兒童驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)藥物治療進(jìn)展

程 瑤，姚福軍，楊賀偉，齊 婷

0 引言

癲癇持續(xù)狀態(tài)(Status epilepticus，SE)是兒童常見的神經(jīng)系統(tǒng)急癥，發(fā)病率(10～40)/10萬，死亡率可達(dá)20%[1-2]，研究表明，1歲以下嬰兒SE發(fā)病率更高[3]。依據(jù)臨床癥狀和腦電圖特征不同，SE可分為驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)(Convulsive status epilepticus，CSE)和非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)(Nonconvulsive status epilepticus，NCSE)[4-5]。CSE臨床更多見，其發(fā)病率及死亡率遠(yuǎn)高于NCSE[6]。短時間內(nèi)反復(fù)發(fā)作的CSE危及生命，即使是幸存者反復(fù)發(fā)作驚厥仍可造成腦損傷，出現(xiàn)各種嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[7]。文獻(xiàn)顯示，潛在病因、驚厥持續(xù)時間及發(fā)病年齡都會對復(fù)發(fā)風(fēng)險和CSE預(yù)后產(chǎn)生影響[8]。因此，盡早識別并盡快終止CSE，對避免藥物抵抗、減少腦損傷及提高生活質(zhì)量至關(guān)重要。本文通過綜述CSE院前、院內(nèi)藥物治療進(jìn)展，以期為臨床醫(yī)生盡快識別CSE、尋找潛在病因、快速止驚、規(guī)范治療、改善預(yù)后提供幫助。

1 CSE治療原則

CSE治療原則：盡快終止癲癇發(fā)作，積極尋找并去除、治療潛在病因[9]。其中快速識別CSE，及時終止發(fā)作是治療關(guān)鍵[10]。對于CSE患兒，應(yīng)盡早給予足量強(qiáng)效止驚藥物控制發(fā)作，包括緊急的院前急救和全面的院內(nèi)治療。

2 院前急救

院前急救的非靜脈給藥途徑包括肌肉、骨髓腔、鼻腔、口腔和直腸。與靜脈途徑相比，非靜脈給藥更加方便安全，是院前急救的主要給藥途徑。既往地西泮直腸注入是院前救治CSE的通用方法。多項(xiàng)研究顯示，通過口腔和鼻腔黏膜的藥液吸收性良好。經(jīng)口腔黏膜給予咪達(dá)唑侖與地西泮灌腸止驚效果相當(dāng)，且患兒依從性高，不良反應(yīng)少。英國一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對照研究，納入177例患兒共219次獨(dú)立驚厥發(fā)作，比較咪達(dá)唑侖頰黏膜給藥和地西泮直腸內(nèi)給藥，發(fā)現(xiàn)首次給藥止驚的成功率分別為56%和27%，且咪達(dá)唑侖并未增加患兒呼吸抑制的幾率[11]。另有研究報道，咪達(dá)唑侖噴鼻與地西泮灌腸止驚療效相當(dāng)，可能是由于鼻腔黏膜內(nèi)皮組織疏松、表面積大、血運(yùn)豐富，鼻腔后部與顱內(nèi)通聯(lián)并缺少血腦屏障，藥物容易通過鼻腔進(jìn)入顱內(nèi)。印度一項(xiàng)納入46例患兒(188次獨(dú)立癲癇發(fā)作)的單中心、隨機(jī)對照臨床研究，比較咪達(dá)唑侖0.2 mg/kg鼻腔內(nèi)給藥和地西泮0.3 mg/kg直腸內(nèi)給藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患兒自接診至得到首次治療的時間，咪達(dá)唑侖鼻腔內(nèi)給藥少于地西泮直腸內(nèi)給藥[咪達(dá)唑侖組為(50.6±14.1)s，地西泮組為(68.3±55.12) s]；同時，給藥0.5 h內(nèi)，咪達(dá)唑侖組患兒HR、R、SpO2與地西泮組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。Silbergleit等[13]研究報道，在CSE院前急救時，無論有效性還是安全性，咪達(dá)唑侖肌注均等同于勞拉西泮靜注，復(fù)發(fā)率和插管率沒有顯著差異，止驚效果優(yōu)于地西泮靜注。研究顯示，經(jīng)鼻黏膜、口腔黏膜、肌注等途徑給予咪達(dá)唑侖比經(jīng)直腸黏膜途徑給予地西泮止驚效果更好，與經(jīng)靜脈途徑給予地西泮的療效相當(dāng)甚至更好。經(jīng)非靜脈途徑給藥時間更短，能盡早控制癥狀，且不良反應(yīng)小[14]。但是，因?yàn)闅獾婪置谖锏拇嬖诨蛘咭驗(yàn)槌榇ぐl(fā)生時不自主地抽動，藥物的吸收在某種程度上受到阻礙[11]，藥效難以保證。因此，當(dāng)患兒頭部晃動劇烈或鼻腔內(nèi)分泌物較多時鼻腔給藥不推薦。受解剖結(jié)構(gòu)影響，藥物在鼻腔鼻咽部吸收較快，在鼻腔前部吸收較慢，且當(dāng)前國內(nèi)尚缺乏咪達(dá)唑侖的鼻腔噴霧或鼻腔滴劑等專用劑型，故鼻腔給藥時，所選給藥器具、給藥部位均會影響藥物的吸收。因此，在院前急救和無靜脈通路時，優(yōu)先選擇肌注咪達(dá)唑侖[13,15-16]。

