國家藥品抽檢質(zhì)量風險排查處置機制關(guān)鍵控制點分析

劉 文，王 翀，馮 磊，朱 炯△，胡增峣

（1.中國食品藥品檢定研究院，北京 102629；2.國家藥品監(jiān)督管理局，北京 100037）

近年來，隨著科學技術(shù)的發(fā)展，不法分子不斷翻新藥品造假制劣手段，常利用藥品標準檢驗方法專屬性不強或檢驗檢測技術(shù)落后等方面的不足，以違法違規(guī)手段牟取不正當利益，影響公眾用藥的安全性及有效性［1-5］。自2014年以來，國家藥品抽檢部門針對上述突出矛盾和問題，要求承檢機構(gòu)基于標準檢驗基礎開展探索性方法研究，并根據(jù)發(fā)現(xiàn)的藥品質(zhì)量風險線索按程序部署相關(guān)部門對涉事生產(chǎn)企業(yè)開展現(xiàn)場檢查，并根據(jù)檢查結(jié)果依法處置，以此創(chuàng)建藥品質(zhì)量風險排查處置機制，對于進一步加強藥品上市后監(jiān)管有重要意義［6］。同時，也暴露出了探索性研究的科學性和靶向性不足、風險排查處置力度不夠等問題。為此，參考人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）《質(zhì)量風險管理手冊》第Q9號技術(shù)文件（ICH Q9）中的風險管理工具危害分析和關(guān)鍵控制點（HACCP）法對其進行關(guān)鍵控制點分析，并提出建議，為進一步完善藥品質(zhì)量風險排查處置機制提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 基本情況

對于探索性研究發(fā)現(xiàn)的風險，國家藥品抽檢按對藥品質(zhì)量影響的嚴重程度采取分級管理，包括嚴重風險核查處置和一般風險提示企業(yè)自查自糾等。探索性研究中發(fā)現(xiàn)的較嚴重的質(zhì)量風險，包括非法添加、摻雜摻假、擅自改變生產(chǎn)工藝等嚴重影響用藥安全的行為。如抗骨增生片添加含解熱鎮(zhèn)痛類抗炎化學藥，胃康靈膠囊以藥材原粉替代提取物投料等。發(fā)現(xiàn)該類風險時，承檢機構(gòu)及時按程序報告。國家藥品監(jiān)督管理局以此為線索部署相關(guān)部門開展現(xiàn)場檢查，采取風險控制和整改措施，依法查處違法違規(guī)行為。

藥品質(zhì)量風險排查處置機制是基于國家藥品抽檢探索性研究結(jié)果，以強制性手段和制裁性方式對藥品生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差采取的行政干預措施。探索性研究是我國藥品抽檢獨有的技術(shù)優(yōu)勢，歐美等發(fā)達國家雖也開展藥品抽檢，但主要是依標檢驗，不開展探索性研究［7-9］。因此，藥品質(zhì)量風險排查處置機制是我國首創(chuàng)的將抽檢探索性研究結(jié)果與監(jiān)督檢查相結(jié)合的監(jiān)管策略，是對藥品監(jiān)管科學理論的進一步豐富和發(fā)展。

據(jù)報道，近年來通過該機制對大量涉事企業(yè)采取了風險控制和整改措施，相繼查實了個別生產(chǎn)企業(yè)在沉香化氣丸、復方枇杷止咳顆粒、硫酸慶大霉素片等生產(chǎn)過程中存在的使用染色飲片、少投料、不投料、使用不合格原料藥等問題，依法依規(guī)立案查處［10］。2020年，通過藥品質(zhì)量風險排查處置機制對62家涉事企業(yè)中的59家采取風險控制和整改措施，有效率為95.16%。其中，發(fā)現(xiàn)9家生產(chǎn)企業(yè)在石斛夜光丸、元胡止痛片等品種的生產(chǎn)過程中存在違法違規(guī)行為，包括使用不合格藥材、原料藥材摻偽、擅自改變生產(chǎn)工藝、低限投料、擅自改變處方、生產(chǎn)過程操作錯誤等行為，依法依規(guī)立案查處。可見，藥品質(zhì)量風險排查處置機制在防控藥品質(zhì)量安全風險，打擊假冒偽劣藥品方面發(fā)揮了重要作用，有效凈化了藥品市場，保護了公眾的用藥安全。

