達(dá)比加群酯聯(lián)合丁苯酞治療輕型缺血性腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作患者的臨床效果評價(jià)

錢 娜，齊中華

0 引言

輕型缺血性腦卒中(Minor ischemic stroke，MIS)一般指癥狀較輕、僅表現(xiàn)為輕度神經(jīng)功能缺損的急性缺血性卒中，但至今仍沒有明確定義。短暫性腦缺血發(fā)作(Transient ischemic attack，TIA)主要是指椎-基底動脈系統(tǒng)或頸動脈系統(tǒng)一過性腦供血不足，致供血區(qū)域局灶性神經(jīng)功能缺損，具有可恢復(fù)性、反復(fù)性等特點(diǎn)。MIS或TIA是最常見的腦血管事件。目前，抗血小板治療是非心源性栓塞性卒中的推薦治療策略[1-2]。盡管已有研究證實(shí)，短期(21～90 d)雙聯(lián)抗血小板治療可降低卒中的復(fù)發(fā)率，但對MIS/TIA的最終結(jié)局無明顯改善[3-4]?？鼓委熆山档图毙苑切脑葱宰渲械膹?fù)發(fā)率，但這些益處被癥狀性出血性轉(zhuǎn)化(Hemorrhagic transformation,HT)發(fā)生率的增加所抵消[5]。一項(xiàng)針對急性卒中患者的隨機(jī)試驗(yàn)表明，與阿司匹林相比，未分級肝素治療使HT的發(fā)生率升高了4.8%[6]。并且，目前的指南不建議對急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行緊急抗凝治療[2]。此外，MIS發(fā)病時臨床癥狀較輕，復(fù)發(fā)率高，患者服藥依從性差，是MIS防治面臨的巨大挑戰(zhàn)。

達(dá)比加群酯是一種直接凝血酶抑制劑，被批準(zhǔn)用于治療心房顫動伴缺血性腦卒中[7]。與華法林相比，達(dá)比加群酯可顯著降低缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)率[8]。就出血等不良事件發(fā)生率而言，達(dá)比加群酯風(fēng)險(xiǎn)更低，也更為安全，顯著降低了顱內(nèi)出血的發(fā)生率[9]。此外，達(dá)比加群酯還可抑制游離凝血酶、與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集，給MIS/TIA的治療帶來了額外的益處。丁苯酞(Butylphthalide,NBP)為我國自主研發(fā)的一種新型神經(jīng)保護(hù)藥物，通過改善顱腦的側(cè)支循環(huán)、神經(jīng)保護(hù)改善腦卒中患者的預(yù)后[10-11]。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年5月至2020 年4月本院收治的輕型缺血性腦卒中(MIS)和短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②均接受急診頭顱CT或MRI檢查，根據(jù) 2016 年中國發(fā)表的《高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南》診斷為急性MIS(NIHSS≤5分)或TIA;③發(fā)病至就診時間≤24 h；④臨床資料和影像學(xué)資料齊全；⑤依從性良好，堅(jiān)持完成本項(xiàng)研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并血液疾病、自身免疫性疾病以及嚴(yán)重肝腎功能不全、心功能不全、心律失常、呼吸系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤等；②存在抗凝藥物治療禁忌證者；③近期(1個月內(nèi))有活動性出血或者腦出血、難控制性高血壓以及凝血功能異常者；④過敏體質(zhì)、對所用藥物過敏及因各種原因未能完成研究者。最終入選123例輕型MIS/TIA患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組(n=62) 及聯(lián)合治療組(n=61)。對照組：男27例,女25例，年齡(63.0±14.1)歲。聯(lián)合治療組：男28例,女23例，年齡(67.1±13.6)歲。兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，并取得了患者及家屬的知情同意。

1.2 治療方法 所有患者入院后均給予控制血糖和血壓水平、降脂、營養(yǎng)支持等常規(guī)治療。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，于發(fā)病24 h內(nèi)予達(dá)比加群酯(泰畢全，德國勃林格殷格翰公司，進(jìn)口藥品注冊證號H20130163)治療，150 mg/次，2次/d，口服；觀察組：發(fā)病24 h內(nèi)，在達(dá)比加群酯治療基礎(chǔ)上加用丁苯酞軟膠囊(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：20161206)，200 mg/次，口服，3次/d。兩組均連續(xù)治療30 d。

