冠狀動脈慢性完全閉塞患者單核細胞趨化因子1的表達及其對側(cè)支循環(huán)形成的影響*

梁家榮, 陳云憲, 劉向陽, 劉相應, 陳寶峰, 唐良秋

粵北人民醫(yī)院心血管內(nèi)科(廣東韶關(guān) 512000)

冠狀動脈(簡稱冠脈)慢性完全閉塞(chronic total occlusion，CTO)病變是指冠脈造影術(shù)中正向TIMI血流分級為0級且病變閉塞時間>3個月。對冠脈CTO病變患者，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)被稱為“最后的堡壘”，與其手術(shù)成功率低、接受放射線照射劑量較大、并發(fā)癥發(fā)生率高、手術(shù)時間較長等有關(guān)。國外一項大規(guī)模觀察性中心注冊研究納入6 630例CTO患者，其中CTO-PCI成功3 906例，隨訪5年發(fā)現(xiàn)與最佳藥物治療相比，CTO 血運重建的長期結(jié)果令人鼓舞，成功接受 CTO-PCI 的患者存活率及生活質(zhì)量更高[1]。然而在我國，因地域介入發(fā)展水平不均衡、新型器械普及度不均等、各地經(jīng)濟水平不等及患者觀念不同等客觀因素參雜，使得并非所有CTO患者均有機會或成功接受PCI治療。故對CTO未能成功開通(包括開通失敗同時不接受外科搭橋、不接受CTO-PCI)的患者，冠脈側(cè)支循環(huán)形成具有重要意義，可提供替代治療策略。單核細胞趨化蛋白1 (MCP-1)是一種通過與CC趨化因子受體2 (CCR2) 結(jié)合調(diào)節(jié)單核細胞趨化性和T淋巴細胞分化的趨化因子，在炎癥性疾病和癌癥的發(fā)病機制中起著至關(guān)重要的作用[2]。HIBISCUS-STROKE[3]隊列研究評估了機械取栓前大腦大血管閉塞中全身炎癥生物標志物與側(cè)支狀態(tài)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在伴有大血管閉塞的急性缺血性卒中患者中，低MMP-9和高MCP-1水平與良好的治療前側(cè)支狀態(tài)相關(guān)。國內(nèi)一項病例對照研究認為冠心病風險的增加與MCP-1水平的升高有關(guān)，但仍然需要進一步了解MCP-1對冠心病發(fā)生的貢獻[4]。對MCP-1的作用，目前國內(nèi)外均未有統(tǒng)一定論。故本研究擬進一步探討MCP-1在冠脈CTO病變患者中的表達，及其對該類患者側(cè)支循環(huán)建立的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年6月至2021年6月在我院行冠脈造影術(shù)的患者，入組80例，其中男47例，女33例，年齡(57.86±15.68)歲。(1)入選標準：冠脈造影術(shù)中提示至少存在一支CTO病變。(2)排除標準：①合并糖尿病患者；②合并惡性腫瘤患者；③住院期間發(fā)生急性腎功能不全患者；④合并凝血功能障礙；⑤臨床資料不齊者。所有入選患者均簽署知情同意書；本研究已通過醫(yī)院倫理委員會審查(KY-2020-075)。

1.2 側(cè)支循環(huán)評價Rentrop分級定義及研究對象分組 (1)側(cè)支循環(huán)采用Rentrop分級[5]，共4級：0級為無側(cè)支血流；1級為梗死相關(guān)動脈遠端小分支充盈；2級為梗死相關(guān)動脈遠端主要分支充盈：3級為梗死相關(guān)動脈遠端完全充盈。(2)分組：以側(cè)支循環(huán)0～1級為側(cè)支循環(huán)不良組；以側(cè)支循環(huán)2～3級為側(cè)支循環(huán)良好組。