3 院內(nèi)治療

3.1 一線藥物 BZs為控制驚厥的首選藥物。通過與γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid，GABA)受體結(jié)合而發(fā)揮神經(jīng)抑制作用。該類藥物應(yīng)用最多的是勞拉西泮、地西泮和咪達(dá)唑侖。

勞拉西泮是歐洲神經(jīng)病學(xué)協(xié)會聯(lián)盟(European Federation of Neurological Societies，EFNS)及美國神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)協(xié)會(Neurointensive Care Society,NCS)均推薦的首選止驚藥物[17]。推薦用法：首劑0.05～0.2 mg/kg，靜脈注射，最大不超過4 mg，注射速度1～2 mg/min，必要時5～10 min可重復(fù)1次[18]。常緊隨靜注苯妥英鈉或苯巴比妥，以防止驚厥再發(fā)。勞拉西泮和地西泮平均止驚時間分別是靜脈注射后2 min和3 min，控制驚厥持續(xù)狀態(tài)的作用較地西泮高5倍，藥效持續(xù)時間(12～24 h)遠(yuǎn)長于地西泮(15～30 min)。研究表明，在止驚效果和控制復(fù)發(fā)率方面勞拉西泮均優(yōu)于地西泮，且呼吸抑制的發(fā)生率低于地西泮[19]。因此，勞拉西泮是國外文獻(xiàn)一致推薦的首選藥物。但我國目前尚無靜脈劑型。

地西泮是目前國內(nèi)公認(rèn)的首選藥物，靜脈給藥為首選途徑。推薦用法：首劑0.3～0.5 mg/kg[14]，靜脈注射，最大不超過10 mg，必要時可重復(fù)，但多次重復(fù)給藥易在體內(nèi)產(chǎn)生蓄積。常隨后靜注苯妥英鈉或苯巴比妥以防止驚厥再發(fā)。優(yōu)點(diǎn)為快速、有效和半衰期短；缺點(diǎn)為過量后可致呼吸抑制及低血壓，尤其在應(yīng)用苯巴比妥后。靜注困難時可采用保留灌腸(0.3～0.5 mg/kg，最多20 mg，加入生理鹽水5～10 ml中注入直腸)。

咪達(dá)唑侖是目前臨床唯一使用的水溶性BZs藥物。通過抑制谷氨酸載體在人神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)而減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放[20]，還可通過GABA受體結(jié)合位點(diǎn)迅速發(fā)揮作用[21]，從而有效地控制驚厥發(fā)作和發(fā)作間期的癇樣放電。其與BZs受體的親和力約為地西泮的2倍，結(jié)合強(qiáng)度約為地西泮的1.5～2倍。由于咪達(dá)唑侖水溶性的特點(diǎn)，可通過肌肉注射、靜脈注射、鼻腔滴入、口腔頰黏膜、肛門導(dǎo)入等多種途徑給藥。推薦用法：首劑0.1～0.3 mg/kg，肌肉注射，最大不超過10 mg，必要時5～10 min重復(fù)1次；0.4～0.5 mg/kg頰黏膜給藥；0.2 mg/kg鼻腔內(nèi)給藥；靜脈途徑，負(fù)荷量為0.1～0.3 mg/kg，靜脈注射，1～2 μg/(kg·min)靜脈泵入，如果驚厥仍未控制，以后每15 min增加1 μg/(kg·min)，增至最大量18 μg/(kg·min)或者癥狀完全停止，最大有效量維持24～48 h，后再以每15 min～2 h減少1 μg/(kg·min)的速度減藥直至停藥[22]。咪達(dá)唑侖具有起效迅速、對心血管系統(tǒng)和意識狀態(tài)影響小、劑量調(diào)整方便等優(yōu)點(diǎn)；缺點(diǎn)為需要連續(xù)用藥、半衰期短以及大劑量時仍可發(fā)生呼吸和循環(huán)功能障礙，特別是低血壓。因此在應(yīng)用較大劑量[一般>10 μg/(kg·min)]時，應(yīng)在重癥監(jiān)護(hù)病房進(jìn)行。增加初始劑量、加快給藥速度，會使驚厥更快終止。咪達(dá)唑侖最多可連續(xù)12 d靜脈輸注，由于停藥后少部分患者發(fā)生驚厥反復(fù)，因此強(qiáng)調(diào)應(yīng)該緩慢減停該藥物。

