曲伏前列素與噻嗎洛爾治療原發(fā)性開角型青光眼療效的Meta分析

許莞菁，倪淑華，趙 軍，張娟美，趙 爽，鄭凌方，付藝璇

0引言

青光眼是全球范圍內(nèi)造成不可逆性失明的首要原因。據(jù)估計到2040年全球青光眼患者的數(shù)量將增加到1.118億人[1]，其中中國青光眼的發(fā)病率約為2%，特別是45歲以上人群高達(dá)3%[2]。原發(fā)性開角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)是最常見的青光眼類型，雖然東亞人群的POAG患病率較其他人群偏低，但由于人口基數(shù)大，全球近一半的POAG病例出現(xiàn)在亞洲，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢[3]。POAG發(fā)病隱匿，通常發(fā)展到晚期才能被發(fā)現(xiàn)，而導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡、視野缺損和進(jìn)行性視神經(jīng)萎縮。

POAG的首要危險因素是病理性眼壓增高。小梁網(wǎng)系統(tǒng)房水引流障礙是導(dǎo)致POAG眼壓升高的主要原因，控制眼壓為其主流治療方式[4-5]。常用的降眼壓藥物有前列腺素衍生物、β-腎上腺能受體阻滯劑、擬副交感神經(jīng)藥、腎上腺能受體激動劑、碳酸酐酶抑制劑、高滲劑等。前列腺素衍生物降低眼壓的效果最好，其次是β-腎上腺能受體阻滯劑[6]。曲伏前列素和噻嗎洛爾分別是前列腺素衍生物和β-腎上腺能受體阻滯劑中的代表藥物。二者的作用機(jī)制不同。其中前者通過增加房水經(jīng)葡萄膜鞏膜外流通道排出降低眼壓，與拉坦前列腺素在降低眼壓方面效果相似，副作用主要有結(jié)膜充血、虹膜色素增加、睫毛增長、眼周皮膚色素沉著等[7]。后者通過抑制房水生成降低眼壓，臨床應(yīng)用較久，但其長期應(yīng)用后降壓效果衰減，且對心臟病變、支氣管哮喘者忌用。

以往研究顯示，0.004%曲伏前列素的降壓效果優(yōu)于0.5%噻嗎洛爾，而0.5%噻嗎洛爾的不良反應(yīng)發(fā)生率低于0.004%曲伏前列素，0.004%曲伏前列素引起結(jié)膜充血、虹膜色素沉著和睫毛改變的比例高于0.5%噻嗎洛爾[8]。而本研究首次通過比較POAG患者經(jīng)曲伏前列素和噻嗎洛爾治療前后視網(wǎng)膜中央動脈(central retinal artery,CRA)和睫狀后短動脈(posterior ciliary artery,PCA)的收縮期峰值血流速度(peak systolic velocity,PSV)、舒張末期血流速度(end diastolic velocity,EDV)及血管阻力指數(shù)(resistance index,RI)、散光度、血液與房水中的細(xì)胞因子變化，旨在利用Meta分析方法，系統(tǒng)評價曲伏前列素與噻嗎洛爾對POAG血流動力學(xué)、散光度及細(xì)胞因子水平的影響，以期為臨床應(yīng)用提供證據(jù)。

1資料和方法

1.1資料由2名研究者用計算機(jī)獨(dú)立檢索PubMed，EMbase，Cochrane Library，Web of Science，中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)，中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)，維普數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫2015-01-01/2020-12-31收錄的有關(guān)曲伏前列素與噻嗎洛爾治療POAG的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trials,RCTs)和回顧性隊(duì)列研究。中文檢索詞為“曲伏前列腺素”“曲伏前列素”“噻嗎洛爾”“馬來酸噻嗎洛爾”“原發(fā)性開角型青光眼”“開角型青光眼”；英文檢索詞為“travoprost”“timolol”“timolol maleate”“open angle glaucoma”“Glaucoma,Open-Angle”。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)(1)研究類型：比較曲伏前列素滴眼液與噻嗎洛爾滴眼液治療POAG的RCTs和回顧性隊(duì)列研究。(2)研究對象：年齡>18歲的中國POAG患者，未經(jīng)治療或入選前已停藥1mo以上。(3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用曲伏前列素滴眼液治療，對照組采用噻嗎洛爾滴眼液治療。(4)觀察指標(biāo)至少包含下列中的一項(xiàng)：CRA和PCA的PSV、EDV及RI、散光度、血漿內(nèi)皮素-1(endothelin-1,ET-1)、血清基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)、房水基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子-2(tissue inhibitor of metalloproteinase-2,TIMP-2)、血清TIMP-2。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入的患者對試驗(yàn)藥物過敏或無法耐受、合并其他眼科疾病、合并嚴(yán)重心肝腎等臟器病變或功能異常、處于妊娠期或哺乳期等。(2)未設(shè)置對照組的試驗(yàn)。(3)無法獲取完整原始數(shù)據(jù)或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2方法由2名評價者通過Excel表格獨(dú)立對符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，記錄基本資料，如試驗(yàn)組與對照組的人數(shù)、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等，必要時聯(lián)系文獻(xiàn)作者核實(shí)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，而后交叉核對，如遇差異則通過協(xié)商或和第3名評價者討論解決。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險評價工具對納入的RCTs進(jìn)行質(zhì)量評價，采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)評價標(biāo)準(zhǔn)對納入的回顧性隊(duì)列研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價。

