4、sIL-2R水平、24 h尿蛋白及SLEDAI評分均低于A組，B組不良反應(yīng)發(fā)生率低于A組，與本次研究結(jié)果較為相似。由此可見，與單純環(huán)磷酰胺治療相比，環(huán)磷酰胺與他克莫司聯(lián)合使用有利于增強(qiáng)SLE治療效果，降低24 h pro及血清MCP4、sIL-2R水平，減輕炎癥反應(yīng)，改善患者免疫狀態(tài)，抑制病情進(jìn)展，且不良反應(yīng)少，臨床應(yīng)用安全可靠。但本次研究僅納入86例SLE患者，且觀察時(shí)間較短，故為進(jìn)一步證實(shí)他克莫司聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療SLE的臨床效果及安全性，仍需經(jīng)后續(xù)延長觀察時(shí)間、擴(kuò)大樣本量深入研究。

綜上所述，他克莫司、環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療SLE安全可行，能夠降低MCP4、sIL-2R水平及24 h pro，降低炎癥反應(yīng)，改善患者免疫狀態(tài)，降低病情活動(dòng)度，在增強(qiáng)治療效果外，減少不良反應(yīng)。

參考文獻(xiàn)

[1]張昀，尹月，劉淑芬，等.CYP2C19*2基因多態(tài)性與環(huán)磷酰胺治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡不良反應(yīng)的相關(guān)性研究[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2019，17（3）：355-359.

[2]何雪春，張科，李文根，等.環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的系統(tǒng)性紅斑狼瘡女性患者卵巢功能受損及閉經(jīng)情況的分析[J].安徽醫(yī)藥，2018，22（4）：762-765.

[3]蔡冰冰，左東波.心肝寶膠囊聯(lián)合他克莫司及嗎替麥考酚酯治療狼瘡腎炎效果分析[J].中南醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志，2019，47（2）：164-166.

[4]陳菊，周君，朱永俊.他克莫司與環(huán)磷酰胺治療更年期狼瘡性腎炎的效果及安全性比較[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2017，29（8）：90-92.

[5]中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會.系統(tǒng)性紅斑狼瘡診治指南（2003年）[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2003，15（12）：764-769.

[6]吳文英，陶東紅，張如峰，等.來氟米特治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床療效及對血清BAFF、MCP-4、IL-8、IL-10水平的影響[J].河北醫(yī)學(xué)，2018，24（12）：1957-1960.

[7]林維，張衛(wèi)茹，李通，等.中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值與系統(tǒng)性紅斑狼瘡臟器受累及疾病活動(dòng)的相關(guān)性分析[J].中華腎臟病雜志，2019，35（3）：191-197.

[8]郭娜，張葵，呂明華，等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者免疫細(xì)胞表面CD305表達(dá)及與發(fā)病的關(guān)系[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2019，35（5）：452-458.

[9]黃耀禹，段俗言，王靜，等.環(huán)磷酰胺或霉酚酸酯聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血細(xì)胞及疾病活動(dòng)度的影響[J].江蘇醫(yī)藥，2018，44（12）：1410-1413.gzslib202204011554

[10]徐水明，楊清媛，胡宏凱.環(huán)磷酰胺聯(lián)合潑尼松治療對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清免疫球蛋白、補(bǔ)體C3、C4的影響[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2020，17（6）：66-69.

[11]吳霞，石帥，陳慶云，等.白芍總苷聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡及對外周血CD4+CD25+T細(xì)胞表達(dá)水平的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志，2020，19（1）：52-56.

[12]其米，周可金，王詩鈺，等.環(huán)磷酰胺聯(lián)合潑尼松治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者療效及其對血清細(xì)胞因子的影響[J].疑難病雜志，2017，16（10）：1021-1024.

[13]李智，楊紅俊，謝其冰.白芍總苷膠囊聯(lián)合他克莫司治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2018，33（6）：1513-1517.

[14]張杏珍，周志宏.他克莫司聯(lián)合甲潑尼龍治療狼瘡性腎炎的療效分析及安全性評價(jià)[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2017，15（8）：1342-1344.

[15]岳峰，崔麗敏，張珍，等.自擬狼瘡方聯(lián)合環(huán)磷酰胺對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清IL-4、sIL-2R水平的影響觀察[J].四川中醫(yī)，2019，37（1）：174-177.

[16]羅雄燕，魏琴，劉青松，等.活性維生素D對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者表達(dá)單核細(xì)胞趨化蛋白的影響[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2018，22（1）：20-23.

[17]巴燕·艾克海提，韓玲，古潔乃特.健脾滋腎湯治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡對患者血清炎性因子、凝血功能及免疫功能的影響[J].中國衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2018，28（4）：449-452.

[18]趙媛，王宏亮，張麗華，等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者外周血IL-17、TNF-α和INF-γ表達(dá)水平及臨床意義[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2017，29（6）：86-88.

[19]張彥，徐瓊，陳夢露.滋陰清熱解毒法聯(lián)合激素、甲氨蝶呤治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的療效及對患者補(bǔ)體和免疫功能的影響[J].中國醫(yī)師進(jìn)修雜志，2020，43（6）：509-512.

[20]俞韶華，馬旗，黨延玲.他克莫司聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡療效及對血清單核細(xì)胞趨化蛋白4、可溶性白細(xì)胞介素-2受體影響[J].臨床軍醫(yī)雜志，2019，47（3）：258-260.