1.3 觀察指標 (1)記錄所有患者入院基本資料：如年齡、性別、身高、體重、既往病史等。(2)冠脈造影術(shù)前完善均心臟彩超、胸片、心電圖、肌酸激酶同工酶(creatine kinase MB，CKMB)、凝血功能、血常規(guī)、心肌肌鈣蛋白T(cardiac troponin T，cTnT)、氨基末端利鈉肽(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、肝功能、腎功能、血脂等。(3)所有患者冠脈造影術(shù)后、PCI術(shù)前均采集靜脈血通過ELISA方法定量血漿MCP-1水平。(4)記錄冠脈造影術(shù)中側(cè)支循環(huán)的形成與否及其側(cè)支循環(huán)分級。(5)記錄患者術(shù)中其他情況：包括非CTO病變血管數(shù)量、CTO病變血管數(shù)量及分布、既往支架植入情況等。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均值±標準差表示，采用t檢驗，計數(shù)資料(百分數(shù)表示)組間比較采用2檢驗。通過Pearson相關(guān)分析探討冠脈側(cè)支循環(huán)水平分級與MCP-1水平的關(guān)聯(lián)。通過多因素logistic回歸分析判定CTO患者側(cè)支循環(huán)形成的促進因素；采用ROC曲線界定MCP-1的cut off值評價其預測側(cè)支循環(huán)價值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 側(cè)支循環(huán)良好組及側(cè)支循環(huán)不良組基線資料比較 兩組患者入院時一般基線資料情況如：性別、高血壓病史、吸煙史、總膽固醇、肌酐值、cTnT、心臟彩超EF值等比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者MCP-1濃度比較 側(cè)支循環(huán)良好組的MCP-1水平(118.13±16.24)pg/mL與側(cè)支循環(huán)不良組(81.80±15.40)pg/mL比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.036)。

2.3 利用多因素logistic回歸分析、Pearson相關(guān)性分析及ROC曲線探討MCP-1水平對CTO患者側(cè)支循環(huán)的影響 分別把性別、年齡、吸煙史、高血壓病史、高血脂病史、心臟彩超EF值、肌酐值、cTnT、MCP-1水平代入多因素logistic回歸分析，提示MCP-1水平是CTO患者形成冠脈側(cè)支循環(huán)的獨立保護因素(因變量“側(cè)支循環(huán)不良”賦值為1，OR=0.882, 95%CI0.839～0.928,P<0.001)。Pearson相關(guān)性分析顯示冠脈側(cè)支循環(huán)水平分級與MCP-1水平呈正相關(guān)(r=0.758，P<0.001)。以MCP-1值=103.00 pg/mL為最佳cut off值，對預測CTO患者出現(xiàn)冠脈側(cè)支循環(huán)的特異度為85.00%，敏感度為95.00%，ROC曲線下面積為0.940(95%CI0.889～0.995，P<0.001)，見圖1。

圖1 MCP-1水平預測側(cè)支循環(huán)形成的ROC曲線

3 討論

冠狀動脈側(cè)支循環(huán)在心肌供血中起著至關(guān)重要的作用，為動脈閉塞后處于頓抑狀態(tài)的心肌區(qū)域供血，這些血管通道的形成主要是由供體和閉塞動脈之間的壓力梯度驅(qū)動的，伴隨側(cè)支血流增加的是剪切力的增加，這是側(cè)支發(fā)育的有力刺激因素[6]。國外一大型心臟中心通過回顧分析2 542例冠心病患者，冠脈造影術(shù)中發(fā)現(xiàn)約17%存在側(cè)支循環(huán)，心源性休克和使用主動脈內(nèi)球囊泵在沒有冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的患者中更常見，側(cè)支的存在提高了長期生存率[7]。雖然本研究未做側(cè)支循環(huán)與患者預后的分析，但綜上，我們認為側(cè)支循環(huán)的存在是保護因素。

2019年《慢性完全性閉塞病變經(jīng)皮冠狀動脈介入指導原則》全球?qū)＜夜沧R指出，在開通策略方面，逆向方法仍是高成功率的關(guān)鍵，特別是對更復雜的CTO，并且逆向方法可取得更好的長期預后。而良好的側(cè)支循環(huán)正是支持逆向開通的基石[8]。過去20年進行的研究表明，在成功對慢性閉塞的冠狀動脈進行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后，慢性完全閉塞血管和依賴微血管系統(tǒng)的生理學不會立即恢復正常，但會隨著時間的推移而顯著改善，通常CTO動脈的血流儲備分數(shù)增加，側(cè)支血供減少，供體動脈血流儲備分數(shù)增加，伴隨著血流增加和心肌微血管阻力的降低。與這些生理變化類似，隨著時間的推移，遠端CTO動脈也會發(fā)生正向重塑[9]。本研究未做CTO-PCI與單純藥物治療的CTO患者預后分析，但既往研究表明成功的CTO-PCI更有獲益。

慢性完全閉塞 (CTO) 患者中成熟的側(cè)支循環(huán)的預測因素尚不清楚。有學者回顧5年CTO-PCI患者，排除此前接受CTO搭橋的患者，發(fā)現(xiàn)側(cè)支循環(huán)在男性、慢性腎功能不全、較高中性粒細胞與白細胞的比率中發(fā)生概率低[10]。國內(nèi)研究提示，VEGF-A可能促進冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的形成，而良好的側(cè)支循環(huán)患者具有更小的左室舒張末徑[11]。國外亦有相關(guān)研究，認為血管生成素和骨橋蛋白是血管生成的有效誘導劑，而二者在冠脈CTO患者中的高水平表達，與更發(fā)達的冠狀動脈側(cè)支循環(huán)有關(guān)，可能對促進冠狀動脈側(cè)支循環(huán)發(fā)展具有治療意義[12]。

