色素失禁癥患兒33例的眼底表現(xiàn)及臨床分析

喬 靜，謝琳輝，羅瑜琳

0引言

色素失禁癥(incontinentia pigmenti，IP)又稱Bloch-Sulzberger綜合征，是一種罕見的以皮膚損害為主并可伴有眼、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼、牙齒等多系統(tǒng)異常的X染色體連鎖顯性遺傳性疾病[1-2]。IP所導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)及眼部病變可威脅患兒的生命安全并嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量，但由于該病的發(fā)病率僅為0.2/100000～1/50000，人們對(duì)該疾病缺乏足夠認(rèn)識(shí)，往往僅專注于患兒的皮膚及神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，忽略了眼部病變的檢查及診治，導(dǎo)致部分患兒錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)而致盲[3]。因此，為了提高對(duì)IP患兒眼底病變的認(rèn)識(shí)，了解病變的臨床特點(diǎn)及發(fā)展趨勢(shì)，為臨床工作提供一定的依據(jù)，本研究回顧性分析在我院眼科就診的33例IP患兒的眼底情況，結(jié)果報(bào)道如下。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象收集2014-01/2018-12在我院確診并于眼科就診的IP患兒33例。IP診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1993年Landy和Donnai提出的IP診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，根據(jù)有無陽(yáng)性家族史將患兒分為兩類：(1)有陽(yáng)性家族史者臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：1)典型皮膚損害表現(xiàn)，包括色素沉著，原色素沉著部位皮膚相關(guān)瘢痕，皮膚條狀無毛發(fā)，禿發(fā)；2)牙齒異常；3)視網(wǎng)膜疾?。?)多次妊娠男胎流產(chǎn)。符合以上1條臨床診斷指標(biāo)即可確診。(2)無陽(yáng)性家族史者主要診斷標(biāo)準(zhǔn)：1)新生兒期典型的皮膚紅斑、水皰，水皰內(nèi)含嗜酸性粒細(xì)胞；2)典型軀干部線狀色素沉著；3)皮膚線狀萎縮或禿發(fā)。次要診斷標(biāo)準(zhǔn)：1)牙齒異常；2)禿發(fā)；3)指甲異常；4)視網(wǎng)膜病變。至少需要1條主要診斷標(biāo)準(zhǔn)及1條次要診斷標(biāo)準(zhǔn)方可確診。我院根據(jù)以上診斷標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合基因檢測(cè)結(jié)果或皮膚病理活檢結(jié)果進(jìn)行診斷，所有確診患兒至少滿足基因檢測(cè)或皮膚病理活檢中1項(xiàng)支持IP診斷。本研究符合湖南省兒童醫(yī)院臨床研究倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)并獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，與患兒監(jiān)護(hù)人均簽訂知情同意書。

1.2方法仔細(xì)詢問并記錄患兒母親孕產(chǎn)史、患兒家族史、出生史及個(gè)人史，檢查并記錄患兒全身發(fā)育情況，如皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、毛發(fā)、牙齒等。采用Retcam3系統(tǒng)對(duì)患兒進(jìn)行眼底檢查并根據(jù)眼底結(jié)果建議其定期隨訪，眼底病變嚴(yán)重需要干預(yù)者根據(jù)眼底具體情況給予視網(wǎng)膜激光光凝治療、玻璃體腔注藥及玻璃體切除術(shù)治療。

1.2.1眼底病變分期標(biāo)準(zhǔn)目前對(duì)于IP相關(guān)性視網(wǎng)膜病變尚缺乏公認(rèn)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，本研究參照趙培泉教授團(tuán)隊(duì)推薦的分期標(biāo)準(zhǔn)[5]，將眼底病變分為5期：1期僅有視網(wǎng)膜色素上皮改變；2期為出現(xiàn)視網(wǎng)膜血管異常，但不伴有新生血管；3期為伴有新生血管的視網(wǎng)膜病變或其他繼發(fā)于視網(wǎng)膜血管的病變，如視網(wǎng)膜滲出、視網(wǎng)膜前膜、視網(wǎng)膜增殖或玻璃體出血；4期為出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離(4a期：視網(wǎng)膜部分脫離；4b期：視網(wǎng)膜全部脫離)；5期為終末期，伴有嚴(yán)重的眼部并發(fā)癥，如眼球癆及繼發(fā)性青光眼。

