在特境之域發(fā)現(xiàn)新“菌”新“素”
——記中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所研究員孫承航

李 莉

抗生素被譽(yù)為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)皇冠上的一顆明珠，作為20世紀(jì)科學(xué)技術(shù)史上最偉大的成就之一，抗生素在治療感染性疾病上常常能立竿見影，被人們稱為“魔彈”。但抗生素濫用、抗生素環(huán)境污染卻加劇了細(xì)菌的耐藥性。2016年5月19日，英國(guó)吉姆·奧尼爾爵士（Jim O’Neill）在《全球抗生素耐藥回顧：報(bào)告及建議》中指出，目前每年已有70萬人死于抗生素耐藥，如果不采取行動(dòng)，到2050年，抗生素耐藥每年將會(huì)導(dǎo)致1000萬人死亡，相當(dāng)于每3秒鐘有1人死亡，大于癌癥的死亡率。因此，解決細(xì)菌耐藥的問題已刻不容緩，如果今天不采取行動(dòng)，明天人類將再次進(jìn)入無藥可用的后抗生素時(shí)代。

坐落在首都北京中軸線南端，天壇公園西門附近的中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所（以下簡(jiǎn)稱“醫(yī)科院藥生所”），前身為醫(yī)科院抗菌素研究所，被稱為中國(guó)抗生素的搖籃。自1958年成立以來，該所已為我國(guó)培養(yǎng)了大量抗生素研發(fā)人才，孫承航研究員就是其中一位。1991年他考入醫(yī)科院藥生所攻讀碩士研究生學(xué)位，1994年留所工作。1999年獲得博士學(xué)位后，他先后前往由日本著名抗生素學(xué)者大村智教授（2015年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)獲得者）領(lǐng)導(dǎo)的北里研究所（The Kitasato Institute）和美國(guó)約翰斯·霍普金斯大學(xué)布隆伯格公共衛(wèi)生學(xué)院（Bloomberg School of Public Health,Johns Hopkins University）學(xué)習(xí)和工作。2004年回到醫(yī)科院藥生所后，孫承航帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)建立了基于不同策略組合的新抗生素發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，并秉承研究所前輩新抗生素發(fā)現(xiàn)方法，以我國(guó)東南沿海紅樹林、西北極旱沙漠和南方喀斯特洞穴來源微生物，尤其是放線菌為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)了一系列具有潛在研發(fā)前景的新抗生素。

“十三五”期間，孫承航領(lǐng)銜中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（以下簡(jiǎn)稱“醫(yī)科院創(chuàng)新工程”）項(xiàng)目“特殊環(huán)境中藥用微生物資源發(fā)現(xiàn)與利用”，帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)與包括蒙古國(guó)、俄羅斯、匈牙利、巴基斯坦、印度、馬來西亞、印度尼西亞在內(nèi)的7個(gè)特殊生態(tài)環(huán)境（簡(jiǎn)稱“特境”）豐富國(guó)家開展國(guó)際合作。通過互訪、學(xué)術(shù)講座、聯(lián)合野外科考、合作研究和人才培養(yǎng)，不僅增強(qiáng)了團(tuán)隊(duì)與這些國(guó)家的學(xué)術(shù)交流和國(guó)際友誼，還將特境微生物研究的范圍延伸到世界紅樹林物種最為豐富的東南亞紅樹林，蒙古戈壁，西伯利亞草原、鹽湖、熱泉、凍土及南亞的沙漠中。

情有獨(dú)鐘——東南沿海紅樹林

經(jīng)過了20世紀(jì)五六十年代抗生素發(fā)現(xiàn)的黃金期，獲得新抗生素的概率已越來越小。21世紀(jì)初，在注重建立新靶標(biāo)的高通量篩選模型來發(fā)現(xiàn)新抗生素的同時(shí)，篩選新抗生素的藥源微生物，已逐漸轉(zhuǎn)向以往研究較少或尚未開發(fā)的生態(tài)環(huán)境，如生長(zhǎng)于熱帶亞熱帶海岸潮間帶上的紅樹林（mangrove）。

2011年，孫承航（左五）與閆蕾蕾、郭琳、Hazel Barton、Erin Lynch等第一次在重慶市武隆縣土地鄉(xiāng)冉家村洞穴探險(xiǎn)