統(tǒng)計學(xué)方法：采用RevMan 5.4軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。對連續(xù)型變量采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)作為效應(yīng)量，對二分類變量采用比值比(risk ratio,OR)作為效應(yīng)量。兩者均以95%置信區(qū)間(95%CI)表示效應(yīng)量的離散程度，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。采用I2對異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，如果研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P≥0.10，I2<50%)，則選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，如果存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.10，I2≥50%)，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因。本研究的觀察指標(biāo)主要提取各組資料的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差，計算治療前后的變化量進(jìn)行綜合，均數(shù)變化量=治療后均數(shù)-治療前均數(shù)，標(biāo)準(zhǔn)差變化量=(治療前標(biāo)準(zhǔn)差2+治療后標(biāo)準(zhǔn)差2-治療前標(biāo)準(zhǔn)差×治療后標(biāo)準(zhǔn)差)^(1/2)。合并效應(yīng)量用WMD表示。敏感性分析采用逐一剔除文獻(xiàn)后重新分析的方法。采用Stata 15.1進(jìn)行Egger檢驗(yàn)以判斷文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)的研究情況按照檢索策略初檢出英文及中文文獻(xiàn)1 375篇，通過閱讀標(biāo)題、摘要及全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、重復(fù)報道、試驗(yàn)藥物與其他藥物聯(lián)用或不含結(jié)局觀察指標(biāo)等的文獻(xiàn)，最終納入8項(xiàng)RCTs[2,9-15]和4項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[16-19]。篩選文獻(xiàn)的流程見圖1。收集的POAG患者共計1 192例。所有文獻(xiàn)中使用曲伏前列素滴眼液者594例，使用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液者598例。納入的12篇文獻(xiàn)全部來自于中國；納入研究患者的年齡為20～79歲；男性患者659例(55.29%)，女性患者533例(44.71%)；有4項(xiàng)研究試驗(yàn)組用曲伏前列素滴眼液，每日早晚各滴眼1次(約8∶00，20∶00)，每次1滴；另外8項(xiàng)研究試驗(yàn)組則用曲伏前列素滴眼液，每晚滴眼1次(約20∶00)，每次1滴；所有研究對照組用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液，每日早晚各滴眼1次(約8∶00，20∶00)，每次1滴；受試者隨訪時間為4～12wk。納入文獻(xiàn)的基本情況見表1。每項(xiàng)研究試驗(yàn)組與對照組研究對象的年齡、性別構(gòu)成比及治療前的各項(xiàng)觀察指標(biāo)等相比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖。

2.2納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價結(jié)果共納入RCTs文獻(xiàn)8篇，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險評價工具對納入的RCTs進(jìn)行質(zhì)量評價。其中7篇RCTs采用了正確的隨機(jī)方法，評價為“低風(fēng)險”，其余1篇RCT僅描述隨機(jī)；8篇RCTs均未報道分配隱藏；其中1篇RCT報道了對受試者和研究人員實(shí)施盲法，評價為“低風(fēng)險”，其余1篇RCT報道了對受試者實(shí)施單盲，而另外6篇未報道;8篇RCTs均無數(shù)據(jù)不完整或選擇性報告；其中2篇RCTs因曲伏前列素滴眼液給藥頻次與其他研究不同故其他偏倚來源評價為“高風(fēng)險”(圖2)。共納入回顧性隊(duì)列研究4篇，采用NOS評價標(biāo)準(zhǔn)對納入的回顧性隊(duì)列研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價。質(zhì)量評價表顯示文獻(xiàn)有2篇得分為8分，其余2篇得分為7分、6分(表2)。

表2 回顧性隊(duì)列研究文獻(xiàn)質(zhì)量風(fēng)險評估表 分

圖2 RCTs文獻(xiàn)質(zhì)量風(fēng)險評估圖(單個文獻(xiàn))。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1血流動力學(xué)Meta分析結(jié)果