氯硝西泮止驚作用是地西泮的5倍，靜脈注射時劑量為0.03～0.10 mg/kg，可在注射后幾分鐘內(nèi)起效，單次最大劑量為10 mg?？膳湮榈葷B鹽水，有較長的半衰期(19～60 h)，幾乎不需其他藥物維持，臨床應(yīng)用方便廣泛。一項(xiàng)前瞻性研究表明，氯硝西泮的止驚效果相當(dāng)于勞拉西泮和咪達(dá)唑侖[23]。早在上世紀(jì)六十年代的歐洲，氯硝西泮就已被用于治療SE，與地西泮相比療效更優(yōu)[24]。但氯硝西泮目前還不是國際指南建議的首先用于CSE治療的藥物，原因在于美國和一些歐洲國家缺乏相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并且缺乏用于靜注的氯硝西泮劑型。氯硝西泮靜注對心臟和呼吸的抑制作用較地西泮強(qiáng)，可導(dǎo)致記憶障礙、鎮(zhèn)靜、運(yùn)動協(xié)調(diào)障礙、支氣管分泌物增多和血壓下降等不良反應(yīng)，但發(fā)生率較低[25]。

近年研究表明，驚厥持續(xù)狀態(tài)患者對BZs藥物耐藥的情況越來越明顯[26]。若首次使用BZs藥物無效，可在10 min后再次使用相同劑量，當(dāng)前研究認(rèn)為，首次使用的止驚率約為70%～86%，而再次使用僅為16.7%，因此原則上不再第3次給予BZs[27]，以免延誤搶救時機(jī)。如果無效可以選擇以下藥物。

3.2 二線藥物

3.2.1 苯妥英類 當(dāng)BZs藥物已使用2劑且癲癇仍未控制時，需及時改換苯妥英類。主要通過阻滯興奮性突觸Na+通道起效。

苯妥英鈉起效緩慢，最大作用出現(xiàn)在靜脈注射后20～25 min，作用時間長，有效持續(xù)時間為12～24 h，多用于驚厥持續(xù)狀態(tài)。與地西泮聯(lián)用療效與勞拉西泮相當(dāng)，可以彌補(bǔ)地西泮維持時間短的缺點(diǎn)。負(fù)荷量為15～30 mg/kg，靜脈注射，注射速度控制在1.0 mg/(kg·min)，最大速率不超過50 mg/min。如果驚厥控制，維持劑量在12～24 h后改為3～9 mg/(kg·d)，分2次給藥。苯妥英鈉必須用生理鹽水溶解，可避免引起脈管炎，有嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯和低血壓者禁用[14]，靜注本藥時需監(jiān)測血壓和心電圖。除新生兒以外，苯妥英鈉無呼吸抑制及減低覺醒水平等不良反應(yīng)，廣泛適用于兒科臨床。

磷苯妥英為苯妥英鈉的前體，屬新型AEDs。最大速度3.0 mg/(kg·min)，略高于苯妥英鈉，不超過150 mg/min。磷苯妥英起效快，能迅速達(dá)到有效濃度，療效確切，具有很高的安全性，其不良反應(yīng)與苯妥英鈉類似，一般無呼吸抑制和意識改變，但其價格較貴，中國指南未予推薦，目前我國無此藥。

3.2.3 醛類 5%副醛可以靜脈、肌注或灌腸給藥，作用機(jī)制不明，但止驚效果好，療效確切。大量研究顯示，副醛靜注或肌注可引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，故目前臨床上5%副醛僅用于灌腸給藥，推薦劑量0.4 ml/kg[18]。本藥大劑量能抑制呼吸和血管運(yùn)動中樞，且80%經(jīng)呼吸系統(tǒng)清除，可能引起劇烈咳嗽，因此，對于顱內(nèi)出血和呼吸系統(tǒng)感染患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用或禁用，對于肝、腎疾病及心臟病者應(yīng)禁用。