孫承航首次接觸到“mangrove”這個(gè)詞，是2000年在日本北里研究所學(xué)習(xí)期間。在解析化合物結(jié)構(gòu)過程中，孫承航發(fā)現(xiàn)他正在研究的一個(gè)大環(huán)多內(nèi)酯類化合物，曾經(jīng)被美國(guó)和香港學(xué)者從一株真菌LL-15G256培養(yǎng)液中分離得到，而這株真菌卻分離自中國(guó)深圳的紅樹植物——秋茄。這是他第一次了解到中國(guó)的紅樹林特境。但直到2003年圣誕節(jié)假期，在游覽美國(guó)佛羅里達(dá)大沼澤地國(guó)家公園（Everglades National Park）時(shí)，他才第一次真正見到紅樹林。游人劃著愛斯基摩皮艇在紅樹林平靜的水面穿行的場(chǎng)景，促使孫承航回到學(xué)校就報(bào)名參加了約翰斯·霍普金斯大學(xué)的皮劃艇學(xué)習(xí)班，以便回國(guó)后能開展紅樹林樣品采集工作。2006年，在桂林醫(yī)學(xué)院陽素娥老師的協(xié)助下，孫承航終于與研究所同事一起，在廣西北海市合浦縣山口鎮(zhèn)英羅港的山口國(guó)家紅樹林生態(tài)自然保護(hù)區(qū)，第一次采集了紅樹林樣品。自此，孫承航團(tuán)隊(duì)與桂林醫(yī)學(xué)院、廣西科學(xué)院、廣西民族大學(xué)、廣東醫(yī)科大學(xué)、澳門大學(xué)等單位合作，針對(duì)海南東寨港、廣西欽州灣、防城港北侖河口和廣東廉江高橋及湛江雷州半島，以及廣東福田和澳門路氹城等地的紅樹林，開展了紅樹林沉積物和紅樹植物來源藥用放線菌多樣性和新穎性的勘探工作，發(fā)現(xiàn)放線菌新種8個(gè)，新屬新種1個(gè)。

近10年來，隨著科研條件改善和研究平臺(tái)升級(jí)，新抗生素的發(fā)現(xiàn)手段和效率也在不斷提升，從最初采用經(jīng)典活性追蹤分別發(fā)現(xiàn)抗真菌和抗細(xì)菌新抗生素，抗霉素A和Beilunmycin，發(fā)展到采用質(zhì)譜分子網(wǎng)絡(luò)技術(shù)并結(jié)合微生物代謝組學(xué)方法高效發(fā)現(xiàn)棘霉素類和三欣卡辛類新化合物，孫承航研究團(tuán)隊(duì)對(duì)紅樹林來源新“菌”新“素”的研究一直情有獨(dú)鐘。2017年，孫承航應(yīng)《中國(guó)抗生素》雜志邀請(qǐng)，作為特約主編，與國(guó)內(nèi)從事紅樹林特殊生態(tài)環(huán)境藥用微生物及次級(jí)代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)的同行共同編撰了“紅樹林及相關(guān)微生物”專輯，為促進(jìn)我國(guó)紅樹林微生物資源開發(fā)和新抗生素發(fā)現(xiàn)盡了一份力量。

一路前行——從北京房山到西伯利亞的外貝加爾

2009年，在給研究生選題的過程中，《北京晚報(bào)》一篇“北京房山發(fā)現(xiàn)2480株野生檉柳”的報(bào)道引起了孫承航的注意。他帶領(lǐng)研究生們找到了那些檉柳，并進(jìn)行了沙生耐鹽植物檉柳樣品采集工作，就此開始了干旱鹽堿環(huán)境放線菌的研究。之后，孫承航研究團(tuán)隊(duì)與新疆師范大學(xué)合作，從羅布泊發(fā)現(xiàn)了擬諾卡菌科新屬新種菌株——羅布泊異鹽生放線孢菌（Allosalinactinospora lopnorensis）CA15-2。在國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目資助下，2011年和2016年，團(tuán)隊(duì)兩次對(duì)“死亡之?！彼死敻缮衬M(jìn)行了樣品采集和研究工作，發(fā)現(xiàn)了大量放線菌新物種（已有效發(fā)表10個(gè)）和一系列具有強(qiáng)抗耐藥細(xì)菌活性的新化合物，如和田霉素、玄奘米星等，優(yōu)質(zhì)地完成了基金項(xiàng)目設(shè)定的研究目標(biāo)。醫(yī)科院創(chuàng)新工程的資助，促成了團(tuán)隊(duì)與巴基斯坦旁遮普大學(xué)在科里斯坦沙漠（Cholistan Desert），以及與俄羅斯科學(xué)院西伯利亞分院普通與實(shí)驗(yàn)生物研究所在布里亞特共和國(guó)周邊鹽堿湖等特境的聯(lián)合科考與研究，并發(fā)現(xiàn)了放線菌新物種。

