托法替布聯(lián)合甲氨喋呤對類風濕性關(guān)節(jié)炎金屬基質(zhì)蛋白酶3水平的影響

李 爽,楊旭玲*,宋繼英

0 引言

類風濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一種全身性自身免疫疾病，主要病理改變是軟骨基質(zhì)的降解[1]。目前RA治療藥物主要為傳統(tǒng)的慢作用抗風濕藥物如甲氨喋呤以及激素和生物制劑，如腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)抑制劑等。托法替布是一種合成的、以JAK3酶為靶點、通過抑制JAK通路的靶向抗炎藥物。臨床研究結(jié)果顯示，其對類風濕性關(guān)節(jié)炎等結(jié)締組織疾病有很好的抑制作用，同時因其較小的不良反應，快速的抗炎作用，作為首個口服的類似TNF-α拮抗劑的藥物，于2012年被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準，用于治療成人活動期對甲氨蝶呤反應不佳的中至重度類風濕性關(guān)節(jié)炎患者[2-3]。

金屬基質(zhì)蛋白酶3(Matrix metalloproteinase-3，MMP-3)是一種蛋白水解酶，滑膜炎癥時，其在血液中水平明顯升高，可作為預測RA早期骨破壞的指標[4]。本研究通過檢測治療前后RA患者血MMP-3水平變化，探究托法替布聯(lián)合甲氨喋呤在RA治療中的療效及對骨破壞的抑制作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 患者均為我院2020年5月至2021年5月門診及住院初診的RA患者，共70例，均符合RA評分標準[5]，評分≥6分。病史均小于1年，同時未經(jīng)過任何藥物治療。70例患者中男12例，女58例，年齡28～76歲，平均42歲。以上病例的收集均符合醫(yī)學倫理學要求，并在患者及家屬簽署知情同意書后進行。將上述70例患者，按照性別，年齡分層原則，隨機分為2組。對照組35例，女27例，男8例，年齡32～76歲，平均年齡40.2歲；病情輕度5例，中度13例，重度17例。觀察組35例，女29例，男6例，年齡28～73歲，平均43歲。病情輕度4例，中度14例，重度17例。兩組資料一般情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)具有可比性，且兩組病例均除外其他結(jié)締組織病，其他常見器官器質(zhì)性疾病、感染性疾病、腫瘤、眼底及視野改變等疾病。

1.2 方法 兩組患者均給予甲氨喋呤(上海信誼藥廠有限公司)5 mg，每周1次口服，每周遞增2.5 mg，至10 mg為止。在此基礎(chǔ)上，觀察組給予患者托法替布(輝瑞公司)5 mg，日2次口服；對照組給予雷公藤多苷(上海復旦復華藥業(yè)有限公司)20 mg，日3次口服。兩組患者在治療前及治療后2周、4周、12周檢測血MMP-3水平、DAS28評分、ESR、CRP指標的變化情況，并觀察關(guān)節(jié)腫脹數(shù)和關(guān)節(jié)壓痛數(shù)，計算疾病活動性(DAS)28評分，其中判斷標準為DAS28>5.1表示疾病活動，DAS28<3.2表示疾病活動度低，DAS28<2.6表示疾病緩解[6]。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后臨床各項指標比較 治療前，兩組患者各項臨床觀察指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后兩組患者DAS28評分均較治療前下降，且在同一時點，觀察組DAS28評分下降程度均優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后臨床指標比較

2.2 兩組患者治療前后血清學指標比較 治療前兩組血清學指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后,觀察組與治療前相比，與同期對照組相比,MMP-3、ESR、CRP的水平差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者血清學指標比較

2.3 兩組患者MMP3水平比較 兩組患者治療前MMP3水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后觀察組與治療前及同期對照組相比，MMP3水平差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后MMP3水平比較(ng/ml)

3 討論

類風濕性關(guān)節(jié)炎目前發(fā)病機制尚不明確，可能與遺傳、環(huán)境、免疫紊亂、激素異常等因素有關(guān)。其可發(fā)生在各個年齡階段，是一種炎性滑膜炎癥反應，其發(fā)生、發(fā)展與細胞炎癥因子存在一定相關(guān)性,引起滑膜增生、炎性反應、免疫失衡，最終出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨破壞、關(guān)節(jié)間隙狹窄、關(guān)節(jié)畸形[7-9]。類風濕性關(guān)節(jié)炎早期發(fā)現(xiàn)，早期治療，能抑制關(guān)節(jié)軟骨破壞，挽救患者的關(guān)節(jié)功能并改善患者生活質(zhì)量。目前，RA的治療藥物主要為傳統(tǒng)的慢作用抗風濕藥物如甲氨喋呤以及激素和生物制劑，如腫瘤壞死因子-α抑制劑等。托法替布作為一種新型口服的小分子JAK3抑制劑，通過抑制JAK磷酸化，進一步抑制T細胞、B細胞的活化,以及控制下游多種炎癥因子的產(chǎn)生，起到下調(diào)機體免疫應答[10]以及抑制趨化因子和促炎性細胞因子的作用，同時減少對滑膜組織的破壞，有效抑制金屬基質(zhì)蛋白酶產(chǎn)生，因其靶向性作用，能夠更好地保護骨組織和軟骨[11-13]。

MMP-3是一種蛋白水解酶，主要由關(guān)節(jié)滑膜成纖維細胞和軟骨細胞產(chǎn)生，參與關(guān)節(jié)軟骨降解，侵蝕軟骨，同時MMP-3還受多種細胞因子調(diào)控，共同作用，影響類風濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展[14-15]。因此，相比目前常用的評價RA指標如DAS28、ESR、X線檢查等，MMP-3可精確地反映RA滑膜對關(guān)節(jié)軟骨的破壞性，作為RA關(guān)節(jié)滑膜炎癥反應中的關(guān)鍵酶，已逐漸開始在RA滑膜炎癥監(jiān)測及藥物療效評估中應用于臨床。目前已在日本RA診療指南中作為隨訪實驗室檢查必須項目[16]。

本文通過測量RA患者治療前后臨床指標、血清學指標以及MMP-3水平的變化情況，探究托法替布聯(lián)合甲氨喋呤在RA治療中的療效及對骨破壞的抑制作用。本文的研究結(jié)果表明，治療后，觀察組DAS28評分、血清學指標及MMP-3水平與治療前相比明顯下降，且在同一時間點上，觀察組上述各項指標的改善情況明顯優(yōu)于對照組，說明托法替布不僅在短時間內(nèi)治療RA的臨床效果明顯，而且也間接反映在短期內(nèi)可能對患者關(guān)節(jié)骨破壞起到抑制作用。

綜上所述，托法替布聯(lián)合甲氨喋呤治療RA,不僅能快速有效地緩解患者的臨床癥狀，還可以緩解骨關(guān)節(jié)軟骨的進一步破壞，保護骨組織，及時挽救患者關(guān)節(jié)功能，增加患者治療的信心，改善患者預后，同時，MMP-3可作為RA臨床治療中較好的監(jiān)測指標。