眼弓蛔蟲病的診治進展

孫 浩，李 姣，郭大東，王興榮

0引言

眼弓蛔蟲病(ocular toxocariasis，OT)是全世界公認的人畜共患性寄生蟲病，最主要的天然宿主為狗和貓，人類通常為中間宿主。人類頻繁接觸沒有經(jīng)過脫寄生蟲處理過的狗貓等寵物，或是通過糞-口傳播，食用了有感染力弓蛔蟲卵污染過的食物或水源，蟲卵進入人體腸內(nèi)后，孵化為幼蟲，經(jīng)過消化道和血液循環(huán)移行到眼內(nèi)，引起OT[1]。Badri等[2]研究發(fā)現(xiàn)，全球約有19.0%的人弓蛔蟲血清檢測呈陽性，其中非洲發(fā)病率最高，地中海地區(qū)發(fā)病率最低。最近Or等[3]報道了1例5周齡大嬰兒先天性獲得性OT的罕見病例，證實母親在懷孕期間或懷孕前不久第一次感染寄生蟲的可以垂直傳播給胎兒。OT目前多見于男性兒童，典型者單眼發(fā)病，男女比例為4.5∶1，近年來隨著臨床診斷技術的發(fā)展，OT在成人中的診斷準確率大幅提升[4]。為避免傳統(tǒng)觀念對其診斷思維的束縛，故本文針對OT的臨床特征、診斷、治療和預防展開綜述。

1 OT的臨床特征

OT根據(jù)其臨床表現(xiàn)，目前分為四種經(jīng)典的表現(xiàn)形式：周邊部肉芽腫、后極部肉芽腫、慢性眼內(nèi)炎和非典型表現(xiàn)[5]。其中周邊部肉芽腫最為多見，非典型肉芽腫相對少見，后極部肉芽腫和慢性眼內(nèi)炎臨床上較為常見。

1.1周邊部肉芽腫眼底檢查顯示周邊部視網(wǎng)膜上可見形如中部葡萄炎典型的“雪堤狀”白色炎性腫塊。這些白色炎性團塊容易牽拉周邊部視網(wǎng)膜，造成視網(wǎng)膜褶皺，形成視網(wǎng)膜前膜。對于周邊部肉芽腫增生較為嚴重的病灶區(qū)，容易導致牽拉性視網(wǎng)膜脫離、黃斑異位和扭曲、視神經(jīng)功能障礙等并發(fā)癥[6]。

1.2后極部肉芽腫此類患者眼前節(jié)幾乎無反應或反應輕微，脈絡膜視網(wǎng)膜呈現(xiàn)邊界不清的白色病灶，多為視乳頭型肉芽腫及玻璃體混濁。炎癥消退后，白色病灶變?yōu)榛野咨?，邊界清，位于視網(wǎng)膜下或視網(wǎng)膜內(nèi)，無出血和滲出，視網(wǎng)膜周圍常被腫塊牽拉，引發(fā)視網(wǎng)膜脫離[7]。

1.3慢性眼內(nèi)炎慢性眼內(nèi)炎通常發(fā)生在兒童或青少年，這也是導致他們視力喪失的重要原因[8]。眼前節(jié)表現(xiàn)為前房閃輝、前房積膿、虹膜后黏連及膜形成；眼后節(jié)表現(xiàn)包括玻璃體腔炎性細胞浸潤、玻璃體內(nèi)纖維細胞膜形成、繼發(fā)性視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜出血等。

1.4非典型肉芽腫這類患者眼前節(jié)可表現(xiàn)為因弓蛔蟲病感染導致的角膜炎、結(jié)膜炎、局灶性虹膜結(jié)節(jié)和晶狀體混濁。眼后節(jié)表現(xiàn)為視乳頭肉芽腫、視乳頭水腫、彌漫性單側(cè)亞急性神經(jīng)視網(wǎng)膜炎、彌漫性脈絡膜視網(wǎng)膜炎[9]。最新文獻表明，隨著超聲生物顯微鏡(ultrasound biomicroscopy，UBM)在OT的廣泛應用，一種“聯(lián)合型”肉芽腫被證實存在，即周圍和后極肉芽腫的混合型，其比例甚至高于單純后極肉芽腫和眼內(nèi)炎型[10]。目前OT的診斷主要根據(jù)其臨床特征，但對不典型或嚴重病例，尚缺乏認知和系統(tǒng)性總結(jié)。

