2型糖尿病患者白內(nèi)障術(shù)后干眼的風(fēng)險(xiǎn)模型構(gòu)建

鮮依鲆，周楊琳，姚 曼

0引言

糖尿病性白內(nèi)障是糖尿病患者的常見并發(fā)癥，隨著人們生活質(zhì)量的改善及飲食習(xí)慣的改變，糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)病率隨著糖尿病發(fā)病率的增加而呈逐年上升趨勢(shì)[1]。糖尿病患者并發(fā)白內(nèi)障發(fā)病初期臨床癥狀并不明顯，偶有患者出現(xiàn)固定性黑點(diǎn)，但其病情發(fā)展迅速，若未及時(shí)得到有效治療，患者逐漸出現(xiàn)視物模糊的癥狀，隨著病情的加重甚至導(dǎo)致失明，嚴(yán)重影響患者的視力和生活質(zhì)量[2]。糖尿病患者并發(fā)白內(nèi)障的機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為其主要由于醛糖還原酶活性增強(qiáng)，使大量葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇而引起[3]。目前，手術(shù)仍是治療白內(nèi)障的有效方法，其中白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)聯(lián)合人工晶狀體植入術(shù)最為有效，具有損傷小、恢復(fù)快、收益好等優(yōu)點(diǎn)[4]。但部分患者術(shù)后仍出現(xiàn)不同程度的異物感、眼睛干澀腫脹、視物模糊等干眼癥狀，尤其是合并2型糖尿病的患者，術(shù)后更容易并發(fā)干眼[5]。以往的國(guó)內(nèi)外報(bào)道中，多關(guān)于白內(nèi)障患者術(shù)后并發(fā)干眼的危險(xiǎn)因素研究，也有少量關(guān)于糖尿病患者術(shù)后并發(fā)干眼的研究，但各項(xiàng)研究的結(jié)果不一，影響因素尚未明確，還需進(jìn)一步探討。本研究探討影響2型糖尿病患者白內(nèi)障術(shù)后并發(fā)干眼的危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，為臨床上風(fēng)險(xiǎn)因素的早期識(shí)別及干預(yù)提供參考，對(duì)于降低患者術(shù)后干眼的發(fā)生率、提高患者生活質(zhì)量具有重要意義。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象選取2019-04/2021-04我院收治的合并2型糖尿病的白內(nèi)障手術(shù)患者212例212眼作為研究對(duì)象，根據(jù)術(shù)后1wk是否并發(fā)干眼，將患者分為干眼組(43例43眼)和無干眼組(169例169眼)。干眼組男19例，女24例，年齡45～70(平均61.35±7.28)歲，白內(nèi)障病程1～15(平均7.12±2.06)mo；無干眼組男86例，女83例，年齡46～72(平均60.47±7.13)歲，白內(nèi)障病程1～15(平均6.49±1.85)mo。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合1999年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)對(duì)2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)符合白內(nèi)障的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)配戴角膜接觸鏡；(2)術(shù)前3mo有角膜炎、結(jié)膜炎等活動(dòng)性炎癥；(3)合并其他影響淚液分泌的免疫、全身代謝性疾病；(4)無法正常交流；(5)合并青光眼等眼部疾病。干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：(1)有異物感、干燥感、不適感、疲勞、灼燒感、視力波動(dòng)等主觀癥狀之一，基礎(chǔ)淚液分泌試驗(yàn)(Schirmer Ⅰ test，SⅠt)≤5mm/5min，淚膜破裂時(shí)間(break-up time，BUT)≤5s；(2)存在上述主觀癥狀之一，且角膜熒光素染色(corneal fluorescein staining，F(xiàn)L)陽(yáng)性(角膜表面出現(xiàn)超過1點(diǎn)即為染色陽(yáng)性)，5mm/5min

