以靜脈血栓為首發(fā)表現(xiàn)的實體惡性腫瘤的臨床特點及初篩方法*

陳松偉, 林少芒, 張智輝, 蕭劍彬, 李強, 艾文佳, 李陽勇

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血管外科(廣東廣州 510260)

靜脈血栓形成的影響因素繁多，其中惡性腫瘤是血栓形成的高危因素之一[1]。靜脈血栓同樣是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的重要并發(fā)癥，也是惡性腫瘤患者的重要死因[2-3]。然而，部分以靜脈血栓形成作為首發(fā)表現(xiàn)的患者，因缺乏腫瘤特異性表現(xiàn)，易延誤對腫瘤的診治。目前，大部分文獻主要關(guān)注患者確診惡性腫瘤后，對繼發(fā)血栓的相關(guān)研究；而在未確診惡性腫瘤病因前的血栓特點及其對腫瘤因素的預(yù)測作用鮮有相關(guān)文章。本文回顧性分析近5年收治的35例以靜脈血栓形成為首發(fā)表現(xiàn)的實體惡性腫瘤的臨床資料，并收集38例非惡性腫瘤或易栓癥因素的靜脈血栓患者作為對照，總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究回顧性分析我院2017年1月至2021年12因靜脈血栓形成為首發(fā)表現(xiàn)收治入院，后確診為惡性腫瘤因素患者以及部分非惡性腫瘤或易栓癥因素的深靜脈血栓患者的臨床資料，共73例。以血栓為首發(fā)表現(xiàn)的惡性腫瘤患者為觀察組，非惡性腫瘤或易栓癥因素的靜脈血栓患者為對照組。觀察組35例，男13例，女22例，年齡37～88歲，平均(61.9±12.9)歲；對照組38例，男12例，女26例，年齡29～90歲，平均(66.5±14.1)歲。觀察組以下肢腫脹、小腿疼痛或頸部腫痛為主訴，發(fā)病時間1～84 d，中位數(shù)14.0(5.0，28.0)d；對照組以下肢腫脹或小腿疼痛為主訴，發(fā)病時間1～28 d，中位數(shù)5.0(2.0，10.5)d。觀察組腫瘤類型有肺癌7例，胃癌3例，結(jié)直腸癌5例，肝癌2例，膽管癌1例，胰腺癌2例，食管癌1例，子宮內(nèi)膜及宮頸癌3例，卵巢附件癌7例，前列腺癌2例，腹膜后惡性腫瘤2例。本研究課題已經(jīng)獲得廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會批準(2022-hg-ks-03)。

1.2 血栓診斷 肢體腫脹、疼痛(或Homans征、Neuhof征呈陽性)者，予檢測D-二聚體及行相應(yīng)肢體靜脈超聲檢查。>50歲者，D二聚體水平>年齡×10 μg/L視為陽性，≤50歲者，D二聚體水平>500 μg/L視為陽性。當D-二聚體指標陽性及靜脈超聲明確存在靜脈血栓形成，則確診為新發(fā)靜脈血栓形成。有呼吸困難、低氧血癥、咳嗽、心率增快表現(xiàn)者行肺動脈CTA檢查明確是否肺栓塞。本研究所有病例均確診為靜脈血栓收治，觀察組包括下肢深靜脈血栓形成(DVT)33例，頸靜脈血栓形成2例；對照組均為下肢DVT(38例)。

1.3 血栓誘因篩查、腫瘤診斷及對照組入選條件 詢問病史明確是否存在外傷、手術(shù)、制動等因素，常規(guī)胸部平片、血細胞分析[血小板(Plt)、中性粒細胞淋巴細胞比率(NLR)、淋巴細胞單核細胞比率(LMR)、血小板淋巴細胞比率(PLR)]、凝血功能[活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)]、易栓癥常規(guī)指標(蛋白C、蛋白S、同型半胱氨酸、抗凝血酶Ⅲ)、腫瘤標記物[癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、腫瘤糖類抗原19-9(CA199)、腫瘤糖類抗原125(CA125)]、腹部彩色多普勒超聲檢查(肝膽脾胰、泌尿系、子宮附件)；有消化道癥狀者行胃鏡、結(jié)腸鏡檢查；考慮存在胸腹部腫塊者，加行胸部或腹部CT。觀察組結(jié)合病理學(xué)結(jié)果和影像學(xué)表現(xiàn)，并依據(jù)2020年NCCN指南對各部位腫瘤進行定性、分期診斷。對照組入選條件：易栓癥常規(guī)指標、腫瘤標記物等結(jié)果陰性，影像學(xué)無惡性腫瘤表現(xiàn)，且在排除易栓癥、惡性腫瘤因素后，隨訪3年，無相關(guān)腫瘤表現(xiàn)。

