口服氯雷他定聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液治療過敏性結(jié)膜炎療效的Meta分析

李曉莊，殷文靜，范其佩，劉 鳳，吳俊姬

0引言

過敏性結(jié)膜炎是結(jié)膜對過敏原刺激產(chǎn)生超敏反應(yīng)所引起的一類疾病，以Ⅰ型和Ⅳ型超敏反應(yīng)為主[1]。研究表明過敏性結(jié)膜炎好發(fā)于中青年患者，其中12～55歲患者發(fā)病率為85.6%[2]，而我國根據(jù)發(fā)病機制及臨床表現(xiàn)的不同，將過敏性結(jié)膜炎分為5種亞型，其中最常見的是常年性過敏性結(jié)膜炎和季節(jié)性過敏性結(jié)膜炎，兩者均以結(jié)膜充血、水腫為主，一般無結(jié)膜乳頭。季節(jié)性過敏性結(jié)膜炎除了具有常見的過敏癥狀、體征外，常好發(fā)于某個季節(jié)，其中眼癢是最主要的主訴。常年性過敏性結(jié)膜炎致敏原以塵螨為主，缺乏特異性臨床表現(xiàn)。目前，對于過敏性結(jié)膜炎主要通過藥物治療，包括抗組胺藥物，如氯雷他定、依美斯汀；肥大細胞穩(wěn)定劑以及糖皮質(zhì)激素類藥物；氯雷他定屬于第二代抗組胺藥物，研究表明單用氯雷他定治療過敏性結(jié)膜炎會引起眼表損傷[3]。雙氯芬酸鈉滴眼液屬于非甾體抗炎藥，可有效緩解與急性季節(jié)性過敏性結(jié)膜炎相關(guān)的眼部體征和癥狀，且臨床療效與糖皮質(zhì)激素相當(dāng)[4-5]，但我國學(xué)者認為非甾體抗炎藥適用于部分輕度的季節(jié)性過敏性結(jié)膜炎，對于急性過敏性結(jié)膜炎療效有限[1]。目前我國學(xué)者對氯雷他定聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液治療過敏性結(jié)膜炎研究逐漸增多，但仍缺乏大樣本研究，本研究旨在通過Meta分析系統(tǒng)評價口服氯雷他定聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液對過敏性結(jié)膜炎的臨床療效與安全性。

1資料和方法

1.1資料

1.1.1英文文獻檢索計算機檢索Embase、Cochrane library、Pubmed，檢索策略為主題詞聯(lián)合自由詞；氯雷他定主題詞為“Loratadine”；雙氯芬酸鈉主題詞為“Diclofenac”；過敏性結(jié)膜炎主題詞為“Conjunctivitis, allergic”。檢索時間為建庫至2021-07。

1.1.2中文文獻檢索計算機檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)，檢索策略：“氯雷他定”“雙氯芬酸鈉”“過敏性結(jié)膜炎”。檢索時間為建庫至2021-07。

1.1.3納入標準(1)研究類型為臨床隨機對照，過敏性結(jié)膜炎的診斷符合中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會對于過敏性結(jié)膜炎的診斷與鑒別診斷；(2)研究對象年齡、性別等無顯著性差異；(3)無其他眼科疾?。?4)對兩種藥物不存在過敏或有過敏史；(5)試驗組給予口服氯雷他定聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液治療，對照組給予口服氯雷他定。

1.1.4排除標準(1)動物實驗；(2)臨床個案報道；(3)文獻綜述；(4)重復(fù)文獻；(5)非隨機對照試驗。

1.2方法由兩名研究者獨自進行文獻資料數(shù)據(jù)提取，納入內(nèi)容包括試驗第一作者、研究年份、試驗組給予口服氯雷他定(每日一次，10mg/次)聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液(每天3～4次)，對照組給予口服氯雷他定(每日一次，10mg/次)治療。結(jié)局指標包括：治療總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率、過敏性結(jié)膜炎臨床癥狀評分。臨床療效[6]：治愈：眼部過敏癥狀消失，如流淚、燒灼感)；顯效：以臨床癥狀基本消失,癥狀積分與治療前相比減少≥75%;有效：以癥狀積分較治療前減少≥50%且<75%;以癥狀積分較治療前減少<50%或者沒有減少反而增加為無效?？傆行?(治愈例數(shù)+有效例數(shù)+顯效例數(shù))/各組病例總數(shù)×100%；不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)例數(shù)/各組病例總數(shù)×100%。臨床癥狀包括眼癢、異物感、燒灼感、結(jié)膜充血水腫、結(jié)膜乳頭或濾泡增生、分泌物，每項按照無癥狀、輕度癥狀、中度癥狀、重度癥狀分別記0、1、2、3分。提取結(jié)束后相互核對，如有不同，交予第三研究者進行核對。