1.2方法

1.2.1一般資料的收集通過電子病歷收集所有入選患者的一般資料，包括年齡、性別、白內(nèi)障病程、是否合并高血壓、角結(jié)膜疾病史、翼狀胬肉(Ⅰ～Ⅲ級(jí))、瞼板腺功能障礙(輕度和中度)、晶狀體核硬度分級(jí)(Ⅰ～Ⅴ級(jí))、手術(shù)切口(2.2、3.0mm)、手術(shù)切口數(shù)量(1、2個(gè))。自行設(shè)計(jì)調(diào)查問卷，評(píng)估患者對(duì)疾病的認(rèn)知水平，問卷內(nèi)容包括白內(nèi)障基礎(chǔ)知識(shí)、注意事項(xiàng)、藥物應(yīng)用、飲食、運(yùn)動(dòng)5項(xiàng)內(nèi)容，每項(xiàng)評(píng)分20分，總分100分，總分<60分為低水平，60～80分為中等水平，>80分為高水平，其中中等水平和高水平為對(duì)疾病的認(rèn)知水平良好。采用漢密斯頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)評(píng)估患者術(shù)后焦慮情況，共14個(gè)條目，每個(gè)條目按嚴(yán)重程度分為無癥狀、輕、中等、重、極重癥狀5級(jí)，分別計(jì)為0、1、2、3、4分，HAMA總分≥14分定義為焦慮。采用漢密斯頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)評(píng)估患者術(shù)后抑郁情況，共24個(gè)條目，每個(gè)條目的評(píng)分方法同HAMA，HAMD總分≥20分定義為存在抑郁(輕度或中度抑郁)。采用Morisky用藥依從性問卷調(diào)查患者的用藥依從性，包括是否有忘記服藥的經(jīng)歷、是否存在不按時(shí)服藥的情況、當(dāng)出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)是否擅自停藥、當(dāng)癥狀改善時(shí)是否擅自停藥4個(gè)問題，患者回答上述4個(gè)問題均為“否”則為用藥依從性良好，否則為依從性較差。

1.2.2手術(shù)方法患者術(shù)前空腹血糖控制在8.3mmol/L以下，術(shù)前糖化血紅蛋白(HbA1c)水平控制在8%以下。所有患者手術(shù)均由同一主刀醫(yī)師完成?；颊呷⊙雠P位，鹽酸奧布卡因滴眼液進(jìn)行表面麻醉后用5%聚維酮碘進(jìn)行結(jié)膜囊沖洗，復(fù)方托吡卡胺滴眼液散瞳，在角膜邊緣2∶00位進(jìn)行角膜側(cè)切，撕囊鑷環(huán)形撕囊，超聲乳化。吸出殘留皮質(zhì)，注入黏彈劑，將人工晶狀體植入囊袋中。注吸黏彈劑，水密處理切口，妥布霉素地塞米松眼膏涂抹結(jié)膜囊，包扎術(shù)眼。

1.2.3觀察指標(biāo)術(shù)后1wk，抽取患者的靜脈血5mL，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測(cè)血清中白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、脂質(zhì)過氧化物(lipid peroxide，LPO)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平，采用ABTS比色法檢測(cè)總抗氧化能力(total antioxidant capacity，TAC)水平，采用HbA1c測(cè)定儀測(cè)定HbA1c水平。此外，采用眼表疾病指數(shù)(ocular surface disease index，OSDI)問卷對(duì)患者術(shù)后1wk的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括視功能評(píng)價(jià)、環(huán)境觸發(fā)因素、眼部不適癥狀3個(gè)部分，每個(gè)部分4個(gè)評(píng)價(jià)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目0～4分，總分0～48分，得分越高，提示患者的臨床癥狀持續(xù)頻率越高，生活質(zhì)量越差。

2結(jié)果

2.1兩組患者一般資料的比較兩組患者的角結(jié)膜疾病史、翼狀胬肉、瞼板腺功能障礙、晶狀體核硬度、疾病認(rèn)知水平、術(shù)后焦慮、術(shù)后抑郁、手術(shù)切口、用藥依從性差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，年齡、性別、白內(nèi)障病程、合并高血壓、翼狀胬肉嚴(yán)重程度分級(jí)、瞼板腺功能障礙嚴(yán)重程度、手術(shù)切口數(shù)量差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 一般資料