1.4 指標定義 觀察組部分患者不同程度缺失腫瘤標記物指標(CEA、AFP、CA199、CA125)，缺失指標按陰性結(jié)果判定。腫瘤指標聯(lián)合初篩陽性定義為多項腫瘤指標聯(lián)合檢測中，只要其中1項腫瘤指標陽性，即為陽性結(jié)果。雙下肢深靜脈均有血栓形成時，分型統(tǒng)計時，按2例計算。血栓數(shù)量自定義為單側(cè)肢體深靜脈、單純肢體淺靜脈、頸靜脈、上腔靜脈、下腔靜脈及肺動脈血栓栓塞各按1處血栓形成統(tǒng)計。

2 結(jié)果

2.1 實體惡性腫瘤特征及腫瘤標記物初篩結(jié)果 觀察組有5例(14.3%)患者腫瘤分期為Ⅰ～Ⅱ期，30例(85.7%)為Ⅲ～Ⅳ期；其中腺癌27例(77.1%)，非腺癌8例(22.9%)；應(yīng)用腫瘤標記物CEA、CA199、CA125及AFP進行腫瘤初篩，其陽性率分別為54.3%、42.9%、40.0%和2.9%(其中CA125缺失10例，CEA、CA199、AFP各缺失2例)，而聯(lián)合CEA、CA199、CA125三者的初篩敏感度為80%。見表1。

表1 觀察組的實體惡性腫瘤特征

2.2 血栓誘因及分布特點 兩組D-二聚體陽性率、下肢DVT分型及單下肢DVT發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而兩組的誘因、血栓位置、合并他處血栓及血栓數(shù)量的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組靜脈血栓形成前有誘因者1例(2.9%)，對照組有13例(34.2%)；觀察組單下肢DVT 22例(62.9%)，雙下肢DVT和頸靜脈血栓形成13例(37.1%)，其中6例(17.1%)合并有肺栓塞、上腔靜脈血栓、下腔靜脈血栓或淺靜脈血栓形成，而對照組38例(100%)均為單側(cè)下肢DVT；觀察組18例(51.4%)有1處靜脈血栓形成，17例(48.6%)有2處及以上靜脈血栓形成，全組共57處血栓，對照組38例(100%)均為1處靜脈血栓形成。見表2。

表2 觀察組與對照組的血栓特點 例(%)

2.3 惡性腫瘤預(yù)測指標 觀察組與對照組的APTT、FIB、Plt、LMR、PLR指標差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組D-二聚體、NLR值高于對照組，兩組的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。LMR及PLR的ROC曲線下面積分別為0.401和0.612，兩者差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；而NLR的ROC曲線下面積為0.714，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，根據(jù)約登指數(shù)，NLR的最佳界值為3.62，其惡性腫瘤的初篩敏感度為80.0%。見表3～4和圖1。

表3 觀察組與對照組的凝血功能、Plt、NLR、LMR、PLR M(P25，P75)

表4 靜脈血栓的實體惡性腫瘤因素的ROC分析結(jié)果和特征參數(shù)

圖1 NLR、LMR及PLR預(yù)測以靜脈血栓為初發(fā)表現(xiàn)患者的實體惡性腫瘤因素的ROC曲線

3 討論

惡性腫瘤是靜脈血栓栓塞癥(VTE)的重要高危因素之一，而VTE也是惡性腫瘤的常見并發(fā)癥，并常以下肢DVT多見。部分惡性腫瘤患者甚至以靜脈血栓形成為其首發(fā)就診癥狀，據(jù)統(tǒng)計，約20%的原發(fā)性VTE患者后續(xù)確診為惡性腫瘤[1]。同時VTE還是實體惡性腫瘤患者的第二大死亡原因[2-3]。目前，關(guān)于惡性腫瘤與血栓關(guān)系的研究，主要集中在惡性腫瘤誘發(fā)血栓風(fēng)險的評估及其對惡性腫瘤預(yù)后的預(yù)測等方面；而在以血栓形成為首發(fā)表現(xiàn)的案例中，通過血栓特點對惡性腫瘤因素進行探討的相關(guān)文獻較少[4-6]。