1.2.2隨訪原則參照Holmstr?m等[6]和O’Doherty等[7]關(guān)于IP患兒眼底隨訪原則建議：對(duì)于確診的IP患兒盡早進(jìn)行眼底篩查，若眼底完全正常者每月檢查1次持續(xù)至3月齡，然后每3mo檢查1次持續(xù)1a，接著每6mo檢查1次持續(xù)至3歲，3歲后眼底若無異常則可進(jìn)行常規(guī)屈光眼保健隨訪；若首次眼底檢查發(fā)現(xiàn)異常，建議盡早完善眼底血管熒光造影(fundus fluorescence angiography，F(xiàn)FA)檢查明確視網(wǎng)膜缺血范圍，并根據(jù)視網(wǎng)膜病變分級(jí)及干預(yù)治療方法，在主治醫(yī)師的指導(dǎo)建議下定期隨訪。由于監(jiān)護(hù)人拒絕、擔(dān)心麻醉風(fēng)險(xiǎn)等，本研究納入患兒中僅有2例手術(shù)患兒行FFA檢查。本研究對(duì)所有納入患兒進(jìn)行定期門診復(fù)查及電話隨診，隨訪時(shí)間為1a。

2結(jié)果

2.1患兒基本資料及全身情況本研究納入IP患兒33例，其中女31例，男2例，均為足月兒，母親有流產(chǎn)史者9例(27%)，患兒有IP家族史者2例(6%)，均在出生后1wk內(nèi)發(fā)病。根據(jù)患兒病史及臨床表現(xiàn)，參考基因檢測(cè)結(jié)果或皮膚病理活檢結(jié)果進(jìn)行確診，確診后定期隨訪皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、毛發(fā)、牙齒，重點(diǎn)監(jiān)測(cè)眼部表現(xiàn)，隨訪過程中1例患兒因皮膚感染致敗血癥死亡，1例患兒因重癥神經(jīng)系統(tǒng)疾病死亡(同時(shí)存在IP相關(guān)性視網(wǎng)膜病變)。納入患兒全身情況見表1，均伴有不同程度皮膚損害(圖1)，其次為眼部異常(其中玻璃體視網(wǎng)膜病變14例、角膜混濁者1例、白內(nèi)障1例、斜視2例)。

圖1 IP患兒的皮膚改變 軀干部可見線樣色素沉著。

表1 納入患兒全身情況及輔助檢查異常表現(xiàn)

2.2患兒初診及隨訪時(shí)眼部表現(xiàn)納入患兒33例初診年齡5d～23月齡，平均年齡3.38±5.02月齡，確診眼部異常者14例，其中男1例，女13例；單眼受累者5例，雙眼受累者9例；神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)者6例，毛發(fā)異常者7例，牙齒異常者4例。眼部異常表現(xiàn)包括角膜混濁1例1眼；白內(nèi)障1例1眼；外斜視2例2眼；視網(wǎng)膜病變14例23眼(圖2)，其中1期病變2眼(表現(xiàn)為視網(wǎng)膜色素缺失或沉著)，2期病變12眼(表現(xiàn)為視網(wǎng)膜血管迂曲、動(dòng)靜脈吻合)，3期病變6眼(表現(xiàn)為視網(wǎng)膜出血、滲出，視網(wǎng)膜前膜、增殖性病變和玻璃體出血)，4期病變3眼(表現(xiàn)為視網(wǎng)膜部分脫離或全部脫離)。3例患兒有眼部手術(shù)指征，1例患兒家長(zhǎng)拒絕手術(shù)在隨訪過程中因神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重而死亡，1例患兒行右眼玻璃體切除+左眼FFA檢查聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)，1例患兒行右眼玻璃體切除聯(lián)合晶狀體切除+左眼FFA檢查聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)。其余11例患兒基本按要求定期隨訪，末次隨訪時(shí)1例患兒眼底檢查示IP相關(guān)性1期視網(wǎng)膜病變，其余患兒眼底病變消退。

圖2 IP相關(guān)性視網(wǎng)膜病變眼底照相 A：1期，視網(wǎng)膜散在色素沉著(黃箭頭)；B：2期，視網(wǎng)膜異常血管吻合(黃箭頭)；C：3期，視網(wǎng)膜新生血管、視網(wǎng)膜出血(黃箭頭)；D：4b期，視網(wǎng)膜全脫離。