2.2兩組患者術(shù)后1wk實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的比較干眼組患者術(shù)后1wk IL-1β、IL-6、TNF-α、HbA1c水平明顯高于無干眼組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。繪制ROC曲線分析術(shù)后1wk IL-1β、IL-6、TNF-α、HbA1c預(yù)測(cè)患者術(shù)后并發(fā)干眼的最佳臨界值分別為31.26ng/mL、29.42ng/mL、77.68ng/mL、6.50%，ROC曲線下面積分別為0.746(95%CI：0.677～0.851)、0.831(95%CI：0.773～0.888)、0.795(95%CI：0.731～0.859)、0.857(95%CI：0.805～0.910)，靈敏度分別為79.31%、87.46%、82.72%、92.38%，特異度分別為80.45%、86.42%、83.68%、93.16%，見圖1。

圖1 術(shù)后1wk各實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)預(yù)測(cè)術(shù)后干眼發(fā)生的ROC曲線。

表2 術(shù)后1wk實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查結(jié)果

2.3多因素Logistic回歸分析影響術(shù)后并發(fā)干眼的因素將上述干眼組與無干眼組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，將術(shù)后發(fā)生干眼(未發(fā)生=0，發(fā)生=1)作為因變量，采用逐步法篩選變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，術(shù)后焦慮、術(shù)后抑郁、手術(shù)切口為3.0mm、術(shù)后1wk IL-1β>31.26ng/mL、IL-6>29.42ng/mL、TNF-α>77.68ng/mL、HbA1c≥6.50%均是導(dǎo)致2型糖尿病患者白內(nèi)障術(shù)后并發(fā)干眼的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表3。

表3 多因素Logistic回歸分析影響術(shù)后并發(fā)干眼的因素

2.4預(yù)測(cè)術(shù)后并發(fā)干眼模型的構(gòu)建根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果，構(gòu)建預(yù)測(cè)術(shù)后并發(fā)干眼的列線圖模型，結(jié)果顯示，術(shù)后焦慮積分為41.24分，術(shù)后抑郁為30.73分，手術(shù)切口3.0mm為22.71分，IL-1β>31.26ng/mL為37.08分，IL-6>29.42ng/mL為26.65分，TNF-α>77.68ng/mL為35.26分，HbA1c≥6.50%為24.46分，所得總分(218.13分)對(duì)應(yīng)的值即為列線圖模型預(yù)測(cè)2型糖尿病患者白內(nèi)障術(shù)后干眼的發(fā)生率(20.28%)，見圖2。

圖2 2型糖尿病患者白內(nèi)障術(shù)后干眼發(fā)生率的列線圖預(yù)測(cè)模型。

2.5模型的評(píng)價(jià)采用概率校準(zhǔn)曲線和預(yù)測(cè)概率分布圖評(píng)價(jià)列線圖模型預(yù)測(cè)2型糖尿病患者白內(nèi)障術(shù)后并發(fā)干眼的準(zhǔn)確性，結(jié)果顯示(圖3)，列線圖預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)曲線與標(biāo)準(zhǔn)曲線較為貼近，重合度較高，擬合度良好，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.183，P=0.074)，提示模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性較高；列線圖模型的預(yù)測(cè)概率大多分布在0和1附近，比較自信。

圖3 列線圖預(yù)測(cè)模型的評(píng)價(jià) A：概率校準(zhǔn)曲線；B：預(yù)測(cè)概率分布圖。

2.6兩組患者術(shù)后1wk生活質(zhì)量評(píng)分的比較術(shù)后1wk，干眼組患者視功能評(píng)價(jià)、環(huán)境觸發(fā)因素、眼部不適癥狀、OSDI總評(píng)分均明顯高于無干眼組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 術(shù)后1wk生活質(zhì)量評(píng)分 分)