2 存在的問題

藥品質(zhì)量風險排查處置機制在取得良好監(jiān)管成效的同時，也存在無法在生產(chǎn)企業(yè)查實質(zhì)量風險的問題。主要原因為，部分承檢機構(gòu)探索性研究的科學性和靶向性不足，以及部分藥品監(jiān)督管理部門對藥品質(zhì)量風險的排查處置力度不足，主要表現(xiàn)在以下方面：1）承檢機構(gòu)探索性研究結(jié)果被涉事生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)疑，認為該研究方法的限度標準應進一步推敲，該研究結(jié)果未排除輔料的干擾、檢出成分的專屬性不強等；2）藥品監(jiān)督管理部門在現(xiàn)場檢查中僅對批生產(chǎn)記錄、批檢驗記錄、物料購進記錄、投料監(jiān)控記錄等內(nèi)容進行檢查，未見異常即認為符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP），卻忽略了這些記錄無法體現(xiàn)物料、人員、設施、設備、工藝、處方等可能影響藥品質(zhì)量的細節(jié)問題，也未按承檢機構(gòu)探索性研究方法開展樣品抽檢。

3 HACCP分析

3.1 HACCP法

ICH Q9中的HACCP法是推薦應用的質(zhì)量風險管理工具之一，其危害分析是評估潛在危害，分析危害發(fā)生的原因，確定有重要影響并需解決的危害；關(guān)鍵控制點（CCP）分析是指可有效控制的步驟或環(huán)節(jié)，將潛在危害轉(zhuǎn)化為被預防、降低或消除到可接受水平［11］?？山梃bHACCP理念對藥品質(zhì)量風險排查處置機制存在的上述問題進行危害分析和關(guān)鍵控制點分析。

3.2 危害分析

國家藥品抽檢探索性研究結(jié)果是藥品質(zhì)量風險排查處置機制的基礎，故其科學性和靶向性是影響藥品質(zhì)量風險排查處置成效的首要因素。首先，二者不足會對藥品監(jiān)督管理部門的公信力造成不良影響。公信力是藥品監(jiān)督管理部門依賴于人民群眾對監(jiān)管行為的認可而獲得的信任，并由此形成監(jiān)管秩序，是行政能力的客觀結(jié)果，也是人民群眾對藥品監(jiān)督管理部門的評價，反映了其滿意度和信任度。其次，二者不足造成藥品質(zhì)量風險與生產(chǎn)企業(yè)實際情況不符，藥品監(jiān)督管理部門現(xiàn)場檢查無效，其權(quán)威性和行政能力等必然受到質(zhì)疑和挑戰(zhàn)，滿意度和信任度也會大幅降低。再次，二者不足導致檢查無效，藥品監(jiān)督管理部門投入的人力物力不能帶來監(jiān)管成效，浪費監(jiān)管資源。

藥品監(jiān)督管理部門的檢查是驗證并處置承檢機構(gòu)探索性研究發(fā)現(xiàn)的藥品質(zhì)量風險的過程，是對藥品質(zhì)量風險開展的源頭控制。藥品監(jiān)督管理部門的檢查力度不足不利于及時處理藥品質(zhì)量風險，致使公眾用藥存在安全隱患或有效性持續(xù)受到影響。同時，對于檢查發(fā)現(xiàn)存在問題的生產(chǎn)企業(yè)，只有落實“四個最嚴”的精神依法從嚴查處，才能震懾不法分子，促使企業(yè)和個人充分重視藥品質(zhì)量，切實采取質(zhì)量把控措施，利于保障公眾用藥安全。

3.3 CCP分析

國家藥品抽檢探索性研究是承檢機構(gòu)對藥品質(zhì)量進行進一步分析研究的過程，其研究能力直接影響探索性方法和結(jié)果的科學性。同時，承檢機構(gòu)對所檢藥品可能存在的質(zhì)量風險了解程度對于能否精準鎖定問題也至關(guān)重要，直接關(guān)系到結(jié)果能否對應藥品生產(chǎn)過程的具體環(huán)節(jié)和要素。此外，國家藥品抽檢工作考核中，承檢機構(gòu)報告風險為加分項，有利于承檢機構(gòu)積極開展探索性研究，及時報告風險，為藥品監(jiān)管提供技術(shù)支持，但也存在部分承檢機構(gòu)為了考核加分而急功近利，積極報告風險，卻對科學性和靶向性重視不足的問題。

當前，主要由省級藥品監(jiān)管部門根據(jù)藥品質(zhì)量風險排查處置機制對本行政區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)開展現(xiàn)場檢查和處置。在排除承檢機構(gòu)探索性研究結(jié)果的科學性和靶向性不足的情況下，省級藥品監(jiān)管部門針對藥品質(zhì)量風險對涉事生產(chǎn)企業(yè)開展檢查，如不能發(fā)現(xiàn)問題或處置力度不足，則至少可以說明2個方面的問題：一是檢查能力不足，即藥品監(jiān)管部門沒有能力借助承檢機構(gòu)探索性研究結(jié)果在企業(yè)生產(chǎn)過程中找到對應的缺陷，這與近年來因機構(gòu)改革使專業(yè)人員流失、監(jiān)管人員不足［12］等現(xiàn)實問題有一定關(guān)系；二是藥品監(jiān)督管理部門的檢查不夠深入，未全面排查所有風險因素。