采用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進行偏倚風(fēng)險評估。評價內(nèi)容包括：(1)隨機序列產(chǎn)生；(2)分配隱藏；(3)對研究者和受試者施盲；(4)研究結(jié)局盲法評價；(5)結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性；(6)選擇性報告研究結(jié)果；(7)其他偏倚。每個條目包括“低風(fēng)險”“未知風(fēng)險”以及“高風(fēng)險”。

統(tǒng)計學(xué)分析：采用RevMan5.3統(tǒng)計軟件錄入數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。二分類變量采用比值比(odds ratio，OR)作為效應(yīng)值指標，根據(jù)文獻描述的療效評價標準，將治愈和有效合并為“有效”。連續(xù)變量采用均數(shù)差(mean difference，MD)作為效應(yīng)值指標，均給出95%置信區(qū)間(95%CI)和P值。采用P值和I2定量展示研究之間的異質(zhì)性，如P>0.05或I2<50%，表明研究之間的異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型(FE)；若P<0.05或I2≥50%認為有異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型(RE)。對于發(fā)表偏倚采用stata 12軟件中心Egger檢驗進行評價，若P<0.05則提示存在發(fā)表偏倚，同時采用剪補法對發(fā)表偏倚進行分析。

2結(jié)果

2.1納入文獻的研究情況通過以上檢索策略，共檢索文獻213篇文獻，其中英文文獻160篇，中文53篇，通過閱讀文獻標題、摘要，排除重復(fù)文獻、動物實驗研究、文獻綜述等不符合納入標準的研究，獲得21篇文獻。經(jīng)閱讀全文后，排除2篇對照組非氯雷他定，最終納入符合標準文獻19篇。文獻篩選流程見圖1。19篇文獻均來自于國內(nèi)單中心研究試驗，均為中文文獻，共納入病例1 931例2 044眼。納入文獻[6-24]的基本特征見表1；所有試驗均未提及對研究者或試驗者進行分配隱藏，且無隨訪時間。

表1 納入文獻的基本特征

圖1 文獻篩選流程圖。

2.2納入研究的偏倚風(fēng)險評估采用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具將納入研究進行偏倚風(fēng)險評估。8篇[7-8，10，13，16，18，20，23]分組為“隨機”，均評價為“未知風(fēng)險”，3篇[6，12，14]隨機方法為自選方案、治療措施以及入院時間，評價為“高風(fēng)險”，8篇[9，11，15，17，19，21-22，24]說明隨機方式，如隨機數(shù)字表、抽簽法、信封隨機分組，評價為“低風(fēng)險”；所有文獻均未提及隱藏分組，但本研究者認為只要是隨機分組，研究者和受試者無法預(yù)測分組結(jié)果，故16篇隨機分組研究評價為“低風(fēng)險”；其余3篇[6，12，14]錯誤的分組方式研究者和受試者可能預(yù)測分組結(jié)果，故評價為“高風(fēng)險”；所有文獻均未提及對研究者和受試者施盲，故評價為“未知風(fēng)險”；所有研究均未提及隨訪，但結(jié)局無缺失數(shù)據(jù)，故結(jié)局數(shù)據(jù)完整性評價為“低風(fēng)險”；所有研究均報道了預(yù)先設(shè)計的測量指標，評價為“低風(fēng)險”；目前入選的所有研究均來自于國內(nèi)治療，所以語言偏倚將無法避免，故其他偏倚均為“高風(fēng)險”。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1兩組患者臨床療效的Meta分析17篇[6-10，12-17，19-24]文獻報道了治療總有效率。異質(zhì)性分析結(jié)果提示各研究間的無異質(zhì)性(P=0.91，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果提示兩組患者臨床療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=4.43，95%CI：3.26～6.03，P<0.00001)，說明口服氯雷他定聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液對過敏性結(jié)膜炎的臨床療效優(yōu)于單用氯雷他定(圖3)。

圖3 兩組患者臨床療效的Meta分析。

2.3.2兩組患者安全性的Meta分析13篇[7-12，15-19，22，24]文獻報道了不同分組之間的不良反應(yīng)發(fā)生率，但其中一篇[12]未發(fā)生不良反應(yīng)。異質(zhì)性分析結(jié)果提示各研究間的異質(zhì)性較小(P=0.19，I2=26%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果提示兩組患者安全性差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.32，95%CI：0.2～0.52，P<0.00001)，分析結(jié)果提示口服氯雷他定聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液的不良反應(yīng)發(fā)生率要低于單用氯雷他定(圖4)。