3討論

干眼以不穩(wěn)定的淚膜為特征，是由于淚液的質(zhì)、量的異常引起淚膜不穩(wěn)定及眼表?yè)p害，從而導(dǎo)致眼部不適癥狀的一類疾病，是白內(nèi)障超聲乳化術(shù)后的常見并發(fā)癥[9]。干眼的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為其主要與眼表細(xì)胞凋亡及炎癥反應(yīng)有關(guān)[10]。糖尿病患者白內(nèi)障術(shù)后干眼的發(fā)病率明顯高于單純白內(nèi)障患者[11]。糖尿病患者的自身淚膜功能較差，末梢神經(jīng)功能減退，同時(shí)高糖水平破壞了結(jié)膜杯狀細(xì)胞增殖，抑制膠原蛋白和淚液的分泌水平，淚液反射性分泌不足且蒸發(fā)快，破壞淚膜的穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致干眼的發(fā)生[12]。本研究探討影響2型糖尿病患者白內(nèi)障術(shù)后并發(fā)干眼的危險(xiǎn)因素，為臨床上降低術(shù)后干眼發(fā)生率、提高患者術(shù)后生活質(zhì)量提供參考。

糖尿病患者血糖濃度較高，術(shù)后傷口愈合緩慢，再加上術(shù)后眼部的不適感，使患者對(duì)術(shù)后恢復(fù)感到憂慮，從而產(chǎn)生焦慮、抑郁情緒。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后焦慮、抑郁是導(dǎo)致2型糖尿病患者白內(nèi)障術(shù)后并發(fā)干眼的危險(xiǎn)因素，與程遠(yuǎn)等[13]研究結(jié)果一致，分析其原因可能是由于焦慮、抑郁等負(fù)性情緒會(huì)刺激大腦海馬組織，擾亂腦垂體和腎上腺激素功能，降低視覺傳導(dǎo)、信息加工功能，導(dǎo)致患者眼部肌肉收縮、舒張步驟不協(xié)調(diào)，從而出現(xiàn)干眼癥狀[14]。李夫榮等[15]研究表明，手術(shù)切口長(zhǎng)度增加導(dǎo)致糖尿病患者白內(nèi)障超聲乳化術(shù)后干眼發(fā)生率增加，且術(shù)后干眼癥狀指標(biāo)改善緩慢。這與本研究結(jié)論一致，本研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)切口為3.0mm是導(dǎo)致2型糖尿病患者白內(nèi)障術(shù)后并發(fā)干眼的危險(xiǎn)因素。

角膜上皮是人體神經(jīng)最密集的部位之一，為了避免受到外界刺激，健康的角膜神經(jīng)末梢位于上皮翼狀細(xì)胞之間，但白內(nèi)障手術(shù)的機(jī)械損傷及術(shù)后組織水腫、炎癥反應(yīng)等的刺激均可能導(dǎo)致角膜神經(jīng)末梢暴露，改變其形態(tài)和密度，這些改變均與干眼的發(fā)生密切相關(guān)[16]，手術(shù)切口越大，對(duì)角膜神經(jīng)末梢的影響越大，術(shù)后發(fā)生干眼的風(fēng)險(xiǎn)增加。另有研究表明，焦慮、抑郁等不良情緒可通過激發(fā)炎癥反應(yīng)而增加白內(nèi)障患者術(shù)后干眼的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。焦慮、抑郁等情緒可刺激海馬組織釋放大量的利尿激素和促腎上腺皮質(zhì)激素，導(dǎo)致局部微循環(huán)障礙和缺血缺氧反應(yīng)，改變炎癥因子水平，導(dǎo)致細(xì)胞增殖、組織修復(fù)能力受到影響。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后1wk血清中炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α水平升高是導(dǎo)致術(shù)后發(fā)生干眼的危險(xiǎn)因素，陳玉紅等[18]也通過IL-1β、IL-6、TNF-α水平變化評(píng)價(jià)白內(nèi)障超聲乳化術(shù)后干眼的治療效果，表明IL-1β、IL-6、TNF-α水平與干眼有關(guān)。IL-1β是炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡等多種細(xì)胞活動(dòng)，IL-6可通過促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖、激活中性粒細(xì)胞，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，TNF-α在炎癥早期具有促進(jìn)炎癥反應(yīng)的觸發(fā)作用，IL-1β、IL-6、TNF-α水平升高，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，影響角膜細(xì)胞增殖及組織修復(fù)能力，延長(zhǎng)角膜神經(jīng)末梢的暴露時(shí)間，從而增加術(shù)后干眼的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。HbA1c是血紅蛋白在高糖作用下產(chǎn)生的不可逆的非酶糖基化產(chǎn)物，可反映血糖控制水平，而糖尿病患者白內(nèi)障術(shù)后更容易發(fā)生干眼，故推測(cè)HbA1c可能與糖尿病患者白內(nèi)障手術(shù)后發(fā)生干眼有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1wk血液中HbA1c≥6.50%是導(dǎo)致患者術(shù)后并發(fā)干眼的危險(xiǎn)因素，與曹智等[19]研究結(jié)果一致。HbA1c升高，提示患者的血糖控制不佳，高血糖水平抑制角膜神經(jīng)的傳導(dǎo)，抑制淚液分泌，破壞淚膜穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致術(shù)后干眼的發(fā)生。