惡性腫瘤可通過多種機制破壞機體的凝血、抗凝、纖溶系統(tǒng)的整體平衡，使患者處于高凝狀態(tài)，易于血栓形成。其中，組織因子(TF)是惡性腫瘤繼發(fā)血栓形成過程的重要因素[7]。相關(guān)研究表明腫瘤細胞可通過組成性表達組織因子，并主要經(jīng)由外源性凝血系統(tǒng)來激活血液凝固導(dǎo)致血栓形成，在腫瘤患者的血漿中測得TF、Ⅶa因子、Ⅻa因子、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物和凝血酶原片段水平升高，其中外源性凝血途徑的TF、Ⅶa因子明顯升高，而內(nèi)源性凝血途徑的Ⅻa因子僅輕微升高[2,8-9]。同樣，腫瘤細胞也可通過釋放微粒子(MP)、表達平足蛋白、纖溶酶原激活物抑制物(PAI-1)、癌促凝物質(zhì)及分泌各種炎性細胞因子(TNF和IL-1β等)多種途徑誘導(dǎo)血小板活化聚集，或減少纖溶活性，或直接激活凝血系統(tǒng)，從而引起血栓形成[10]。本研究觀察組與對照組APTT、FIB及Plt指標的差異雖無統(tǒng)計學(xué)意義，但兩組D-二聚體的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，觀察組的10.4(4.6，21.3)mg/L明顯高于對照組的5.5(3.1，10.3)mg/L。D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物，是高凝狀態(tài)和纖溶亢進的特異性分子標記物。腫瘤患者因惡性腫瘤細胞具有較高水平纖溶酶及分泌大量纖維蛋白原激活物，導(dǎo)致纖維蛋白溶解而使D-二聚體水平升高，并且有文獻表明D-二聚體水平與惡性腫瘤分期和預(yù)后也具有相關(guān)性[11-12]。而當腫瘤患者合并血栓形成時，D-二聚體指標更是會明顯升高[13]。這可能與惡性腫瘤患者凝血纖溶系統(tǒng)失衡引起的全身高凝狀態(tài)易致全身多發(fā)血栓形成，血栓負荷量大具有相關(guān)性。本研究觀察組有31.4%的患者存在雙下肢靜脈血栓，48.6%患者存在2處或以上靜脈血栓形成。

國外學(xué)者認為惡性腫瘤并發(fā)血栓形成與腫瘤分期、病理性質(zhì)等因素存在相關(guān)性，晚期腫瘤及腺癌具有更高的VTE風(fēng)險[10]。本研究的實體惡性腫瘤高達85.7%分期為Ⅲ～Ⅳ期，且組織病理大部分為腺癌(77.1%)。中晚期惡性腫瘤存在局部或遠處轉(zhuǎn)移，腫瘤負荷大，或可壓迫周圍靜脈減緩血流速度、或腫瘤細胞侵襲損傷血管內(nèi)皮，或腫瘤細胞產(chǎn)生更多的TF、癌促凝物質(zhì)、炎性因子等物質(zhì)誘導(dǎo)血液系統(tǒng)高凝，進一步加重凝血系統(tǒng)的失衡，多方位導(dǎo)致血栓形成。有文獻認為腺癌易并發(fā)VTE的原因可能是腺癌細胞產(chǎn)生的組織蛋白酶激活凝血系統(tǒng)，并分泌黏蛋白，引起機體變態(tài)反應(yīng)，使血管內(nèi)膜及周圍組織發(fā)生退行性病變、纖維素樣變性和上皮細胞脫落，造成局部血栓形成[14]。也有文獻進一步認為腺癌的高VTE發(fā)生率原因可能是惡性腫瘤的黏蛋白糖基化位點的改變和異常表達，導(dǎo)致相應(yīng)的選擇素配體改變，從而影響其與血細胞的作用，誘發(fā)血栓的形成[15]。

