氨甲環(huán)酸聯(lián)合纖維蛋白原治療創(chuàng)傷性凝血病對凝血功能、炎癥因子及生存率的影響

李紅月,斯小水,何建新,鄭文娟,趙 嫻,陳麗丹

0 引言

創(chuàng)傷是死亡與致殘的主要原因，其中30%～40%的早期創(chuàng)傷患者死于非控制性出血，若無法及時(shí)、有效地控制創(chuàng)傷后大出血，會形成惡性循環(huán)，進(jìn)展為合并低體溫、休克和酸中毒的“致死性三聯(lián)征”[1]。報(bào)道顯示，嚴(yán)重創(chuàng)傷后1 h內(nèi)約有50%的患者出現(xiàn)凝血功能紊亂，而患者送至醫(yī)院時(shí)的病程通常在1～2 h，因此增加了患者創(chuàng)傷性凝血病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。嚴(yán)重創(chuàng)傷患者伴創(chuàng)傷性凝血病后輸血輸液量及機(jī)械通氣時(shí)間均會增加，多器官功能障礙綜合征(Multiple organ dysfunction syndrme，MODS)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，病死率是未發(fā)生創(chuàng)傷性凝血病患者的4～8倍，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[3]。大量失血會對止血系統(tǒng)功能造成影響，引發(fā)纖溶及高纖溶過程，采用抗纖溶藥物可減少失血量[4]。氨甲環(huán)酸為賴氨酸的合成衍生物，可通過抑制纖溶酶原達(dá)到止血效果，減少患者輸血需求及出血相關(guān)死亡。纖維蛋白原(Fibrinogen，F(xiàn)ib)是一種具有凝血功能的蛋白質(zhì)，在促進(jìn)血小板(Platelet，PLT)聚集及紅細(xì)胞黏附方面有顯著效果。創(chuàng)傷早期，F(xiàn)ib缺乏早于其他凝血因子，早期補(bǔ)充Fib有利于改善創(chuàng)傷性凝血病患者的預(yù)后[5]。本研究探討氨甲環(huán)酸聯(lián)合纖維蛋白原對創(chuàng)傷性凝血病患者凝血功能、炎癥因子及生存率的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2020年1月至2021年5月收治的創(chuàng)傷性凝血病患者108例，采用隨機(jī)數(shù)表法分為對照組與觀察組，每組54例。兩組一般資料的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，患者或其親屬知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重創(chuàng)傷患者，既往體檢無基礎(chǔ)疾病；②符合創(chuàng)傷性凝血病診斷標(biāo)準(zhǔn)：凝血酶原時(shí)間(Pro-thrombin time，PT)>18 s或活化部分凝血活酶時(shí)間(Activated partial thromboplastin time，APTT)>60 s；③損傷嚴(yán)重程度計(jì)分法(Injury severity scale，ISS)>25；④國際標(biāo)準(zhǔn)化比值>1.2；④病程≤24 h；⑤收縮壓<70 mmHg；⑥年齡>18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全,嚴(yán)重感染,惡性腫瘤者；②先天性凝血病者；③伴呼吸系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)疾病者；④受傷后接受過腎臟替代或抗凝治療者；⑤創(chuàng)傷前有抗凝、抗血小板類藥物使用史者；⑥對治療藥物過敏者；⑦入院前采取過止血、輸血措施者。⑧妊娠期或哺乳期女性。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法 兩組患者均根據(jù)《嚴(yán)重創(chuàng)傷出血和凝血病處理歐洲指南(第四版)》[6]進(jìn)行常規(guī)對癥治療，如保持呼吸道通暢、吸痰、吸氧、補(bǔ)液、體溫管理、營養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)平衡、預(yù)防感染與應(yīng)激性潰瘍等，給予血管活性藥物以維持平均動脈壓，通過手術(shù)或介入療法控制出血，存在合并癥者予以對癥治療。同時(shí)給予血制品替代，維持血紅蛋白(Haemoglobin，Hb)>70 g/L，血小板(blood platelet，PLT)>50×109/L；PT或APTT>1.5倍正常值上限，輸注新鮮冰凍血漿(Fresh frozen plasma，F(xiàn)FP)。補(bǔ)充鈣質(zhì)，游離鈣維持>1.0 mmol/L。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以人纖維蛋白原(山東邦泰生物制品有限公司，國藥準(zhǔn)字S20170007)：當(dāng)纖維蛋白原<1.5 g/L時(shí)，根據(jù)患者纖維蛋白原水平酌情調(diào)整用量(約1～3 g/次)。采用氨甲環(huán)酸(浙經(jīng)金華康恩貝生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031172)止血：將氨甲環(huán)酸加入25%葡萄糖液，稀釋后靜脈注射，0.25～0.5 g/次，2次/d，之后3 d注射1次。