本研究構(gòu)建了預(yù)測(cè)2型糖尿病患者白內(nèi)障術(shù)后并發(fā)干眼的列線圖模型，概率校準(zhǔn)曲線及預(yù)測(cè)概率分布圖結(jié)果顯示，列線圖模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性較高，具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究還發(fā)現(xiàn)，白內(nèi)障術(shù)后干眼患者的視功能評(píng)價(jià)、環(huán)境觸發(fā)因素、眼部不適癥狀等反應(yīng)生活質(zhì)量的指標(biāo)評(píng)分明顯高于無干眼組患者，與張迪梅等[20]研究結(jié)果一致，表明2型糖尿病患者白內(nèi)障手術(shù)后并發(fā)干眼會(huì)影響患者術(shù)后的生活質(zhì)量。因此，臨床上需根據(jù)患者術(shù)后并發(fā)干眼的風(fēng)險(xiǎn)因素制定早期干預(yù)措施，如對(duì)患者術(shù)前、術(shù)后進(jìn)行適當(dāng)?shù)男睦硎鑼?dǎo)，減輕焦慮、抑郁情緒；手術(shù)過程中盡量采用2.2mm大小的手術(shù)切口；術(shù)前對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行降糖治療，使患者的血糖水平控制在8.3mmol/L以下，以降低術(shù)后并發(fā)干眼的風(fēng)險(xiǎn)，有利于術(shù)后恢復(fù)，提高患者的生活質(zhì)量。本研究中，合并2型糖尿病的白內(nèi)障患者術(shù)后發(fā)生干眼和未發(fā)生干眼的患者數(shù)量差異較大，原因可能是影響患者術(shù)后并發(fā)干眼的各影響因素間存在關(guān)聯(lián)，切口大、HbA1c較高的患者術(shù)后傷口愈合緩慢，容易導(dǎo)致感染的發(fā)生，IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子水平升高，術(shù)后恢復(fù)慢對(duì)患者的心理也產(chǎn)生一定的影響，容易使患者產(chǎn)生焦慮或抑郁的負(fù)面情緒，更不利于術(shù)后恢復(fù)，這可能是導(dǎo)致術(shù)后干眼患者和非干眼患者數(shù)量差異大的原因，但具體機(jī)制還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步探究。

綜上所述，術(shù)后焦慮、術(shù)后抑郁、手術(shù)切口為3.0mm、術(shù)后1wk 血清IL-1β>31.26ng/mL、IL-6>29.42ng/mL、TNF-α>77.68ng/mL、HbA1c≥6.50%均是導(dǎo)致2型糖尿病患者白內(nèi)障術(shù)后并發(fā)干眼的危險(xiǎn)因素，早期識(shí)別危險(xiǎn)因素并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，有利于降低術(shù)后干眼發(fā)生率，提高患者生活質(zhì)量。