2 OT診斷方法新進展

由于OT臨床表現(xiàn)多樣且隱匿，診斷困難。肉芽腫是OT最具診斷意義的特征之一。此外，幾乎所有OT患者都有因玻璃體炎而導致的玻璃體混濁，進一步增加了診斷的難度[11]。對于OT傳統(tǒng)的診斷方法包括裂隙燈生物顯微鏡、眼底鏡檢查、影像學檢查和免疫學檢查[12]。近年來隨著超廣角掃描激光檢眼鏡(ultra-wide field fundus imaging，UWF-SLO)、光學相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)、UBM在OT檢測中的使用，讓OT的早期診斷變得更加便利可行。

2.1UWF-SLO 近年來，UWF-SLO成像技術得到了快速發(fā)展，廣泛應用于中周部和周邊部的視網(wǎng)膜篩查[13]。由于激光的穿透能力提高，可以更好地滲透進混濁的玻璃體和晶狀體，即使患者有嚴重的玻璃體混濁或白內(nèi)障，UWF-SLO也能為醫(yī)務人員提供更廣闊的視網(wǎng)膜視野[14]。由于肉芽腫對OT診斷有較高的價值，UWF-SLO的200度寬視角圖像有利于周邊部視網(wǎng)膜檢測，肉芽腫的檢出率為100%，診斷敏感性和特異性為100%。因此，UWF-SLO在疑似診斷OT的患者中被強烈推薦[15]。值得注意的是，傳統(tǒng)的眼底照相，在一定程度上更能反映玻璃體的實際情況，因此在評估玻璃體混濁水平和監(jiān)測葡萄膜炎活動方面推薦使用傳統(tǒng)的眼底照相。盡管UWF-SLO在確定OT臨床表現(xiàn)方面具有更強的診斷能力，但OT診斷的金標準仍然是臨床免疫學檢查。

2.2OCTA OCTA是目前無創(chuàng)、無需造影劑的眼底血管成像技術，可作為對造影劑過敏患者的首選檢查[16]。OCTA成像最常用于視網(wǎng)膜血管疾病，如小動脈瘤和大動脈瘤、毛細血管擴張、血管袢、靜脈串珠和肉芽腫。OCTA顯示OT病變處視網(wǎng)膜增厚，呈高反射，其后有遮蔽，同時伴視網(wǎng)膜水腫、囊樣變及黃斑視網(wǎng)膜脫離。OCTA對新生血管可以提供更好的可視化途徑，因此可幫助醫(yī)務人員對特發(fā)性脈絡膜新生血管膜進行鑒別[17]。但是相比傳統(tǒng)的眼底血管造影，OCTA對屈光介質(zhì)的透明度要求較高，且無法提供動態(tài)的眼底血管圖像，因此也無法獲得因弓蛔蟲感染導致的熒光改變。

2.3UBM UBM相較于傳統(tǒng)的A、B型超聲、眼底鏡、眼底照相等檢查，能夠探及隱藏在玻璃體束特別是睫狀肌表面或角落的肉芽腫，眼前段周邊部掃描無盲區(qū)，且分辨率要比傳統(tǒng)的B超高10倍[18]，這提高了周邊肉芽腫的檢出率，也在影像學上證實了第四種“非典型肉芽腫”的存在。

UBM圖像中玻璃體膜上的高反射性固體物質(zhì)被認為是OT的特征性表現(xiàn)。然而，這一表征僅在少數(shù)伴有嚴重玻璃體增生的OT患者中出現(xiàn)，而且UBM檢查過程中需要一個塑料或硅膠眼杯來容納耦合介質(zhì)，且很大程度上依賴于眼球轉(zhuǎn)動的方向，由于儀器需要接觸皮膚可能使它在許多臨床檢查中不實用[19]。OCTA可以清晰地顯示視網(wǎng)膜下或視網(wǎng)膜內(nèi)的腫塊、后極部肉芽腫、脈絡膜新生血管(choroidal neovascularisation，CNV)等。然而，清晰的屈光介質(zhì)對于高質(zhì)量OCTA至關重要，但這在OT患者中極為罕見[20]。因此，臨床上對OT的診斷、治療和隨訪仍需要一種更簡單的影像學技術。