單核細胞在血液中循環(huán)并遷移到炎癥組織，但它們的功能可能是有害的，也可能是有益的，這取決于它們的表型。目前MCP-1的研究主要集中在腫瘤、骨重塑、干細胞方面的研究[13-15]。而MCP-1在炎癥性疾病、動脈粥樣硬化的發(fā)展過程中亦起著重要作用，我們猜測，其與冠脈CTO患者側(cè)支循環(huán)的形成亦有一定關(guān)系。

動物研究表明，MCP-1是冠狀動脈粥樣硬化的一種有前景的生物標志物，但在臨床實踐中尚無定論。故有學者通過對急診科胸痛患者進行研究，發(fā)現(xiàn)MCP-1是冠狀動脈粥樣硬化的重要預測因子[16]。MCP-1可促使巨噬細胞和單核細胞被激活形成泡沫細胞，參與動脈粥樣硬化的起始炎性反應，同時可促進血管平滑肌細胞的大量增殖及加速血小板的集聚，而導致動脈粥樣硬化的發(fā)生。但亦有研究表明，在冠脈側(cè)支循環(huán)形成的過程中，與冠脈升高的流體剪切應力、炎癥、氧化還原狀態(tài)和基因表達等均相關(guān)。在炎性環(huán)境中，由中性粒細胞和淋巴細胞介導，激活下游分子途徑，導致參與單核細胞吸引和黏附的蛋白質(zhì)表達增加：即血管細胞黏附分子1 (VCAM-1)、MCP-1和轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)。一旦單核細胞和其他炎癥細胞黏附在內(nèi)皮上，它們就會進入細胞外基質(zhì)并分化為巨噬細胞，從而為血管生長和發(fā)育創(chuàng)造有利的環(huán)境[17]。

為避免PCI操作對MCP-1的影響，本研究定于冠脈造影術(shù)后、PCI術(shù)前采血。根據(jù)冠脈造影術(shù)中側(cè)支循環(huán)情況采用Rentrop分級分為側(cè)支循環(huán)良好組(Rentrop分級 2～3級)40例，側(cè)支循環(huán)不良組(Rentrop分級 0～1級)40例，發(fā)現(xiàn)側(cè)支循環(huán)良好組MCP-1濃度較側(cè)支循環(huán)不良組高，與其在腦血管側(cè)支循環(huán)形成規(guī)律相同[3]。多因素logistic回歸分析提示MCP-1水平是側(cè)支循環(huán)形成促進因素。以MCP-1值=103.00 pg/mL為cut off值，特異度為85.00%，敏感度為95.00%，ROC曲線下面積為0.940，提示MCP-1對預測側(cè)支循環(huán)的建立有良好價值。Pearson相關(guān)性分析顯示冠脈側(cè)支循環(huán)水平分級與MCP-1水平呈正相關(guān)，提示隨著MCP-1水平的提高，側(cè)支循環(huán)出現(xiàn)概率高。故我們認為 MCP-1在側(cè)支循環(huán)良好組表達高，有利于該類患者側(cè)支循環(huán)的建立。

在冠心病患者中，MCP-1與冠脈的狹窄嚴重程度、及斑塊穩(wěn)定程度相關(guān)，在不穩(wěn)定心絞痛比穩(wěn)定型心絞痛患者中，MCP-1水平更高，而CTO患者閉塞程度更重，具有更高的MCP-1表達水平[18],與本研究相一致。而在CTO患者中，更高的MCP-1水平對側(cè)支循環(huán)建立有預測意義。故在冠脈狹窄程度尚輕時，通過抑制MCP-1表達從而延緩冠心病進展可能是未來的一個治療新途徑。而對冠脈CTO患者，通過適當?shù)奶嵘齅CP-1水平促進側(cè)支循環(huán)的形成達到改善心肌供血目的亦可能成為將來的一個新的治療手段。但這需要我們把握好平衡。寄望日后更多的基礎(chǔ)實驗提供依據(jù)，使得MCP-1相關(guān)的治療能應用于冠心病患者。

利益相關(guān)聲明：本研究及論文無相關(guān)利益沖突。

作者貢獻說明：梁家榮為課題負責人，負責課題設(shè)計及撰寫論文；陳云憲、陳寶峰、唐良秋負責冠脈造影手術(shù)及術(shù)中相關(guān)數(shù)據(jù)收集；劉相應負責一般資料收集、MCP-1的標本收集及測量；劉向陽負責數(shù)據(jù)統(tǒng)計。