圖4 兩組患者安全性的Meta分析。

2.3.3口服氯雷他定聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液對過敏性結(jié)膜炎臨床癥狀Meta分析本研究分別對過敏性結(jié)膜炎患者眼癢、分泌物臨床癥狀進行Meta分析，眼癢、分泌物臨床癥狀異質(zhì)性分析結(jié)果提示均存在重度異質(zhì)性(I2=79%，98%)。選用隨機效應(yīng)模式進行效應(yīng)值合并后，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.36，95%CI：-0.39～-0.33，Z=23.24，P<0.00001；MD=-0.24，95%CI：-0.31～-0.18，Z=7.2，P<0.00001)；說明口服氯雷他定聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液可以有效降低過敏性結(jié)膜炎患者臨床癥狀評分。

由于納入文獻的異質(zhì)性較高，為了考察異質(zhì)性的來源，對所納入文獻進行亞組分析。在納入的所有文獻研究中，有些研究對臨床癥狀進行了治療前評分，有些只進行治療后的評分，故對眼癢和分泌物臨床癥狀評分的不同評價方式進行亞組分析，見圖5。臨床癥狀評分不同評價方式可能是高異質(zhì)性的主要來源，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.00001)，進一步提示不同評價方式影響臨床癥狀之間的相關(guān)性。

圖5 不同評價方式進行亞組分析 A:眼癢亞組;B:分泌物亞組。

2.3.4兩組患者治療后臨床癥狀評分的描述性分析19項研究中，9項研究[6-8，11，14，16，20，22-23]報道了不用分組對過敏性結(jié)膜炎患者異物感療效比較，結(jié)果提示聯(lián)合組異物感評分要顯著低于單用氯雷他定組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。10項研究[7-9，11，13-14，16-17，20，22]報道了不同組別過敏性結(jié)膜炎患者的結(jié)膜充血水腫評分，聯(lián)合組評分顯著低于單用氯雷他定組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在眼結(jié)膜乳頭或濾泡增生方面，有6篇研究[7-8，11，13，16，20]進行了比較，研究表明聯(lián)合組可顯著降低眼結(jié)膜乳頭或濾泡增生，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.4發(fā)表偏倚采用Stata12軟件中的Egger檢驗對總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率進行發(fā)表偏倚評價，不良反應(yīng)發(fā)生率不存在發(fā)表偏倚(95%CI：-4.86～0.65，P=0.121)，見圖6?？傆行侍崾敬嬖诎l(fā)表偏倚(95%CI：1.24～2.79，P<0.01)，見圖7。運用剪補法增補虛擬文獻評估發(fā)表偏倚對Meta分析結(jié)果的影響，對于總有效率剪補前的固定效應(yīng)模型所得的OR=1.41,95%CI：1.09～1.72，P<0.01，運用剪補法修正后得到OR=1.22,95%CI：0.93～1.51，P<0.01，剪補前后95%CI均有統(tǒng)計學(xué)差異，結(jié)果穩(wěn)定，共補充了6篇文獻。

圖6 不良反應(yīng)發(fā)生率的Egger檢驗。

圖7 總有效率的Egger檢驗。

3討論

眼部過敏是眼科臨床中最常見的眼部疾病之一，過敏性結(jié)膜炎主要是IgE介導(dǎo)的超敏反應(yīng)，目前我國將過敏性結(jié)膜炎分為5種亞型，其中最常見的是常年性過敏性結(jié)膜炎和季節(jié)性過敏性結(jié)膜炎[1]。我國學(xué)者對過敏性結(jié)膜炎的流行病學(xué)研究較少，但有研究報道，過敏性結(jié)膜炎好發(fā)于中青年患者[2]。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險評估 A:偏倚風(fēng)險圖；B:偏倚風(fēng)險條形圖。

過敏性結(jié)膜炎主要的藥物治療包括抗組胺藥物，如氯雷他定、依美斯??；肥大細胞穩(wěn)定劑；糖皮質(zhì)激素類藥物以及非甾體抗炎藥物[25]。局部抗組胺藥物競爭性阻斷組胺受體，緩解瘙癢和紅腫，但只能持續(xù)很短時間[26]，且抗組胺藥物不會影響其他促炎介質(zhì)，如前列腺素和白三烯等。氯雷他定屬于第二代抗組胺藥物，第二代抗組胺藥物研究表明單用氯雷他定治療過敏性結(jié)膜炎會引起眼表損傷[3]。雙氯芬酸鈉滴眼液屬于非甾體抗炎藥，它主要通過抑制環(huán)氧合酶來抑制花生四烯酸的代謝，從而減少前列腺素的合成和血小板的生成，以及在一定程度上抑制脂氧酶而減少白三烯、緩激肽等產(chǎn)物的生成。研究表明可有效緩解與急性季節(jié)性過敏性結(jié)膜炎相關(guān)的眼部體征和癥狀，且臨床療效與糖皮質(zhì)激素相當(dāng)[4-5]，但我國學(xué)者認為非甾體抗炎藥適用于部分輕度的季節(jié)性過敏性結(jié)膜炎，對于急性過敏性結(jié)膜炎療效有限[1]。同時目前我國學(xué)者對口服氯雷他定聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液治療過敏性結(jié)膜炎研究逐漸增多，但仍缺乏大樣本研究?；诖?，本研究旨在通過Meta分析系統(tǒng)評價口服氯雷他定聯(lián)合雙氯芬酸鈉對過敏性結(jié)膜炎的臨床療效與安全性，為過敏性結(jié)膜炎的治療提供新的循證依據(jù)。