3 OT的免疫學檢查

眾所周知，活檢為診斷OT的金標準，但是活檢并發(fā)癥多且操作復雜。越來越多的研究者們更加提倡免疫學檢查。目前，OT的免疫檢測方法主要為：酶聯(lián)免疫吸附實驗(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA),Goldmann-Witmer系數(shù)法(Goldmann-Witmer coefficient，GWC)，蛋白印跡法(Western blot)。

3.1ELISA 迄今為止，ELISA是診斷弓蛔蟲病最可靠和最常用的血清學方法，敏感性接近91.5%，眼部病例特異性為91.0%，滴度為1∶8，在房水、玻璃體等眼內(nèi)液里，滴度可以達到1∶24[21]。ELISA結(jié)果反映了弓蛔蟲感染的程度，并有助于評估隨訪患者的治療效果和疾病進展。ELISA的結(jié)果不僅取決于炎癥的持續(xù)時間，還取決于其他宿主對弓蛔蟲幼蟲的免疫反應。當眼底出現(xiàn)典型的病理改變時患者眼內(nèi)液中弓蛔蟲抗體含量很高，但當眼部感染幼蟲數(shù)量很少，使用ELISA檢測眼內(nèi)液及血清時，抗體滴度可能很低甚至出現(xiàn)假陰性[22]。人與人之間檢測結(jié)果存在個體化差異，也會影響血清抗弓蛔蟲IgG的效價，因此對眼弓蛔蟲ELISA結(jié)果應當謹慎參考[23]。對于中間部葡萄膜炎和后部葡萄膜炎患者，其敏感性和特異性的陽性預測值高于前部葡萄膜炎患者，特別是眼內(nèi)炎中后部葡萄膜炎或中部葡萄膜炎的患者，應將弓蛔蟲病ELISA檢測作為首選檢查。

3.2GWC 當血清學中ELISA檢測無法區(qū)分特異性抗體是在眼內(nèi)產(chǎn)生的還是從血清中滲透時，推薦使用GWC檢測，進一步確認是否有弓蛔蟲感染[24]。GWC即為(房水或玻璃體中犬弓蛔蟲特異抗體IgG/血清中IgG特異抗體)/(房水或玻璃體IgG總量/血清IgG總量)的比值，當比值>3時，說明為眼組織自身產(chǎn)生的抗體而非血液循環(huán)滲透來源。由于OT與其他病因引起的葡萄膜炎有一些相似的臨床表現(xiàn)[25]，影像學鑒別相對困難，所以，可以通過測量眼內(nèi)液中的IgG抗體和計算GWC來提高對OT診斷的準確性，將OT與葡萄膜炎和其他疾病，特別是與視網(wǎng)膜母細胞瘤進行鑒別。

3.3蛋白印跡法在ELISA常規(guī)檢測中，出現(xiàn)眼內(nèi)液敏感度低，特別是特異性不高時，建議使用蛋白印跡法。蛋白印跡法檢測可以用于房水或玻璃體的定性診斷，在非典型病例中比ELISA擁有更好的特異性[26]。相較于GWC，特別是在OT癥狀出現(xiàn)后的前3wk，蛋白印跡法檢測擁有更高的敏感性[27]。但在老年人或是免疫功能低下的患者中，蛋白印跡法檢測結(jié)果不如ELISA或GWC檢測結(jié)果可信度高[28]。當前房房水或玻璃體液蛋白印跡法檢測均呈陽性時，可以指導醫(yī)師對患者進行驅(qū)蟲藥物治療。盡管如此，蛋白印跡法檢測仍然有望成為免疫功能正?；颊咴\斷的金標準。但相較于蛋白印跡法，GWC在靈敏度和特異性方面，容易受到患者病程和穿刺時機的影響[28]。因此，對于復雜的難以鑒別的弓蛔蟲病患者，建議將GWC、ELISA和蛋白印跡法三種檢測方法結(jié)合，以便于OT的早期確診。OT的確診依賴于免疫學檢查，但傳統(tǒng)的免疫學檢查，如ELISA、GWC和蛋白印跡法等，都需要提取患者眼內(nèi)液標本，操作較為復雜且有創(chuàng)。因此，臨床上對OT的診斷，需要一種相對簡便、無創(chuàng)且準確性高的確診方式。