1.3 觀察指標(biāo) 于入院時(shí)、治療后48 h采集3 ml靜脈血，采用自動血凝儀及相應(yīng)檢測試劑盒檢測PT、APTT、Fib、PLT。ELISA法測定血清腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)及IL-8。記錄兩組冷沉淀、FFP、紅細(xì)胞(Red blood cell，RBC)用量。比較兩組患者的MODS發(fā)生率、28 d病死率及1年病死率。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者凝血指標(biāo)比較 入院時(shí)，兩組患者PT、APTT、Fib、PLT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后48 h，兩組PT、APTT均較入院時(shí)降低，F(xiàn)ib、PLT較入院時(shí)升高(P<0.05)。觀察組治療后48 h的PT、APTT低于對照組，F(xiàn)ib、PLT高于對照組(P<0.001)。見表2。

2.2 兩組患者炎癥因子指標(biāo)變化 入院時(shí)，兩組患者血清TNF-α、IL-6、IL-8比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后48 h，兩組患者血清TNF-α、IL-6較入院時(shí)降低，血清IL-8較入院時(shí)升高(P<0.05)。觀察組治療后48 h的血清TNF-α、IL-6低于對照組，血清IL-8高于對照組(P<0.001)。見表3。

表2 兩組患者凝血指標(biāo)的比較

表3 兩組患者炎癥因子指標(biāo)比較

2.3 兩組患者血制品用量比較 觀察組冷沉淀用量、FFP用量及RBC用量均明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者血制品用量的比較

2.4 兩組患者預(yù)后情況比較 觀察組MODS發(fā)生率、28 d病死率及1年病死率均低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者預(yù)后情況比較[例(%)]

3 討論

生理狀態(tài)下，機(jī)體凝血、止血系統(tǒng)處于動態(tài)平衡，嚴(yán)重創(chuàng)傷會破壞這一平衡而引發(fā)凝血功能紊亂、止血障礙。目前，創(chuàng)傷患者發(fā)生創(chuàng)傷性凝血病的機(jī)制尚不明確，多認(rèn)為是多種因素相互作用的結(jié)果，包括組織灌注不足、血液稀釋、低體溫、炎癥反應(yīng)等[7]。尤其創(chuàng)傷后大量出血造成凝血因子的大量丟失與消耗，使凝血因子缺乏。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，人工合成凝血因子、抗纖溶及抗炎治療在創(chuàng)傷性凝血病的治療中逐漸完善，合理的液體復(fù)蘇可有效補(bǔ)充血制品、提高血液中凝血因子水平，抗纖溶治療則可有效改善凝血功能，抑制炎癥反應(yīng)[8-9]。

