系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)對(duì)Child-Pugh B級(jí)肝細(xì)胞癌術(shù)后預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值

談燚，尹宏祥，段家康，劉雙池，龐青，范龍飛

（蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院肝膽外科，安徽 蚌埠 233000）

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）作為世界上第六大常見的惡性腫瘤和第二大腫瘤相關(guān)死亡的常見原因［1］，大多數(shù)的病例主要與乙型肝炎病毒感染有關(guān)［2］。對(duì)于可切除的HCC 目前首選的治療方式仍是手術(shù)切除，Child-Pugh（C-P）分級(jí)作為評(píng)估術(shù)前肝功能分級(jí)的評(píng)分系統(tǒng)及手術(shù)切除可行性的指標(biāo)之一，已得到廣泛的認(rèn)可，目前大多數(shù)可用的HCC 治療指南都采用了C-P 分級(jí)［3-4］。其中，對(duì)于C-P A級(jí)無(wú)腹水的HCC患者被認(rèn)為是肝切除術(shù)后獲得最佳結(jié)果的條件，同時(shí)對(duì)于在C-P C 級(jí)的HCC 患者，建議考慮行肝移植治療［5-6］?？墒牵瑢?duì)于C-P B級(jí)的HCC患者的治療尚未達(dá)成一致的共識(shí)［7］，由于這些患者的肝功能介于保存良好和終末期之間，存在中度、部分受損的情況，因此治療的選擇仍然困難和具有爭(zhēng)議［8］。

系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammation index，SII）已被證明是多種類型腫瘤（包括HCC、結(jié)直腸癌和小細(xì)胞肺癌、胰腺癌）的有效和強(qiáng)有力的預(yù)后指標(biāo)［9-10］。SII 結(jié)合了外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)。有研究表明SII可能比中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）對(duì)HCC 患者在預(yù)測(cè)預(yù)后方面更具有價(jià)值［11-12］。本研究旨在探討SII對(duì)C-P B級(jí)HCC患者術(shù)后預(yù)測(cè)價(jià)值方面的研究，為臨床實(shí)踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究人群 回顧性分析2010年9月至2015年9 月在我院肝膽外科行腹腔鏡下根治性手術(shù)的165例HCC 患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)術(shù)后病理組織學(xué)證實(shí)為HCC；（2）乙肝表面抗原均呈陽(yáng)性；（3）首次行腹腔鏡下根治性肝腫瘤切除術(shù)；（4）C-P B 級(jí)；（5）均予以抗病毒治療，病毒計(jì)數(shù)控制在正常范圍內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）再次肝切除；（2）合并丙型肝炎病毒感染；（3）混合型肝細(xì)胞癌；（4）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（5）合并血液病、營(yíng)養(yǎng)不良或無(wú)法耐受手術(shù)治療者；（6）術(shù)前選擇介入、化療、靶向藥物等治療方式。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 資料收集 通過(guò)病案聯(lián)眾及病例系統(tǒng)提取年齡、性別、腫瘤特征（腫瘤的數(shù)目、直徑）、肝硬化病史、術(shù)前血清學(xué)檢查（血紅蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、直接膽紅素、甲胎蛋白、血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)）等資料。血液分析均于術(shù)前7 d 內(nèi)抽取HCC 患者外周靜脈血進(jìn)行。SII（×109/L）=血小板計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。術(shù)前患者是否存在肝硬化以術(shù)前腹部彩超報(bào)告和術(shù)后病理報(bào)告為準(zhǔn)。同時(shí)術(shù)后病理組織學(xué)診斷HCC 作為金標(biāo)準(zhǔn)。通過(guò)觀察HCC 患者術(shù)后5 年總體生存的情況，根據(jù)ROC曲線計(jì)算得出SII的最佳截?cái)嘀?，?65例HCC患者分成低SII組和高SII組。