2.3.1.1CRA的PSV和EDV及RI的Meta分析結(jié)果共6篇文獻(xiàn)提供了曲伏前列素滴眼液與噻嗎洛爾滴眼液提高患者CRA的PSV及EDV的效果比較，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果分別為(P=0.49,I2=0%；P=0.19,I2=32%),采用固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，曲伏前列素較噻嗎洛爾更能提高CRA的PSV及EDV(WMD=2.40,95CI：2.12～2.68,P<0.00001;WMD=0.81，95%CI：0.70～0.91,P<0.00001)，見圖3、4。共6篇文獻(xiàn)提供了曲伏前列素滴眼液與噻嗎洛爾滴眼液降低患者CRA的RI效果比較，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為(P<0.0001,I2=83%),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，曲伏前列素較噻嗎洛爾更能降低CRA的RI(WMD=-0.07,95%CI：-0.10～-0.04,P<0.00001)，見圖5。逐一剔除每篇文獻(xiàn)后進(jìn)行敏感性分析(表3)，結(jié)果提示王佳等[18](2017年)為異質(zhì)性的主要來源，將此篇研究排除后重新將剩下的研究結(jié)果進(jìn)行合并量分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性明顯降低(P=0.38,I2=5%)，且兩組間的差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-0.06,95%CI：-0.07～-0.04,P<0.00001)，與之前結(jié)果相同。

圖3 兩種滴眼液對CRA的PSV影響比較的Meta分析(以例數(shù)統(tǒng)計)。

圖4 兩種滴眼液對CRA的EDV影響比較的Meta分析(以例數(shù)統(tǒng)計)。

圖5 兩種滴眼液對CRA的RI影響比較的Meta分析(以例數(shù)統(tǒng)計)。

表3 兩種滴眼液降低患者CRA的RI效果的敏感性分析

2.3.1.2PCA的PSV和EDV及RI的Meta分析結(jié)果共4篇文獻(xiàn)提供了曲伏前列素滴眼液與噻嗎洛爾滴眼液提高患者PCA的PSV及EDV的效果比較，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果分別為(P=0.51,I2=0%；P=0.17,I2=40%),采用固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，曲伏前列素較噻嗎洛爾更能提高PCA的PSV及EDV(WMD=3.76,95%CI：3.30～4.22,P<0.00001;WMD=0.90，95%CI：0.72～1.09,P<0.00001)，見圖6、7。共4篇文獻(xiàn)提供了曲伏前列素滴眼液與噻嗎洛爾滴眼液降低患者PCA的RI效果比較，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為(P=0.13,I2=46%)，采用固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，曲伏前列素較噻嗎洛爾更能降低PCA的RI(WMD=-0.07,95%CI：-0.08～-0.05,P<0.00001)，見圖8。逐一剔除每篇文獻(xiàn)后進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)與原來的結(jié)果相同，顯示本評價結(jié)果較穩(wěn)定。

圖6 兩種滴眼液對PCA的PSV影響比較的Meta分析(以例數(shù)統(tǒng)計)。

圖7 兩種滴眼液對PCA的EDV影響比較的Meta分析(以例數(shù)統(tǒng)計)。

圖8 兩種滴眼液對PCA的RI影響比較的Meta分析(以例數(shù)統(tǒng)計)。

2.3.2散光度的Meta分析結(jié)果共6篇文獻(xiàn)提供了曲伏前列素滴眼液與噻嗎洛爾滴眼液降低患眼散光度效果的比較，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為(P=0.03,I2=60%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，曲伏前列素較噻嗎洛爾更能降低散光度(WMD=-1.34,95%CI：-1.62～-1.06,P<0.00001)，見圖9。逐一剔除每篇文獻(xiàn)后進(jìn)行敏感性分析(表4)，結(jié)果提示何益菊等[13](2019年)為異質(zhì)性的主要來源，將此篇研究排除后重新將剩下的研究結(jié)果進(jìn)行合并量分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性明顯降低(P=0.91,I2=0%)，且兩組間的差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-1.50,95%CI：-1.68～-1.32,P<0.00001)，與之前結(jié)果相同。

表4 兩種滴眼液降低患眼散光度的敏感性分析

圖9 兩種滴眼液降低散光度效果比較的Meta分析(以眼數(shù)統(tǒng)計)。

2.3.3細(xì)胞因子水平的Meta分析結(jié)果曲伏前列素較噻嗎洛爾更能降低血漿ET-1、血清MMP，而對房水TIMP-2、血清TIMP-2的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表5)。