本研究觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用氨甲環(huán)酸聯(lián)合纖維蛋白原進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，觀察組治療后48 h的PT、APTT、Fib、PLT改善情況均優(yōu)于對照組，提示氨甲環(huán)酸聯(lián)合纖維蛋白原可有效抗纖溶并止血，抑制纖溶亢進(jìn)，改善凝血功能。氨甲環(huán)酸是常見的抗纖溶藥物，可改善全身性或局限性纖溶蛋白溶解亢進(jìn)引發(fā)的出血。Fib是血液凝固因子，可反映纖溶亢進(jìn)情況，與出血情況密切相關(guān)，患者Fib越低，出血傾向越嚴(yán)重[10]。補(bǔ)充Fib后可通過改善纖溶情況來抑制出血，因此二者聯(lián)合使用可更有效改善患者凝血障礙，促進(jìn)PT、APTT時(shí)間的縮短與Fib、PLT的升高[11]。纖溶酶原主要由肝臟產(chǎn)生，與纖維蛋白結(jié)合后，纖維蛋白開始降解，促使纖溶酶原折疊為環(huán)狀結(jié)構(gòu)，并經(jīng)賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)與纖維蛋白結(jié)合。氨甲環(huán)酸屬于賴氨酸衍生物，可阻斷纖溶酶原與纖維蛋白在賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)上的結(jié)合，抑制纖溶降解途徑，從而抑制纖溶酶與纖溶酶原，控制出血[12]。研究指出，血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的組織纖溶酶原同樣可與纖維蛋白結(jié)合，激活纖溶酶原并轉(zhuǎn)化為纖溶酶，使纖維蛋白裂解為D-二聚體等小蛋白[13]。氨甲環(huán)酸中存在與賴氨酸結(jié)構(gòu)相似的分子結(jié)構(gòu)，對賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)的親和力也非常高，可與纖溶酶原競爭性結(jié)合，從而阻斷其與纖維蛋白的結(jié)合，最終抑制纖維蛋白分解，減輕纖溶亢進(jìn)造成的出血[14]。研究顯示，氨甲環(huán)酸還可抑制組織因子引發(fā)的纖溶反應(yīng)[15-16]。纖溶酶原除可分解纖維蛋白外，還可與單核細(xì)胞、血小板內(nèi)均存在的纖溶酶原受體結(jié)合，使纖溶酶原活性提高，造成纖溶亢進(jìn)，因此，使用氨甲環(huán)酸聯(lián)合纖維蛋白原進(jìn)行治療后，一方面可抑制纖溶酶原與纖維蛋白的結(jié)合，另一方面補(bǔ)充的纖維蛋白原也會分解為纖維蛋白，消耗一部分纖溶酶原，進(jìn)而從多途徑抑制纖溶，最終改善凝血功能，同時(shí)減少冷沉淀、FFP、RBC等血制品的用量。研究證實(shí)，氨甲環(huán)酸是賴氨酸類似物，可競爭性抑制纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合，從而減弱纖溶酶活性，抑制纖溶反應(yīng)、減少失血，有利于減少脊柱外科患者圍術(shù)期失血量，與本研究結(jié)論一致[17]。

機(jī)體組織受創(chuàng)后，可引起應(yīng)激性炎癥反應(yīng)，誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征及MODS，是患者死亡的主要原因[15]。本研究中，觀察組治療后48 h的血清TNF-α、IL-6降低幅度與IL-8升高幅度均較對照組更大，提示氨甲環(huán)酸聯(lián)合纖維蛋白原可有效減輕患者炎癥反應(yīng)。氨甲環(huán)酸聯(lián)合纖維蛋白原可有效抑制纖溶，改善出血，阻止病情惡化，減輕機(jī)體損傷及應(yīng)激程度，從而減輕炎癥反應(yīng)。也有研究指出，氨甲環(huán)酸可降低血管滲透性，并通過抑制引發(fā)炎癥性病變的激肽水平途徑減輕炎癥反應(yīng)，從而改善器官組織血流灌注，降低MODS風(fēng)險(xiǎn)[18]，這也是觀察組MODS發(fā)生率、28 d及1年病死率較對照組降低的主要原因。

綜上所述，氨甲環(huán)酸聯(lián)合纖維蛋白原治療創(chuàng)傷性凝血病的療效確切，可有效抑制纖溶亢進(jìn)、控制出血，減少血制品輸注，從而避免凝血因子被稀釋而出現(xiàn)凝血因子不足，并通過減輕炎癥反應(yīng)改善預(yù)后，降低MODS發(fā)生率與死亡率。