腫瘤標記物作為惡性腫瘤篩查的重要手段，本研究采用CEA、CA199、CA125及AFP四種常見的腫瘤標記物進行腫瘤初篩，但各項指標的陽性率差異較大，從2.9%～54.3%，這可能與本研究所包含的各腫瘤類型差異較大有關(guān)。本研究的AFP陽性率只有2.9%，這與AFP的特異性相對較高有關(guān)，本研究只有2例肝癌，且其病理學(xué)為膽管細胞癌。而CEA、CA199、CA125的特異性相對較差，但具有較好的敏感性，聯(lián)合CEA、CA199、CA125三者進行腫瘤初篩的敏感率可達80.0%，但仍有部分惡性腫瘤患者的CEA、CA199及CA125指標均正常，而需通過影像學(xué)發(fā)現(xiàn)。本研究的前列腺癌及部分卵巢癌、肺癌患者的常規(guī)腫瘤標記物指標正常，行常規(guī)胸片或超聲檢查發(fā)現(xiàn)癌灶，而前列腺癌需結(jié)合特異性較高的前列腺特異性抗原進行確診。有研究表明通過由血常規(guī)指標而衍生出的NLR、LMR、PLR是惡性腫瘤預(yù)后的重要指標[16-17]；同時，NLR、PLR也是血栓形成的重要預(yù)測指標[18-19]。而Yang等[20]認為LMR、NLR還是肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的重要預(yù)測指標。因而，NLR、LMR、PLR是否可作為特發(fā)性靜脈血栓癥存在腫瘤因素的重要預(yù)測指標呢？本研究比較了觀察組和對照組NLR、LMR及PLR 3個指標，雖然兩組LMR和PLR值的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但兩組NLR值的差異卻有統(tǒng)計學(xué)意義，觀察組的4.4(3.7，7.6)明顯高于對照組的3.0(2.1，4.7)。將NLR進行ROC曲線統(tǒng)計分析，根據(jù)約登指數(shù)，選取最大指數(shù)所對應(yīng)值為最佳界值，得到NLR最佳界值為3.62。此時NLR的腫瘤初篩敏感率為80.0%，但同時也存在36.8%的假陽性率。7例腫瘤指標聯(lián)合初篩時陰性病例按NLR為3.62界值篩查時，5例為陽性病例。因而，CEA、CA199、CA125聯(lián)合篩查結(jié)合NLR值可提高對靜脈血栓患者是否存在實體惡性腫瘤因素的識別敏感性。

在非長期臥床及去除高齡等因素情況下，本研究觀察組靜脈血栓具有明顯誘因者僅1例(2.9%)，而對照組有13例(34.2%)存有較明顯的誘因，包括同側(cè)下肢骨折手術(shù)、制動、產(chǎn)褥期等高危因素，兩者間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。左髂總靜脈因位于椎體和右髂總動脈之間的解剖關(guān)系，因而左側(cè)髂靜脈壓迫綜合征發(fā)生率明顯高于右側(cè)，左下肢DVT的發(fā)生率也高于右側(cè)[21-22]。對照組造影明確有19例(50.0%)患者存在左側(cè)髂靜脈壓迫，有1例(2.6%)存在右側(cè)髂靜脈壓迫。本研究兩組的單側(cè)左下肢DVT發(fā)生率均高于單側(cè)右下肢的表現(xiàn)較好地反映了該特點，但本研究兩組的同側(cè)肢體DVT發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組在非易栓癥和長期臥床因素下有13例(37.1%)存在雙下肢DVT及頸部靜脈血栓形成(無頸靜脈導(dǎo)管置入史)，而對照組均表現(xiàn)為單下肢DVT，兩者間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在血栓數(shù)量上，觀察組的1處靜脈血栓和2處或以上靜脈血栓的比例分別為51.4%和48.6%，對照組均為1處靜脈血栓形成，兩組的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，這可能與腫瘤因素所致的全身高凝狀態(tài)有關(guān)。由此可見實體惡性腫瘤患者易于在無明顯誘因下出現(xiàn)雙下肢深靜脈或全身多處靜脈血栓形成。

綜上所述，在無明顯誘因下出現(xiàn)的雙下肢深靜脈血栓或全身多處靜脈血栓形成的患者，應(yīng)考慮存在中晚期實體惡性腫瘤的可能。聯(lián)合CEA、CA199、CA125等腫瘤標記物及結(jié)合NLR指標可提高實體惡性腫瘤的初篩敏感率。需指出的是，本研究觀察組部分患者存在不同程度的腫瘤標記物缺失，缺失項目定義為陰性結(jié)果，雖避免造成假陽性率，但對初篩的結(jié)論仍有一定的影響；同時，本研究的樣本量較少，其結(jié)論仍需大樣本數(shù)據(jù)進一步驗證。

利益相關(guān)聲明：本文作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻說明：陳松偉：醞釀、設(shè)計和實施研究，采集、統(tǒng)計和分析數(shù)據(jù)，起草文章；張智輝：醞釀和設(shè)計研究，對論文的知識性內(nèi)容作批閱性審閱，獲取研究經(jīng)費；林少芒、蕭劍彬、李強、艾文佳、李陽勇：論文內(nèi)容審閱，指導(dǎo)性支持。