就目前來說，本研究首次采用Meta分析方法對口服氯雷他定聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液對治療過敏性結(jié)膜炎的臨床療效和安全性進行了系統(tǒng)評價。在臨床療效方面，口服氯雷他定聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液組優(yōu)于單用氯雷他定組(OR=4.43，95%CI：3.26～6.03，P<0.00001)，在安全性方面，口服氯雷他定聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液組不良反應(yīng)發(fā)生率低于單用氯雷他定組(OR=0.32，95%CI：0.2～0.52，P<0.00001)。雖然臨床療效方面存在發(fā)表偏倚，但通過剪補法[27]校正了發(fā)表的偏倚，校正前后差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示臨床療效結(jié)果穩(wěn)定。故本Meta分析結(jié)果表明在口服氯雷他定的基礎(chǔ)上聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液，對于治療過敏性結(jié)膜炎有一定臨床優(yōu)勢。

過敏性結(jié)膜炎臨床表現(xiàn)和體征為流淚、畏光、眼癢、異物感、燒灼感、結(jié)膜充血、水腫、結(jié)膜乳頭或濾泡增生、眼瞼水腫、分泌物等，根據(jù)我國過敏性結(jié)膜炎專家共識，過敏性結(jié)膜炎的典型癥狀為眼癢、異物感及分泌物增多；結(jié)膜充血水腫是過敏性結(jié)膜炎最常見體征，結(jié)膜乳頭是過敏性結(jié)膜炎的特征性表現(xiàn)[1]，故本研究僅對上述過敏性結(jié)膜炎的臨床癥狀如眼癢和分泌物進行Meta分析，其他臨床癥狀進行描述性分析。Meta分析結(jié)果顯示，在口服氯雷他定基礎(chǔ)上聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液在改善異物感(MD=-0.36，95%CI：-0.39～-0.33，Z=23.24，P<0.00001)，分泌物(MD=-0.24，95%CI：-0.31～-0.18，Z=7.2，P<0.00001)方面優(yōu)于單用氯雷他定。

由于其他臨床癥狀異質(zhì)性較高，且無法對異質(zhì)性進行合理化解釋，為保證本Meta分析的可靠性，故僅對結(jié)膜充血水腫、結(jié)膜乳頭或濾泡增生、異物感進行一般的統(tǒng)計描述[28]。19篇研究中，所有對過敏性結(jié)膜炎患者結(jié)膜充血水腫、結(jié)膜乳頭或濾泡增生、異物感的研究中均表明，在口服氯雷他定的基礎(chǔ)上聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液可顯著降低患者上述癥狀，結(jié)膜乳頭、濾泡增生評分均小于單用氯雷他定治療，如田歌等[11]研究聯(lián)合給藥結(jié)膜乳頭/濾泡增生評分由治療前的2.18±0.42分降低至1.26±0.41分。

本Meta分析研究仍存在一定局限性，主要有：(1)以上納入的19篇文獻均為我國學(xué)者進行的單中心臨床隨機試驗，存在一定的語言偏倚；所有的試驗研究均未提及分配方案的隱藏以及是否實施雙盲。(2)所有過敏性結(jié)膜炎患者并沒有進行明確分型，仍需要進一步研究該治療方案對過敏性結(jié)膜炎不同亞型的臨床療效。(3)雖然所有研究均為口服氯雷他定聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液，但雙氯芬酸鈉滴眼液給藥頻次不盡相同，需要進一步研究證明給藥頻次對過敏性結(jié)膜炎患者的臨床療效。

綜上所述，在口服氯雷他定的基礎(chǔ)上，聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液對于治療過敏性結(jié)膜炎具有一定臨床療效，可改善患者眼癢、異物感、分泌物及結(jié)膜充血水腫等臨床癥狀，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，可為今后過敏性結(jié)膜炎的藥物治療提供一定循證依據(jù)，但由于納入的研究證據(jù)強度較低，未來需要更多的多中心、隨機雙盲臨床試驗，從而提高證據(jù)強度。