4 OT的治療進展

對于OT的治療主要是以恢復視力、控制眼內(nèi)炎癥和臨床表型進展為目的。由于在患者的治療持續(xù)時間、管理途徑、年齡分層等方面缺乏共識，因此目前尚未有標準的診療規(guī)范被普遍推廣應用。

4.1口服藥物治療許多臨床醫(yī)生嘗試將糖皮質(zhì)激素和驅(qū)蟲藥物聯(lián)合應用，對急性感染期的患者進行治療，可以保持玻璃體的透明性，減少視網(wǎng)膜機化膜的形成，相比于單用糖皮質(zhì)激素類藥物，雖然取得了較好的治療效果，卻不能避免復發(fā)[29]。口服糖皮質(zhì)激素適用于有嚴重玻璃體炎癥反應的患者，激素可以有效控制炎癥，但患者多是兒童，激素減量或停用后，易出現(xiàn)炎癥復發(fā)，又不得不重新應用或加大激素劑量[30]。長期服用激素，會導致糖皮質(zhì)激素性青光眼和糖皮質(zhì)激素性白內(nèi)障，對于兒童來說還會嚴重影響其生長發(fā)育。

抗寄生蟲藥物的使用目前也存在爭議，因為其可能使瀕臨死亡的幼蟲在眼內(nèi)發(fā)生嚴重損害視力的免疫反應[31]。阿苯達唑作為一種廣譜的抗寄生蟲藥物，對弓蛔蟲幼蟲的防治效果優(yōu)于乙胺嗪，但在與糖皮質(zhì)激素類藥物聯(lián)合使用時，會使幼蟲發(fā)生遷移，進而導致黃斑肉芽腫，嚴重損害視力，并且還可以通過組織代謝穿過血腦屏障，發(fā)生更為嚴重的并發(fā)癥，在此情況下，建議使用噻苯達唑或是美苯達唑[31-32]。

4.2玻璃體腔注射治療口服藥物可能無法有效地控制OT導致的CNV、視網(wǎng)膜肉芽腫、黃斑水腫等眼底病變。如果這些眼底病變控制不好，將會嚴重損害視網(wǎng)膜和光感受器，進而導致視力永久性損傷。眼底的炎性損傷多由視網(wǎng)膜外的肉芽腫細胞引起，導致血-視網(wǎng)膜屏障破壞，炎癥反應增強，進而導致CNV生成，若不及時進行藥物干預，CNV鄰近肉芽腫可能會轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維化瘢痕[33]。視網(wǎng)膜肉芽腫繼發(fā)為CNV的可能性在過去曾被忽視，從而失去治療的最佳時機。早期玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物能夠預防視網(wǎng)膜肉芽腫、黃斑水腫和CNV的生成，有效避免視力和視野的損害[34]。研究表明，玻璃體腔內(nèi)注射地塞米松緩釋劑，可以顯著地減輕眼內(nèi)炎癥及黃斑水腫，局部和全身并發(fā)癥很少，并且多次注射也沒有嚴重的并發(fā)癥[35]。目前看來，玻璃體腔內(nèi)注射地塞米松緩釋劑在控制OT導致的眼內(nèi)炎及黃斑水腫方面，是一種較為安全的治療手段，但目前還沒有相關文獻進行報道。

迄今為止，藥物治療已經(jīng)能夠?qū)崿F(xiàn)穩(wěn)定視力，控制眼內(nèi)炎和玻璃體炎癥的目標。

4.3手術治療

4.3.1激光光凝和冷凝激光光凝通常應用于幼蟲可見的患者，當幼蟲存在于距黃斑中心≥3mm時，激光光凝可以直接殺滅弓蛔蟲，但是任何激光手術都可能導致炎癥反應，因此激光光凝后需要結(jié)合激素類藥物治療[36]。冷凍療法是治療肉芽腫的一種替代方法，對于周邊部肉芽腫伴滲出性視網(wǎng)膜脫離時，可進行反復冷凝，3～4mo后觀察，若還存在活動性，可再次冷凝[37]。