10%水合氯醛是三氯化醛的水合物，直腸給藥后迅速吸收入血，避免了肝臟的首關(guān)效應(yīng)及胃和小腸對藥物的影響。因其較高的脂溶性，極易通過血腦屏障，并廣泛分布于各臟器組織，經(jīng)肝臟迅速代謝為具有活性的三氯乙醇，使人腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)受到有效抑制，引發(fā)類似生理睡眠，發(fā)揮快速催眠、鎮(zhèn)靜、解痙作用。作用時間長達(dá)6～8 h。水合氯醛的半衰期很短，只有幾分鐘，在體內(nèi)迅速消除，醒后較少產(chǎn)生困倦、乏力等滯后作用和蓄積性，停藥后不會反彈。常規(guī)劑量的水合氯醛不會抑制患兒呼吸，也不易產(chǎn)生不良反應(yīng)[28]。大劑量可抑制呼吸系統(tǒng)、損害肝腎功能?；趪鴥?nèi)藥物的現(xiàn)狀，10%水合氯醛灌腸也是一種較實(shí)用的止驚方法。

左乙拉西坦具有良好的藥代動力學(xué)特點(diǎn)、起效快、抗癲癇效果好及很高的安全性。2006年美國FDA批準(zhǔn)左乙拉西坦為可靜脈使用的新型AEDs。一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，靜脈注射20 mg/kg的左乙拉西坦(>15 min)與靜注0.1 mg/kg的勞拉西泮止驚效果相當(dāng)[32]。負(fù)荷量不少于1 g，維持量2 g/d，但3 g/d的維持量并不能提高療效。左乙拉西坦不影響呼吸，經(jīng)腎臟清除，不經(jīng)過肝臟，特別適合可能發(fā)生嚴(yán)重藥物相互作用、代謝疾病或肝功能障礙的兒童[33]。在歐美多國指南中左乙拉西坦早已是二線治療藥物，并有望成為一線推薦藥物[34]。左乙拉西坦在腎臟被清除，因此，當(dāng)患兒腎功能不全時須減少劑量[18]。有左乙拉西坦治療腦外傷后癲癇出現(xiàn)粒細(xì)胞減少癥的個案報道[35]。本藥缺乏設(shè)計(jì)良好的臨床研究，其療效和安全性尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.3 三線藥物 該階段處于SE第3 階段，當(dāng)一線、二線抗驚厥藥物治療無效時，主要針對難治性SE (Refractory status epilepticus，RSE)、超級難治性SE (Super-refractory status epilepticus，SRSE)的治療，此時需要更強(qiáng)有力的止驚藥物，這類藥物指麻醉類藥物，目前臨床使用最多的三線藥物主要包括咪達(dá)唑侖、丙泊酚、戊巴比妥等[36]。應(yīng)用此類藥物風(fēng)險大，需在重癥監(jiān)護(hù)室進(jìn)行。藥物要求持續(xù)維持直至EEG暴發(fā)抑制，維持至少24～48 h方可緩慢減停[1]，避免減量期間驚厥復(fù)發(fā)。

3.3.1 麻醉藥 經(jīng)第1、2 階段治療后，SE仍未停止或EEG提示持續(xù)癇樣放電，建議立即使用全身麻醉劑。

丙泊酚用于麻醉誘導(dǎo)的短程麻醉劑，可作為RSE治療的一線藥物?？梢燥@著增強(qiáng)GABA能神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，能在數(shù)秒內(nèi)終止EEG癇樣放電和癲癇發(fā)作。丙泊酚初始劑量1～2 mg/kg靜注，然后2～10 mg/(kg·h)持續(xù)靜脈泵入。具有心臟和呼吸道不良反應(yīng)小、降低顱內(nèi)壓和腦組織代謝、意識恢復(fù)快、半衰期短等優(yōu)點(diǎn)。在使用過程中應(yīng)密切監(jiān)測其不良反應(yīng)，主要包括低血壓、呼吸抑制、心力衰竭等，丙泊酚持續(xù)滴注可能導(dǎo)致“丙泊酚輸注綜合征”(Propofol infusion syndrome，PIS)，特點(diǎn)是橫紋肌溶解、腎功能衰竭、代謝性酸中毒、心功能衰竭，嚴(yán)重時危及生命。其高風(fēng)險因素包括長期應(yīng)用、高劑量、兒茶酚胺和糖皮質(zhì)激素同時使用以及體重指數(shù)低。由于此綜合征在兒童發(fā)生率更高，16歲以下兒童禁止長時間持續(xù)靜脈注射。研究表明，丙泊酚輸注時間小于24 h能夠降低PIS的發(fā)生，輸注48 h后需密切觀察病情。