表5 兩種滴眼液細(xì)胞因子水平的Meta分析

2.3.4發(fā)表偏倚分析發(fā)表偏倚采用Egger檢驗(yàn)，對納入文獻(xiàn)3篇及以上的合并結(jié)果分別進(jìn)行檢驗(yàn)，設(shè)置P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義，認(rèn)為存在發(fā)表偏倚。其結(jié)果顯示CRA的PSV(P=0.568)、EDV(P=0.121)和RI(P=0.576)以及PCA的PSV(P=0.944)、EDV(P=0.118)和RI(P=0.299)以及散光度(P=0.301)以及血漿ET-1(P=0.456)存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

3討論

POAG的發(fā)病率隨年齡增長而增加，且女性高于男性。治療方法主要包括降低眼壓和視神經(jīng)保護(hù)性治療。眼壓是相對容易控制的危險因素，目前臨床上對POAG的治療主要是通過藥物或手術(shù)方式降低眼壓。前列腺素衍生物通過增加房水經(jīng)葡萄膜鞏膜途徑流出來控制眼壓，這種降低眼壓的方式最有利于維持房水正常的生理功能。有研究表明，前列腺素衍生物在降眼壓方面比其他單一藥物更有效，而與其他藥物聯(lián)合使用在降眼壓方面的效果與單獨(dú)使用前列腺素衍生物相似，但前列腺素衍生物引起結(jié)膜充血的風(fēng)險在所有單一療法中最高。對于嚴(yán)重充血的患者，β-腎上腺能受體阻滯劑相對來說是更好的選擇，盡管其長期控制眼壓的效果并不理想，存在“長期漂移”現(xiàn)象，這可能是由于連續(xù)阻斷導(dǎo)致β-腎上腺能受體的數(shù)量和親和力改變，考慮到β-腎上腺能受體阻滯劑對心血管和呼吸系統(tǒng)的影響，不推薦心臟病或哮喘病患者使用[20-22]。

曲伏前列素作為新型前列腺素衍生物，是一種人工合成的前列腺素F2α類似物，該藥物屬于異丙酯前體藥，結(jié)膜囊給藥后可快速被角膜酯酶水解為游離型曲伏前列素酸鹽，結(jié)合并激活位于睫狀肌和小梁網(wǎng)的前列腺素FP受體，松弛睫狀肌肌肉，引起肌間多種細(xì)胞外基質(zhì)降解，從而提高葡萄膜鞏膜途徑的房水外流速度，一次用藥可維持1d，夜間眼壓穩(wěn)定，長期用藥安全性好。β-腎上腺能受體阻滯劑噻嗎洛爾則通過抑制房水生成來降低眼壓，因房水流量遵循晝夜節(jié)律，夜間流量低，故噻嗎洛爾在夜間效果較差，需早晚兩次給藥，不利于提高患者的依從性[23-24]。

除了眼壓增高外，POAG的發(fā)病還與眼周血管血流動力差、視神經(jīng)缺氧缺血、房水外引流途徑阻力增大、小梁網(wǎng)細(xì)胞代謝異常等因素有關(guān)。故本研究以CRA和PCA的PSV、EDV及RI、散光度、血漿ET-1、血清MMP、房水TIMP-2、血清TIMP-2作為觀察指標(biāo)，系統(tǒng)評價曲伏前列素與噻嗎洛爾在中國成人POAG治療中對血流動力學(xué)、散光度及細(xì)胞因子的影響。

近幾年降眼壓藥物對血流動力學(xué)的影響已成為POAG研究的重點(diǎn)，彩色多普勒超聲技術(shù)為青光眼患者提供了一種可重復(fù)、動態(tài)直觀、無創(chuàng)性的血流動力學(xué)指標(biāo)檢測方法[25]。從彩超中可以觀察到POAG患者的眼部RI增大，視神經(jīng)動脈血供減少。由于CRA和PCA為視乳頭供血，若血供量減少，視神經(jīng)的視乳頭篩板區(qū)易受損，因此改善視神經(jīng)供血量具有重要意義。本研究顯示：剔除異質(zhì)性較大的研究后，曲伏前列素較噻嗎洛爾更能提高CRA和PCA的PSV、EDV以及降低CRA和PCA的RI。說明曲伏前列素滴眼液可有效改善POAG患者的血流動力學(xué)指標(biāo)。這可能是由于曲伏前列素增加葡萄膜鞏膜的房水外流，可降解睫狀肌細(xì)胞外基質(zhì)和松弛睫狀肌，從而增加睫狀肌肌束的間隙，減小脈絡(luò)膜上腔阻力，具有改善眼部循環(huán)的作用，而噻嗎洛爾改善眼部循環(huán)的作用較差[14]。王佳[18]研究中試驗(yàn)組曲伏前列素的給藥次數(shù)為一日2次，而其他研究給藥次數(shù)為一日1次，這可能是其在降低CRA的RI分析中成為異質(zhì)性主要來源的原因。

