藥用膠塞質(zhì)量對頭孢菌素類注射劑澄清度的影響*

吳紅洋，韓海燕，任學(xué)毅，李 莎，范能全

（重慶市食品藥品檢驗(yàn)檢測研究院，重慶 401121）

鹵化丁基膠塞因具有良好的穩(wěn)定性、耐熱性和生物性能而被廣泛應(yīng)用于藥品包裝材料。由于膠塞在生產(chǎn)過程中加入了硫化劑、抗氧劑、增塑劑等化學(xué)助劑，因此在藥品貯存過程中，可能會發(fā)生遷移、吸附等物理化學(xué)反應(yīng)，尤其是在對一些分子活性較強(qiáng)的藥物進(jìn)行封裝后，膠塞中的部分溶出物會慢慢釋放，被藥物吸附，產(chǎn)生膠塞與藥物的相容性問題，從而可能導(dǎo)致溶液的澄清度不合格［1］。膠塞中二甲基硅油殘留、抗氧劑2，6-二叔丁基對甲酚（BHT）、不飽和脂肪酸、飽和烷烴等物質(zhì)會影響頭孢菌素類注射劑的澄清度［2-7］。本研究中通過調(diào)研重慶市頭孢菌素類注射劑在產(chǎn)企業(yè)，收集其產(chǎn)品，重點(diǎn)分析膠塞中環(huán)硅氧烷、BHT和不飽和脂肪酸的含量及其在藥品中的遷移情況，為藥品生產(chǎn)企業(yè)選擇膠塞提供參考，以提高頭孢菌素類注射劑的產(chǎn)品質(zhì)量。現(xiàn)報道如下。

1 重慶市頭孢菌素類注射劑行業(yè)情況

頭孢菌素類抗菌藥物為臨床常用抗菌藥物，抗菌作用較強(qiáng)。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，頭孢菌素類抗菌藥物在有效期內(nèi)的質(zhì)量檢測不合格率較高，尤其是注射劑的液體渾濁、變色發(fā)生率較高。該類注射劑一旦出現(xiàn)渾濁、變色現(xiàn)象，就可能引發(fā)藥品不良反應(yīng)。重慶藥品生產(chǎn)企業(yè)擁有許多在產(chǎn)的頭孢菌素類注射劑品種（見表1）。查詢國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)，注射用頭孢孟多酯鈉、注射用頭孢曲松鈉、注射用頭孢米諾鈉、注射用頭孢唑林鈉及注射用頭孢地嗪鈉易出現(xiàn)溶液澄清度不合格問題。

表1 重慶市頭孢菌素類注射劑主要生產(chǎn)企業(yè)與品種Tab.1 Major production enterprises and varieties of cephalosporin injections in Chongqing

2 藥用膠塞情況

頭孢菌素類注射劑包裝采用的膠塞主要分為無菌粉末用鹵化丁基膠塞（70%）與注射用無菌粉末用局部覆聚四氟乙烯膜丁基膠塞（簡稱覆膜膠塞，30%）。所有藥用膠塞在包裝藥品前均經(jīng)過清洗、濕熱滅菌、烘干等工藝處理，不同企業(yè)的清洗程序、滅菌程序和烘干程序各不相同。

3 頭孢菌素類注射劑情況

3.1 樣品收集

調(diào)研重慶市全市7家頭孢菌素類注射劑生產(chǎn)企業(yè)，并發(fā)放調(diào)查表，了解膠塞的使用存貯情況和配方信息等，同時了解企業(yè)的原料、輔料、包裝材料，生產(chǎn)工藝，產(chǎn)品穩(wěn)定性，質(zhì)量控制等情況。共收集頭孢菌素類注射劑14個品種、39批樣品，以供研究。

3.2 研究項(xiàng)目

檢測藥品的溶液澄清度、膠塞中六甲基環(huán)三硅氧烷（D3）、八甲基環(huán)四硅氧烷（D4）、十甲基環(huán)五硅氧烷（D5）和十二甲基環(huán)六硅氧烷（D6）、BHT和不飽和脂肪酸。

3.3 檢測結(jié)果

經(jīng)檢測，39批頭孢菌素類注射劑在加速試驗(yàn)條件下，8批樣品的濁度值顯著升高，變化率超64%。膠塞中主要檢出環(huán)硅氧烷D3（定量限為25.55μg/g）和D4（定量限為28.50μg/g），BHT（定量限為12.65μg/g），不飽和脂肪酸棕櫚酸（定量限為23.19μg/g）和硬脂酸（定量限為31.56μg/g）。藥品中主要檢出環(huán)硅氧烷D5（定量限為6.15μg/g），BHT（定量限為2.53μg/g），棕櫚酸（定量限為4.64μg/g）和硬脂酸（定量限為6.31μg/g）。詳見表2。