孫承航研究團(tuán)隊(duì)在干旱荒漠特境領(lǐng)域近10年的耕耘，尤其是在塔克拉瑪干沙漠等極旱沙漠來源放線菌領(lǐng)域研究取得的成績(jī)，受到了國(guó)際同行的關(guān)注。2019年，應(yīng)著名放線菌學(xué)者、世界菌種保藏聯(lián)盟（WFCC，World Federation of Culture Collections）主席?pek Kurtb?ke教授邀請(qǐng)，孫承航為書籍

Actinomycetes in Extreme Environments: An Unexhausted Source for Microbial Biotechnology

撰寫了題為“中國(guó)沙漠放線菌多樣性新穎性和次級(jí)代謝產(chǎn)物回顧”（

A Retrospect on Actinobacterial Diversity, Novelty and Secondary Metabolites from Deserts of China

）的綜述，反映了中國(guó)學(xué)者在沙漠放線菌領(lǐng)域的研究歷程和最新進(jìn)展。

黑暗誘惑——南北喀斯特洞穴

2008年，心心念念于特境微生物，期待在其中發(fā)現(xiàn)新抗生素的孫承航，在探索頻道（Discovery Channel-Discovery Magazine I）系列影片——《探索隱藏世界》（Hidden Worlds）中，首次看到Larry Mallory在美國(guó)肯塔基州猛犸洞（Mammoth Cave）的微生物工作。洞穴營(yíng)養(yǎng)貧瘠、黑暗恒溫、與世隔絕的環(huán)境造就了盲魚等奇特的洞穴生物，表明洞穴特境因子對(duì)洞穴生物演化有著強(qiáng)烈的作用，這些都激起了他極大興趣。但要獲得稀有而寶貴的樣品，須開展洞穴探險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)極高，因此，大量的準(zhǔn)備工作在所難免。

3年后的2011年是值得記憶的一年，那年的3月5日，孫承航如期與美國(guó)洞穴學(xué)者Erin Lynch和微生物兼洞穴學(xué)者Hazel Barton在北京會(huì)合。3月15日，孫承航帶領(lǐng)2名博士研究生——閆蕾蕾和郭琳，與大家在重慶市武隆縣土地鄉(xiāng)冉家村再次會(huì)合，開啟了第一次對(duì)我國(guó)西南喀斯特洞穴放線菌勘探與新抗生素發(fā)現(xiàn)的研究。巖洞賴氨酸桿菌（Lysinibacter cavernae）和霞客霉素（Xiakemycin），作為中國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)洞穴放線菌新屬物種和第一個(gè)新化合物，就是在那次洞穴采集的樣品中獲得的?？λ固囟囱ㄎ⑸锏难芯砍錆M誘惑，但樣品采集極其危險(xiǎn)，需要特殊技能，為此，2011年4月，孫承航專門學(xué)習(xí)了洞穴探險(xiǎn)技術(shù)，隨后的幾年中，在全國(guó)各地洞穴探險(xiǎn)家們的協(xié)助下，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)完成了貴州綏陽雙河洞、湖北恩施利川騰龍洞、河南鄭州神仙洞等的藥用放線菌勘探，成為了中國(guó)洞穴藥用微生物研究與新抗生素發(fā)現(xiàn)的開拓者。洞穴藥用微生物和抗生素發(fā)現(xiàn)也得到中國(guó)中央電視臺(tái)，《中國(guó)科學(xué)報(bào)》等媒體的關(guān)注和報(bào)道。

金生麗水，玉出昆岡。盡管新抗生素的研發(fā)之路艱辛而漫長(zhǎng)，但祖國(guó)的大好河山、豐富特境不能辜負(fù)。時(shí)光荏苒，在新抗生素發(fā)現(xiàn)的道路上，雖一路顛簸，但孫承航及其研究團(tuán)隊(duì)初心不改。他們不畏艱險(xiǎn)，勇往直前，只為發(fā)現(xiàn)璞玉，奉獻(xiàn)社會(huì)。