散光的度數(shù)和軸向決定著散光對視力的影響程度。散光度越低對視力的影響也越小。Meta分析結(jié)果提示：剔除異質(zhì)性較大的研究后，曲伏前列素降低散光度的作用較噻嗎洛爾更優(yōu)。說明曲伏前列素更有利于POAG患者的視力恢復(fù)。兩種滴眼液降低散光度的原理尚無統(tǒng)一說法，可能與其降眼壓作用相關(guān)，眼壓升高可導(dǎo)致角膜水腫，致使角膜擴(kuò)張和前突，從而影響散光度。羅靜[26]研究顯示角膜水腫的程度會影響散光度，曲伏前列素降壓作用強(qiáng)于噻嗎洛爾[8]，故治療后角膜水腫程度低，散光度相比治療前也降低更多。具體機(jī)制需要更多研究加以驗(yàn)證。何益菊等[13]研究中治療時間和隨訪時間不一致，這可能是其在降低散光度的分析中成為異質(zhì)性主要來源的原因。

代謝平衡的破壞是POAG的發(fā)病原因之一。ET-1為一種長效、強(qiáng)能的縮血管多肽，與血管平滑肌細(xì)胞上的ETA受體相互作用。自主調(diào)節(jié)異常時，ET-1可以減少視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜和視乳頭的血流量，引起睫狀后動脈的血管收縮及視杯的進(jìn)一步擴(kuò)大加深，影響眼壓及視力[27]。MMP和TIMP屬于內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子，通過相互拮抗維持代謝的動態(tài)平衡。MMP能夠降解房水及肌纖維間細(xì)胞外基質(zhì)組分達(dá)到降低眼壓的目的，TIMP-2是MMP-2的對應(yīng)抑制劑。在視乳頭缺血狀態(tài)下，MMP-2/TIMP-2失衡，膠質(zhì)細(xì)胞激活，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡，影響睫狀肌和小梁的細(xì)胞外基質(zhì)降解，從而對睫狀肌和葡萄膜鞏膜通路房水阻力產(chǎn)生影響，導(dǎo)致視神經(jīng)萎縮[28-32]。Meta分析結(jié)果提示：曲伏前列素較噻嗎洛爾更能降低血漿ET-1、血清MMP，而對房水TIMP-2、血清TIMP-2的影響差異不明顯。以往發(fā)表的研究顯示，曲伏前列素相比噻嗎洛爾更能降低血漿ET-1[10-11,17,33]、房水TIMP-2[9,11]，從而增加眼部血流量及視野光敏感度，降低眼壓及視野平均缺損。由于這4項(xiàng)細(xì)胞因子指標(biāo)納入的研究數(shù)量較少，有待臨床進(jìn)一步試驗(yàn)。

本研究遵循循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果，采用Meta分析對收集的曲伏前列素與噻嗎洛爾治療POAG的臨床RCTs和回顧性隊(duì)列研究進(jìn)行合并分析，避免了單一試驗(yàn)樣本量較小、結(jié)果不完全一致的缺陷，提升了統(tǒng)計檢驗(yàn)效能，為臨床實(shí)踐和決策提供了更可靠的證據(jù)。但也存在以下不足：(1)納入的文獻(xiàn)類型主要為RCTs和回顧性隊(duì)列研究，但是每篇研究的總體質(zhì)量評價并非都是低風(fēng)險的，這樣會帶入一定偏倚，影響結(jié)果的可信度。(2)納入的文獻(xiàn)中研究對象主要是中國人，針對世界其他人群的研究有待進(jìn)一步開展。(3)納入的文獻(xiàn)最長治療時間為12wk，因此本研究得出結(jié)論主要以短期隨訪結(jié)果為主。(4)本研究考慮了曲伏前列素與噻嗎洛爾在POAG治療中對血流動力學(xué)、散光度及細(xì)胞因子水平的影響，然而，POAG的診斷和進(jìn)展的評估也依賴于視野檢查，視野改變的結(jié)果可以更好地反映POAG的功能改變，大多數(shù)試驗(yàn)沒有提供視野變化的數(shù)據(jù)，因此，有待開展更多高質(zhì)量的RCTs評價曲伏前列素與噻嗎洛爾在POAG治療中的安全性和有效性。