表2 頭孢菌素類注射劑膠塞和藥品質(zhì)量檢測結(jié)果Tab.2 Test results of quality of rubber stoppers and cephalosporin injections

4 分析與討論

頭孢菌素類抗菌藥物的澄清度問題由來已久，涉及的品種較多，對其成因的研究表明，抗菌藥物產(chǎn)品自身的質(zhì)量（溶解性、穩(wěn)定性）和所用藥用丁基膠塞為主要影響因素［8-10］。本研究結(jié)果表明，藥用膠塞中的環(huán)硅氧烷、BHT、棕櫚酸等物質(zhì)會向頭孢菌素類注射劑藥品發(fā)生部分遷移，故膠塞的質(zhì)量對溶液澄清度甚至藥品安全性均具有潛在影響。本研究中，藥品溶液的濁度值顯著升高及檢測出環(huán)硅氧烷、BHT的頭孢菌素類注射劑包裝，采用的均為無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞，而采用覆膜膠塞包裝的藥品溶液濁度值無明顯變化，且均未檢測出環(huán)硅氧烷和BHT。這與肖慧等［11］的研究結(jié)果基本一致，表明覆膜膠塞對藥品的澄清度無明顯影響。

目前，一些企業(yè)通過采用覆膜膠塞來解決鹵化丁基膠塞與頭孢菌素類注射劑的相容性問題。由于藥液與丁基膠塞間以膜隔離，杜絕了膠塞中的化學(xué)成分向藥品中遷移。研究表明，頭孢菌素類產(chǎn)品使用覆膜膠塞包裝后，澄清度明顯提高，基本無渾濁、變色現(xiàn)象。此外，膜材的獨(dú)特性使膠塞表面光滑，避免或減輕了普通藥用鹵化丁基膠塞表面靜電吸附使膠屑及其他微粒難以清洗的情況，消除了因膠塞表面硅化而引起的“掛珠”現(xiàn)象及假性微粒的增加，以及硅油對某些藥物造成的安全隱患。但由于覆膜膠塞的成本高于鹵化丁基膠塞近1倍，故大多數(shù)注射劑生產(chǎn)企業(yè)仍在使用鹵化丁基膠塞。

酚類抗氧劑、硬脂酸和軟脂酸均被列入原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，通過查閱美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)藥物非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫、歐洲藥典及文獻(xiàn)［12-13］可獲得其規(guī)定限量，因此其安全性得到了持續(xù)的關(guān)注和有效控制，但目前我國暫無環(huán)硅氧烷殘留量的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和控制措施。硅油普遍用于藥用膠塞的硅化處理，其中D4，D5，D6為其主要?dú)埩粑?，對哺乳動物的多種器官或系統(tǒng)具有毒性作用，尤其是D4被歐盟定義為第三類對生殖有毒的物質(zhì)［14-16］。目前，美國、加拿大等國對環(huán)硅氧烷的用量均加以限制，而我國暫未出臺藥用膠塞及藥品中環(huán)硅氧烷用量的相關(guān)法規(guī)。因此，藥品中遷移的環(huán)硅氧烷亟待引起重視。

膠塞生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)嚴(yán)格把控膠塞生產(chǎn)工藝及配方，針對特定藥物選擇不同膠塞配方材料，重點(diǎn)控制其中的環(huán)硅氧烷、BHT、棕櫚酸及硬脂酸的含量，同時注意控制硅油的品種及用量，確保膠塞不會對藥品的安全性產(chǎn)生影響。

藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)注重藥品本身的質(zhì)量，加強(qiáng)頭孢菌素類注射劑與膠塞的相容性研究，選擇規(guī)模大、信譽(yù)度好的膠塞供應(yīng)商或盡量采用覆膜膠塞包裝注射劑類藥品，確保藥品的全部檢測項(xiàng)目必須在有效期內(nèi)達(dá)標(biāo)，而不僅追求出廠檢驗(yàn)合格。

監(jiān)管和審批部門在進(jìn)行審計(jì)與關(guān)聯(lián)審評時，應(yīng)規(guī)范、引導(dǎo)包裝材料生產(chǎn)企業(yè)，要求其在申報資料中提供詳細(xì)的包裝材料配方工藝，必要時應(yīng)開展研制現(xiàn)場核查及生產(chǎn)現(xiàn)場核查，保證申報序號與配方一一對應(yīng)。

政府及市場監(jiān)管部門應(yīng)加強(qiáng)頭孢菌素類注射劑品種澄清度的抽驗(yàn)工作，完善相應(yīng)的監(jiān)管措施及法律法規(guī)，營造健康、良好的市場環(huán)境，保障公眾用藥安全。