4 應對建議

4.1 加強能力建設

藥品抽檢是一門專業(yè)性較強的學科，對研究能力和監(jiān)管能力的要求較高。藥品質(zhì)量風險排查處置機制是監(jiān)檢結(jié)合的典范，需從業(yè)人員具有較強的專業(yè)背景、先進的技術(shù)手段及嚴謹?shù)墓ぷ鞒绦颉Ｒ虼?，建議承檢機構(gòu)和藥品監(jiān)督管理部門加大綜合素質(zhì)人才的培養(yǎng)，加大專業(yè)技術(shù)裝備的投入，不斷加強業(yè)務能力建設。對于承檢機構(gòu)，還應在充分調(diào)研的基礎上建立試驗方法，并進行嚴格的方法學驗證，做到方法科學、數(shù)據(jù)精準，并將檢驗數(shù)據(jù)置藥品工業(yè)化生產(chǎn)的背景中進行分析，謹慎論證原因，盡可能提供佐證信息，從檢驗數(shù)據(jù)向“檢驗證據(jù)”轉(zhuǎn)化，不斷提高藥品質(zhì)量風險報告的科學性和靶向性。

4.2 優(yōu)化任務分配

在經(jīng)濟學領(lǐng)域，資源合理配置是利用科學技術(shù)管理手段，對資源系統(tǒng)進行改造、設計、組合、布局，實現(xiàn)收益的最大化。在藥品監(jiān)管工作中，也可借鑒這一理念，從優(yōu)化任務分配的角度逆向?qū)崿F(xiàn)資源合理配置。針對藥品質(zhì)量風險排查處置機制存在的問題，建議國家藥品監(jiān)督管理局分配藥品抽檢任務時充分考慮各承檢機構(gòu)的能力水平和既往工作表現(xiàn)；同時，應充分借助117家國家藥品監(jiān)督管理局重點實驗室的技術(shù)和管理優(yōu)勢，不斷提升探索性研究的水平。

4.3 加強考核督導

沒有考核就沒有管理?？己耸窃u定和推動任務完成情況、職責履行程度的重要手段。為鼓勵先進、懲戒落后，建議國家藥品監(jiān)督管理局將藥品質(zhì)量風險排查處置機制的執(zhí)行結(jié)果作為一項獨立指標納入對承檢機構(gòu)和省級藥監(jiān)部門的考核范圍。對于積極報告探索性研究發(fā)現(xiàn)的風險并能被藥品監(jiān)督管理部門查實問題的，對承檢機構(gòu)和相關(guān)藥品監(jiān)督管理部門予以全系統(tǒng)通報表揚；對于不積極報告探索性研究發(fā)現(xiàn)的風險或所報告的風險經(jīng)驗證屬誤報的承檢機構(gòu)，予以全系統(tǒng)通報批評，并減少甚至取消任務分配；對于不及時按國家藥品監(jiān)督管理局部署對涉事生產(chǎn)企業(yè)開展現(xiàn)場檢查的藥品監(jiān)督管理部門，要予以全系統(tǒng)通報批評，對相關(guān)責任人依法、依規(guī)、依紀嚴肅追責。

4.4 借鑒先進經(jīng)驗

對于藥品GMP檢查，歐美等發(fā)達國家起步較早，經(jīng)驗豐富。如美國的有因檢查也是基于市場抽檢、投訴舉報等原因開展的現(xiàn)場檢查，由美國食品和藥物管理局（FDA）總部或監(jiān)管事務辦公室（ORA）發(fā)起，鼓勵審評人員與檢查人員合作，以更好地實現(xiàn)基于風險的檢查［13-15］。歐盟的藥品檢查注重溯源性，追溯藥品生產(chǎn)過程中使用到的原料、輔料、包材等，下游環(huán)節(jié)和企業(yè)的問題均需追溯上游環(huán)節(jié)和企業(yè)，要求對所有偏差均開展調(diào)查，并啟動糾正與預防程序，確保對藥品質(zhì)量無影響［16-17］。因此，建議藥品監(jiān)管部門在藥品質(zhì)量風險排查處置機制的現(xiàn)場檢查環(huán)節(jié)借鑒歐美國家經(jīng)驗，打破以省級藥品監(jiān)管部門為主的模式，提高國家藥品監(jiān)管局直接開展飛行檢查的占比，組織承檢機構(gòu)探索性研究人員參與檢查，檢查過程中深入排查各環(huán)節(jié)、各因素，注重溯源性，并對所有偏差均開展調(diào)查，嚴格依法、依規(guī)采取處罰和處置措施。