戊巴比妥是硫噴妥鈉的活性代謝產(chǎn)物。其半衰期短，脂溶性高，靜脈推注時迅速起效。作用機(jī)制為提高抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA含量，抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體及改變Cl-、K+和Ca2+通道。初始負(fù)荷量5～25 mg/kg，靜脈注射，后以0.5～5 mg/(kg·h)的速度維持以控制發(fā)作[18]。戊巴比妥能夠降低中樞氧代謝率、腦血流及顱內(nèi)壓，對于腦水腫患兒有益。戊巴比妥對RSE治療安全有效，有效率77%，復(fù)發(fā)率22%，也用于治療SRSE[43]。戊巴比妥對RSE的控制優(yōu)于咪達(dá)唑侖，但不良反應(yīng)較大，多為心輸出量減少與低血壓、心肌抑制、呼吸抑制，可能需要呼吸機(jī)維持呼吸及血管活性藥物維持血壓。

硫噴妥鈉是戊巴比妥的前體，屬含硫超短時作用的巴比妥，靜脈全麻藥。因其脂溶性高，體內(nèi)清除慢，容易發(fā)生藥物蓄積，因而可能導(dǎo)致低血壓、呼吸抑制和意識障礙，對呼吸的抑制作用強(qiáng)，易導(dǎo)致呼吸道分泌物增多、支氣管痙攣，因此使用硫噴妥鈉治療RSE時，需要機(jī)械通氣和血壓監(jiān)測。少見的不良反應(yīng)為麻痹性腸梗阻引起的急性腸缺血。治療RSE時，硫噴妥鈉具有與丙泊酚相當(dāng)?shù)寞熜?，因其半衰期更長，需要的機(jī)械通氣時間更久[44]。開始使用時靜脈推注100～200 mg(>20 s)，之后每2～3 min靜脈推注50 mg直至發(fā)作終止，維持時輸注速度為3～5 mg/(kg·h)。

氯胺酮為苯環(huán)已哌酸的衍生物，可非競爭性拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受體，起到保護(hù)氣道反射、保持自主呼吸并維持心血管穩(wěn)定性的作用。該藥有致幻覺的不良反應(yīng)，盡量避免應(yīng)用于精神分裂癥患者、未控制的高顱壓、未控制的高血壓及新生兒[45]。氯胺酮在RSE后期應(yīng)用可能是有效的，尤其是在依賴GABA發(fā)揮作用的麻醉藥無效時。Raj等[46]建議小兒RSE時氯胺酮用法：靜脈負(fù)荷量1.5 mg/kg，之后以0.01～0.05 mg/(kg·h)的速度維持。在一線藥物發(fā)生心肺功能抑制或低血壓時，作為二線藥物使用。多中心回顧性研究提示，氯胺酮可能是RSE相對安全、有效的藥物選擇[47]。

吸入麻醉藥中可用于治療RSE的僅有異氟醚和地氟醚。有報道，30 例SRSE患者應(yīng)用異氟醚或地氟醚治療，27 例有效，3 例失敗[48]。該類藥物的作用機(jī)制尚不明確，可能與GABA、煙堿、氨基己酸等多種受體及K+通道的參與有關(guān)[41]。異氟醚和地氟醚具有不良反應(yīng)少且輕、毒性低和易于控制的優(yōu)點(diǎn)，但過量仍可導(dǎo)致循環(huán)和呼吸衰竭。當(dāng)常用的麻醉藥無效時可嘗試使用，但必須評估治療風(fēng)險。

3.3.2 其他藥物 托吡酯抗癲癇作用強(qiáng)，沒有血液系統(tǒng)損害、肝腎損害等嚴(yán)重的不良反應(yīng)，肝臟首過效應(yīng)小，口服生物利用度高，與其他藥物的相互作用小。采用鼻飼給藥，有2種用藥方法。負(fù)荷量法：首劑10 mg/kg，第2天10 mg/(kg·d)分2次服，然后5 mg/(kg·d)分2次，維持治療；快加量法：第1天2 mg/(kg·d)，第2天5 mg/(kg·d)，以后每天加量5 mg/(kg·d)，直至癲癇控制或者發(fā)生明顯的不良反應(yīng)或者達(dá)到最大劑量25 mg/(kg·d)，發(fā)作終止后1 個月內(nèi)減量至10 mg/(kg·d)維持治療[27]。本藥缺乏大樣本病例前瞻性試驗(yàn)證實(shí)。