1.3 觀察指標(biāo) 分別在基線期和第90天進(jìn)行NIHSS評分，以評估患者神經(jīng)功能障礙程度。使用改良Rankin 量表(mRS評分)評估患者回歸社會的能力，0～2分為預(yù)后良好，3～6分為預(yù)后不良(6分代表死亡)。應(yīng)用Barthel指數(shù)量表(BI指數(shù))對患者日常生活能力進(jìn)行評估，分?jǐn)?shù)越高，患者的生活能力越強(qiáng)，95～100為正常。記錄兩組治療90 d內(nèi)無癥狀性出血、癥狀性顱內(nèi)出血(Symptomatic intracranial hemorrhage,SICH)、缺血性腦卒中復(fù)發(fā)及死亡情況。臨床效果判斷標(biāo)準(zhǔn)：①有效：治療3周內(nèi)臨床癥狀得到控制，相關(guān)體征基本正常，未出現(xiàn)新的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀且治療3周內(nèi)再次發(fā)作次數(shù)減少30%以上；②無效：臨床癥狀及相關(guān)體征未改善或加重，3周內(nèi)反復(fù)發(fā)作；③惡化：癥狀較前加重且出現(xiàn)新的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，甚至轉(zhuǎn)化為嚴(yán)重卒中(包括出血性轉(zhuǎn)化)。有效率=(有效例數(shù)/總例數(shù))×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者治療前后NIHSS、BI及mRS 兩組患者治療前NIHSS、BI及 mRS 評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的NIHSS、BI及 mRS 評分較治療前均顯著改善，且聯(lián)合治療組患者的 NIHSS 評分及 mRS評分均明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合治療組患者的BI 評分明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。此外，治療90 d聯(lián)合治療組與對照組的mRS評分≤1分者分別有24例和11例，結(jié)局良好率分別為39.34%(24/61)、17.74%(11/62)，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療90 d聯(lián)合治療組與對照組BI評分在95～100分者分別有23例和10例，結(jié)局良好率分別為37.70%(23/61)、16.13%(10/62)，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療前后各項(xiàng)功能評分(分)

表3 兩組患者治療后NIHSS評分、BI指數(shù)及mRS評分評估好轉(zhuǎn)情況比較[n(%)]

2.3 兩組患者治療后臨床效果比較 聯(lián)合治療組臨床總有效率為88.52%(54/61)，顯著高于對照組65.52%(40/62)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.836，P<0.01 )，見表4。

表4 兩組患者治療后臨床效果比較(例)

2.4 治療后兩組患者出血率、死亡率及復(fù)發(fā)率比較 兩組患者均未發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血，聯(lián)合治療組有1例消化道出血(1.64%)，對照組有3例消化道出血(4.84%)，兩組出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組均未出現(xiàn)死亡病例。聯(lián)合治療組患者的90 d復(fù)發(fā)率明顯低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者安全性指標(biāo)比較[例(%)]

3 討論

研究顯示，MIS/TIA患者在首次癥狀出現(xiàn)后的90 d內(nèi)發(fā)生腦卒中的概率約為3%～15%，并且大約50%的患者在TIA發(fā)作后48 h即可出現(xiàn)，因此，MIS/TIA被視作致殘性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12-13]。相關(guān)研究表明，普通肝素/低分子肝素可能通過改善早期再灌注或防止復(fù)發(fā)性栓塞形成而改善急性缺血性腦卒中患者的臨床結(jié)局。雖然這一假說目前未被證實(shí)，但缺血性腦卒中早期復(fù)發(fā)是常見的，且具有臨床意義。由于較老的抗凝藥物會導(dǎo)致過高的出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生率，大多數(shù)降低早期復(fù)發(fā)性卒中發(fā)生率的研究均集中在新型和聯(lián)合抗血小板治療上。兩項(xiàng)大型隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，短期(21～90 d)服用阿司匹林和氯吡格雷與單獨(dú)服用阿司匹林相比，在癥狀出現(xiàn)后12～24 h內(nèi)，可使缺血性卒中復(fù)發(fā)率降低1.5%～3.5%[4,14]。同時，研究者們也意識到，對于某些機(jī)制(如心源性栓塞)導(dǎo)致的缺血性腦卒中患者，最好使用抗凝治療而不是抗血小板治療。并且，已有研究證實(shí)，進(jìn)行雙重抗血小板治療的類似患者群體使用新型口服抗凝藥是可行和安全的[15-16]。雙重抗血小板治療的臨床益處在30 d內(nèi)最大，但是出血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)在這段時間后持續(xù)逐步上升[17]。因此，盡早進(jìn)行NOAC可能更有效。

達(dá)比加群酯是一種新型的口服小分子前體抗凝藥，主要用于心房顫動伴缺血性腦卒中的治療[18]。與華法林相比，達(dá)比加群酯具有起效迅速、療效佳、治療中無需監(jiān)測凝血功能，并且出血相關(guān)事件總發(fā)生率更低的臨床優(yōu)勢[19]。丁苯酞被國家食品藥品監(jiān)督管理局于2002年批準(zhǔn)用于缺血性卒中的治療，可抑制血小板聚集，減緩缺血誘導(dǎo)的氧化損傷，改善微循環(huán)，減輕線粒體功能障礙及促進(jìn)受損神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)重建。本研究結(jié)果表明，治療后，聯(lián)合治療組患者的NIHSS及mRS評分均明顯低于對照組，BI評分明顯高于對照組，提示與單獨(dú)使用達(dá)比加群酯相比，達(dá)比加群酯與丁苯酞聯(lián)合使用可以顯著改善MIS和TIA患者神經(jīng)功能缺損情況。另一方面，達(dá)比加群酯與丁苯酞聯(lián)用在不影響非癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率的情況下，顯著降低了發(fā)病后90 d內(nèi)復(fù)發(fā)率。

綜上，達(dá)比加群酯與丁苯酞聯(lián)合治療能夠改善MIS/TIA 患者的預(yù)后，且安全性良好，值得臨床應(yīng)用。