1.3 隨訪 患者出院后定期隨訪至2020 年9 月或死亡。隨訪內(nèi)容主要包括腹部超聲、腹部CT、腹部MRI、胸部X 線、血清學(xué)檢查，同時(shí)記錄術(shù)后復(fù)發(fā)和死亡情況?？傮w生存期（overall survival，OS）定義為從手術(shù)日期至癌癥相關(guān)死亡的時(shí)間間隔（失訪患者為最后一次隨訪時(shí)間或非癌癥原因?qū)е率茉囌咚劳?；研究結(jié)束時(shí)仍然存活患者，為隨訪結(jié)束日）。無(wú)復(fù)發(fā)生存期（relapse-free survival，RFS）定義為從手術(shù)日期至第一次腫瘤復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔（失訪患者為最后一次隨訪時(shí)間或非癌癥原因?qū)е率茉囌咚劳?；研究結(jié)束時(shí)仍然存活患者，為隨訪結(jié)束日）。平均隨訪時(shí)間為（31.87±19.65）個(gè)月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0、R software version 4.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗(yàn)。主要結(jié)局指標(biāo)為OS 和RFS，采用Kaplan-Meier 曲線和Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行分析。所有具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）的變量進(jìn)入多因素Cox 回歸分析模型。將多因素有意義的進(jìn)行整合分析建立新的HCC 術(shù)后5 年的死亡率及復(fù)發(fā)率預(yù)測(cè)模型，其預(yù)測(cè)效能采用C-指數(shù)展現(xiàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SII最佳值的確定 根據(jù)HCC患者術(shù)后5年的生存情況繪制SII 的ROC 曲線，得出SII 的最佳截?cái)嘀禐?00.09，其ROC曲線下面積為0.709。

2.2 不同SII 的HCC 患者的基線資料比較 根據(jù)SII 截?cái)嘀祵⒒颊叻譃楦逽II 組（n=80）和低SII 組（n=85），2 組患者年齡＞60 歲、腫瘤直徑＞5 cm、肝硬化比例比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 不同SII的HCC患者的基線資料比較

2.3 生存分析 經(jīng)過(guò)60 個(gè)月隨訪得出，165 例HCC患者的術(shù)后5年總體生存率為48.5%，中位生存時(shí)間為29個(gè)月。高SII組相較于低SII組的HCC患者OS的越低（P＜0.01）（圖1A）；同時(shí)高SII組的HCC患者其術(shù)后RFS也越低（P=0.00026）（圖1B）。

圖1 HCC患者生存曲線

2.4 HCC 患者術(shù)后OS 和RFS 的單因素及多因素分析 單因素COX分析得出，腫瘤大?。ǎ?cm/≤5cm）、肝硬化（是/否）、SII（高/低）與HCC 患者術(shù)后OS 相關(guān)；甲胎蛋白（＞400 ng/ml/≤400 ng/ml）、腫瘤大小（＞5 cm/≤5 cm）、SII（高SII/低SII）與HCC患者術(shù)后RFS相關(guān)。見表2。

表2 單因素COX分析影響HCC術(shù)后OS和RFS的因素

多因素COX 分析得出，腫瘤大小＞5 cm、肝硬化、高SII 是影響HCC 術(shù)后OS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），甲胎蛋白＞400 ng/ml、腫瘤大?。? cm、高SII 是影響HCC 術(shù)后RFS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表3。

表3 多因素COX分析影響HCC術(shù)后OS和RFS的因素

將COX 多因素回歸分析結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量整合在一起，從而建立全新的預(yù)測(cè)模型，顯示HCC 術(shù)后5 年的死亡率和復(fù)發(fā)率風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)度，得出該模型的預(yù)測(cè)效能C-指數(shù)，分別為0.781（95%CI：0.713～0.849）、0.717（95%CI：0.641～0.794）。