4.3.2玻璃體視網(wǎng)膜手術玻璃體扁平部切除術是OT最常用的手術方式之一，主要適用于對藥物治療不滿意或有嚴重并發(fā)癥的患者，如嚴重的玻璃體混濁或出血、牽拉性或孔源性視網(wǎng)膜脫離累及黃斑，視網(wǎng)膜外膜形成后牽拉黃斑或視神經(jīng)等[37]。在病變未累及黃斑中心凹的患者中，術后視力可以獲得較好的恢復。據(jù)報道，玻璃體扁平部切除術可使黃斑或視網(wǎng)膜復位率達到100%，視力改善率為50%～66%[38]。早期行玻璃體手術可以減少眼內(nèi)炎癥，預防弓蛔蟲病增生機化等并發(fā)癥。此外，手術切口的位置選擇也十分重要，OT中存在多發(fā)性周圍肉芽腫,集中在顳側(cè)和鼻側(cè)，因此首選角膜切口，以消除周圍視網(wǎng)膜與后極之間的牽拉[22]。過去研究認為肉芽腫和玻璃體混濁與眼內(nèi)炎的復發(fā)有關，然而，在張婷團隊的研究中，所有OT感染的眼睛內(nèi)只切除了周圍的黏連膜，沒有切除肉芽腫，結(jié)果只有7眼(12.5%)在長期隨訪期間發(fā)生了復發(fā)性炎癥[39]。對于中度或嚴重的玻璃體混濁是否需要手術處理，目前也存在爭議。手術會產(chǎn)生并發(fā)癥，對兒童患者，則顧慮更多[40]。所以，是否進行手術需要慎重衡量其利弊。

5 OT的防治措施

目前，OT的防治最重要的是提高公眾對OT危害的認知，減少感染風險。應培養(yǎng)兒童良好的衛(wèi)生習慣，特別是在經(jīng)常接觸寵物的高風險地區(qū)。因為在溫度適宜的條件下，胚胎蟲卵可以存活數(shù)年[41]。對于成人，建議寵物主人及時清潔寵物的居住場所和糞便，定期送寵物到相關機構進行脫寄生蟲處理。最近文獻報道了食用生牛肝與弓蛔蟲病間的聯(lián)系，特別是亞洲人，在感染OT的患者中，約60%～90%有生牛肝的攝入史[42]。這表明，弓蛔蟲病的感染源與患者的飲食習慣有較強的相關性[43]。隨著我國偏遠地區(qū)的衛(wèi)生情況得到極大地改善，OT的發(fā)病率在偏遠地區(qū)有所降低。生活水平逐漸提高的同時，人們對寵物的依賴程度不斷增強，特別是貓、狗，故OT在城市的發(fā)病有上升趨勢。建議公共衛(wèi)生部門加強輿論引導，教育公眾多運動，保持衛(wèi)生，避免生食動物肉類及內(nèi)臟，特別是肝臟，也可降低弓蛔蟲病的發(fā)病率。

6小結(jié)和展望

弓蛔蟲病是世界上最常見的人畜共患疾病之一，但目前對OT診斷、治療和預防以及眼部受累情況了解仍然不全面，特別是在治療方面，尚未有標準的診療規(guī)范被普遍推廣應用。近年來，玻璃體腔內(nèi)注射地塞米松緩釋劑可以透過血-眼屏障，使眼內(nèi)用藥長時間達到有效濃度，控制眼內(nèi)炎癥和水腫。但玻璃體腔內(nèi)注射地塞米松緩釋劑會引起眼壓升高、眼內(nèi)出血、加重感染等風險，臨床推廣值得深入討論。在未來的研究中，應繼續(xù)探索弓蛔蟲潛在的感染源，規(guī)范OT的內(nèi)科和外科治療，盡可能減少后遺癥，避免復發(fā)，尤其是對處于生長發(fā)育期的兒童，盡其所能的保護視力，給患者一個光明的未來。