利多卡因是局部麻醉藥和抗心律失常藥，具有穩(wěn)定細(xì)胞膜和抗癲癇作用。該藥特點(diǎn)為起效快，清除快，不抑制呼吸，不影響喚醒，無體內(nèi)蓄積。但其在控制癲癇發(fā)作中具有濃度依賴性，在低濃度時具有抗癇作用，而當(dāng)濃度超過15 mg/L時則具有致癇作用。利多卡因可能引起低血壓、休克以及嚴(yán)重的心律失常，如房室傳導(dǎo)延遲、心率緩慢甚至心臟停搏等，僅用于RSE，特別適合呼吸系統(tǒng)疾病者，尤其對巴比妥治療無效的新生兒SE，改用利多卡因效果更好，使用前必須排除心臟并發(fā)癥，如完全性房室傳導(dǎo)阻滯、心動過緩等。靜注劑量為2～4 mg/kg，靜注速度為5～10 mg/(kg·h)，通常需要靜脈維持，特別是新生兒。當(dāng)兒童出現(xiàn)心率減慢、幻視幻聽及肌張力低下等不良反應(yīng)時，其血清濃度低于成人出現(xiàn)心律不齊時的血清濃度，因此，更需加強(qiáng)對兒童的監(jiān)護(hù)。

拉科酰胺是一種新型的靜脈抗癲癇藥，可通過減少Na+通道的活性來控制癲癇。研究顯示，在SE治療中，拉科酰胺與苯妥英鈉效果相當(dāng)。靜脈負(fù)荷劑量10～12 mg/kg后，維持速度為0.4 mg/(kg·min)，患者耐受良好，幾乎沒有不良反應(yīng)(曾有致皮膚過敏的報道[44])。Sutter等[49]同樣認(rèn)為，拉科酰胺具有很好的療效，視頻腦電圖監(jiān)測顯示,拉科酰胺能夠改善患者的意識水平，還能降低死亡率，但尚需前瞻性對照試驗(yàn)驗(yàn)證。

4 CSE管理

回顧性研究顯示，麻醉藥治療CSE時，患者死亡和感染風(fēng)險可能會增加，但這些不良后果是由癲癇發(fā)作還是由麻醉藥造成的很難確定。Sutter等[51]的研究顯示，使用麻醉藥的SE患者具有較高的感染比例及死亡風(fēng)險，但臨床使用取決于病情，還需更多臨床試驗(yàn)證實(shí)。在使用麻醉藥治療RSE期間，藥物滴定需要達(dá)到EEG出現(xiàn)暴發(fā)抑制才能有效并發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，需連續(xù)監(jiān)測EEG，在沒有EEG監(jiān)測情況下，大劑量使用麻醉藥物達(dá)到暴發(fā)抑制是危險的[52]。目前對于維持暴發(fā)抑制狀態(tài)所需的治療時間以及對暴發(fā)抑制程度的量化還缺乏足夠的證據(jù)。通常認(rèn)為，當(dāng)臨床高波幅暴發(fā)電活動持續(xù)1～2 s，暴發(fā)間期低電壓狀態(tài)或電抑制持續(xù)10 s時，可逐漸減少麻醉藥劑量，同時增加AEDs劑量，24～48 h后可考慮停用麻醉劑。

5 結(jié)語

CSE是兒童神經(jīng)系統(tǒng)急重癥，死亡率和致殘率高，需要臨床醫(yī)生高度重視。早期識別CSE并盡早給予足量、強(qiáng)效的抗驚厥治療為后續(xù)全面綜合支持治療奠定了基礎(chǔ)。治療過程中，積極尋找并去除潛在病因，重視CSE治療流程的銜接，不拖延進(jìn)入更強(qiáng)止驚治療的時間，及時進(jìn)行重癥監(jiān)護(hù)，及時氣管插管和輔助通氣，及時發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)都是成功治療和改善預(yù)后的關(guān)鍵。隨著對SE病理生理過程的研究深入以及新AEDs藥物及用藥方法的推出，需要臨床醫(yī)生更加嚴(yán)格地評價藥物療效、不良反應(yīng)和用藥途徑，針對病因和SE種類，制定個體化的應(yīng)對措施。