3討論

由于皮膚損害是IP患兒的主要表現(xiàn)，往往在新生兒出生1wk內(nèi)出現(xiàn)病變[8]，易于被監(jiān)護(hù)人及醫(yī)護(hù)人員發(fā)現(xiàn)。但有文獻(xiàn)報(bào)道約35%～77%的IP患兒伴有眼部異常，主要表現(xiàn)為眼底病變，如視網(wǎng)膜色素異常、血管異常甚至玻璃體出血、視網(wǎng)膜脫離[5，9-10]。此外IP患兒出現(xiàn)角膜異常、斜視、白內(nèi)障、黃斑及視神經(jīng)受累在臨床上也均有報(bào)道[11-13]。不同研究報(bào)道的IP患兒眼部異常發(fā)生率各有不同，2013年我國(guó)學(xué)者報(bào)道IP患兒眼部異常的發(fā)生率僅24.2%[14]，低于國(guó)外報(bào)道的水平，而2019年趙培泉教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道IP患兒眼部異常的發(fā)生率高達(dá)77%[5]。本研究發(fā)現(xiàn)，在隨訪觀察的33例確診IP患兒中，眼部受累比例高達(dá)42%，且均存在眼底病變(14例23眼)。其次本研究納入的IP患兒雙眼不對(duì)稱受累者居多，也可表現(xiàn)為單眼受累。不同研究中IP患兒眼部異常陽(yáng)性率的差別可能與回顧性偏倚和轉(zhuǎn)診偏倚有關(guān)，同時(shí)，我們認(rèn)為這與近年來兒科、眼科醫(yī)師以及患兒家長(zhǎng)對(duì)該病認(rèn)識(shí)加深有關(guān)，也與目前小兒眼科篩查儀器及水平的進(jìn)步有關(guān)。因此，對(duì)確診的IP患兒進(jìn)行規(guī)范的篩查與隨訪至關(guān)重要。

近年來隨著對(duì)IP患兒眼底表現(xiàn)的臨床資料進(jìn)行不斷積累和總結(jié)分析，對(duì)該病的發(fā)病機(jī)制、眼底特征及病程進(jìn)展有了一定的認(rèn)識(shí)。臨床中發(fā)現(xiàn)多數(shù)IP患兒的眼底病變可自行停止在疾病的任一階段，遺留視網(wǎng)膜色素改變、血管病變等，少數(shù)患兒的眼底病變會(huì)不斷進(jìn)展加重，甚至出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離、眼球萎縮[2，15-17]。根據(jù)趙培泉教授團(tuán)隊(duì)推薦的IP相關(guān)視網(wǎng)膜病變分期標(biāo)準(zhǔn)，本研究中初診時(shí)患兒視網(wǎng)膜病變分級(jí)以輕度(1期和2期)為主(14/23，61%)，隨訪過程中多數(shù)病變較穩(wěn)定，僅2例進(jìn)展型病例隨訪期間眼底病變發(fā)生進(jìn)展，其FFA提示視網(wǎng)膜新生血管形成，發(fā)生玻璃體出血，均伴有嚴(yán)重的癲癇病。IP為多系統(tǒng)疾病，據(jù)報(bào)道30%患兒存在神經(jīng)系統(tǒng)病變[3]，多表現(xiàn)為驚厥、運(yùn)動(dòng)麻痹、抽搐及運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言、智力發(fā)育落后等，也是IP患兒的首位致死原因[18-19]。本研究中，14例IP相關(guān)性視網(wǎng)膜病變患兒有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)者6例，同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)IP相關(guān)性視網(wǎng)膜病變患兒中神經(jīng)系統(tǒng)受累者居多，這與Landy等[4]研究結(jié)果相一致，提示對(duì)于存在神經(jīng)系統(tǒng)受累的IP患兒應(yīng)格外重視眼底檢查。

由于缺乏對(duì)新生兒及嬰兒眼底血管熒光造影檢查的設(shè)備以及手持式光學(xué)相干斷層掃描儀器，本研究?jī)H對(duì)患兒進(jìn)行眼底彩色照相檢查，未進(jìn)一步評(píng)估患兒視網(wǎng)膜血管及細(xì)微結(jié)構(gòu)的改變。由于IP相對(duì)罕見，本研究具有納入病例數(shù)較少、臨床治療方案欠統(tǒng)一等局限性，未來我們將繼續(xù)隨訪這些患兒，評(píng)估IP及相關(guān)眼底病變是否會(huì)影響遠(yuǎn)期視網(wǎng)膜發(fā)育及屈光狀態(tài)，為臨床上認(rèn)識(shí)及診斷處理該類疾病提供一定的參考依據(jù)。