3 討論

多年來(lái)，C-P分級(jí)系統(tǒng)已成為臨床診療過(guò)程中應(yīng)用最廣泛的肝功能評(píng)估和療效預(yù)測(cè)方法［13］。研究發(fā)現(xiàn)HCC 患者行肝切除術(shù)后其肝功能的保留是一個(gè)重要的預(yù)后因素，與術(shù)前肝功能代償良好（C-P A級(jí)）的治療相比，肝功能處于邊緣（C-P B級(jí)）的HCC 患者的治療往往需要考慮低侵襲性而不是可治愈性［14］。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于C-P B級(jí)的HCC患者其最有益的治療方式仍存在爭(zhēng)議［15］。SII作為一種新型的系統(tǒng)炎癥指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前SII不僅與HCC 術(shù)后的預(yù)后密切相關(guān)，而且和肝移植術(shù)后的預(yù)后也密切相關(guān)［12，16］。本研究分析了165 例CP B級(jí)的HCC患者術(shù)后的預(yù)后，通過(guò)比較術(shù)前SII的高低與其臨床資料發(fā)現(xiàn)，年齡、腫瘤直徑、肝硬化等因素可能是術(shù)前SII 高低的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。通過(guò)單因素分析，我們得出腫瘤大?。ǎ? cm/≤5 cm）、肝硬化（是/否）、SII（高/低）與HCC 患者術(shù)后OS 相關(guān)，甲胎蛋白（＞400 ng/ml/≤400 ng/ml）、腫瘤大?。ǎ? cm/≤5 cm）、SII（高SII/低SII）與HCC患者術(shù)后RFS相關(guān)。多因素COX回歸分析進(jìn)一步證實(shí)了：腫瘤大?。≒＜0.01）、肝硬化（P=0.001）、SII（P=0.047）與HCC 患者的OS密切相關(guān)；甲胎蛋白（P=0.009）、腫瘤大?。≒＜0.01）、SII（P=0.032）與HCC 患者的RFS 密切相關(guān)。

乙肝病毒攜帶者如果沒(méi)有經(jīng)過(guò)系統(tǒng)性的抗病毒治療來(lái)延緩肝臟的纖維化進(jìn)展過(guò)程，隨著其年齡的不斷增長(zhǎng)，會(huì)由肝硬化狀態(tài)逐步發(fā)展為HCC［17］，以及大多數(shù)的患者被診斷為HCC時(shí)可能已處于疾病的較晚期［18］，這也與本研究得出年齡是影響HCC 患者術(shù)后預(yù)后的影響因素（P＜0.01）相符。同時(shí)肝硬化患者進(jìn)展到后期多合并脾臟功能的亢進(jìn)、脾大、肝功能異常等，血液中的血小板計(jì)數(shù)往往是低于正常值的，這也能很好地解釋本研究中HCC患者中低SII患者占比較高。先前已有研究報(bào)道了術(shù)前甲胎蛋白水平、腫瘤直徑、肝硬化可以影響HCC 患者預(yù)后［19-20］。本研究與其結(jié)論相符。

Berardi等［21］研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)繪制圍手術(shù)期的諾模圖可以良好預(yù)測(cè)C-P B 級(jí)HCC 患者行肝切除術(shù)后的預(yù)后，其指出不應(yīng)該事先排除部分C-P B 級(jí)患者，因?yàn)檫@些HCC 患者行肝切除術(shù)后很可能獲得良好的短期和長(zhǎng)期結(jié)果。本研究通過(guò)將多因素分析有意義的指標(biāo)整合在一起，希望可以建立一種全新的預(yù)測(cè)模型來(lái)更好地預(yù)測(cè)C-P B 級(jí)HCC 患者術(shù)后5年的死亡率及復(fù)發(fā)率。本研究中的預(yù)測(cè)模型是將甲胎蛋白（≤400 ng/ml/＞400 ng/ml）、腫瘤直徑（≤5 cm/＞5 cm）、肝硬化（是/否）、SII（低SII/高SII）整合，通過(guò)計(jì)算HCC 術(shù)后5 年的死亡率和復(fù)發(fā)率風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)度，得出該預(yù)測(cè)模型的C-指數(shù)分 別 為0.781 （95%CI：0.713～0.849）、0.717（95%CI：0.641～0.794），這也表明該預(yù)測(cè)模型均具有良好的預(yù)測(cè)效能。

本研究也存在一定的不足之處，首先本研究的樣本量較小，屬于單中心的回顧性研究。其次本研究?jī)H納入C-P B 級(jí)的HCC 患者。當(dāng)然也有研究通過(guò)SII 與NLR、PLR、MLR、PNI 等不同炎癥指標(biāo)之間比較或結(jié)合，得出其中可能更好地預(yù)測(cè)不同種類腫瘤的預(yù)后指標(biāo)［22-24］。最后本研究?jī)H納入HCC 患者術(shù)前SII 的基線資料，對(duì)于術(shù)后SII 是否可以影響及指導(dǎo)預(yù)測(cè)HCC 患者術(shù)后預(yù)后亟待進(jìn)一步研究證明。

綜上所述，術(shù)前SII這一炎癥指標(biāo)可以用來(lái)評(píng)估C-P B級(jí)HCC患者術(shù)后的預(yù)后情況。