中藥聯(lián)合TC方案治療卵巢癌療效及安全性的Meta分析

李寧杰 索玉平 田小娟 王茜 高艷霞

【摘 要】 目的：對(duì)中藥聯(lián)合TC方案治療卵巢癌的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。方法：檢索中國(guó)期刊全文（CNKI）數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)平臺(tái)、維普（VIP）數(shù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)臨床試驗(yàn)中心六大數(shù)據(jù)庫(kù)，并人工檢索相關(guān)會(huì)議、專業(yè)雜志等，收集中藥聯(lián)合TC方案治療卵巢癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs），檢索時(shí)間為建庫(kù)至 2020 年10月。運(yùn)用Revman5.4軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：納入的17篇RCTs，共1309例卵巢癌患者。結(jié)果顯示：中藥與TC方案聯(lián)合應(yīng)用可明顯提高卵巢癌患者的有效治療率，（OR=2.62，95%CI為2.03～3.39，P=0.60）。改善中醫(yī)證候（OR=2.67，95%CI為1.91～3.74，P=0.76）。降低消化道引起的不良反應(yīng)（OR=0.29，95%CI為0.20～0.40，P=0.22）。降低白細(xì)胞降低發(fā)生率（OR=0.25，95%CI為0.17～0.37，P=0.26）。結(jié)論：中藥與TC方案聯(lián)合使用可提高卵巢癌的有效率，減輕毒副作用，提高生存質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】 卵巢癌;中藥;TC方案;Meta分析

【中圖分類號(hào)】R737.31?? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A??? 【文章編號(hào)】1007-8517（2022）02-0060-07

Meta Analysis of Efficacy and Safety of TCM Combined with TC Regimen for Advanced Ovarian Cancer

LI Ningjie1 SUO Yuping2* TIAN Xiaojuan3 WANG Qian3 GAO Yanxia3

1.Graduate School of Shanxi University of Traditional Chinese Medicine， Taiyuan 030000，China;2.Shanxi Provincial peoples Hospital， Taiyuan 030000，China;3.Graduate School of Shanxi Medical University， Taiyuan 030000，China

Abstract：Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of TCM combined with TC in the treatment of ovarian cancer.Methods? Search China Journal Full-Text （CNKI） database， Wanfang data knowledge platform， VIP database， China Biomedical Literature Database （CBM）， PubMed Database， China Clinical Trial Center， In addition， relevant conferences and professional journals were manually searched to collect random pairs of TCM combined with TC regimen in the treatment of ovarian cancer According to the RCTS， the retrieval time is from the establishment of the database to October 2020. The software RevMan 5.4 was used Meta analysis. Results A total of 1309 ovarian cancer patients were included in 17 RCTs. To show， as a result： The combined application of TCM and TC regimen could significantly improve the effective treatment rate of ovarian cancer patients （OR=2.62， 95%CI 2.03～3.39，P=0.60）. Improved TCM syndromes （OR=2.67， 95%CI 1.91～3.74，P=0.76）. Adverse reactions caused by digestive tract were reduced （OR=0.29， 95%CI 0.20～0.40，P=0.22）. Decreased the incidence of leukopenia （OR=0.25， 95%CI 0.17～0.37，P=0.26）. Conclusion traditional Chinese medicine （TCM） Combined with TC regimen， it can improve the efficiency of ovarian cancer， reduce toxic and side effects， Improve the quality of life.

Key words：Ovarian Cancer;Chinese Medicine;TC Regimen;Meta-analysis

卵巢癌是臨床女性常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率在婦科腫瘤中排前三，占女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的20%左右，死亡率卻居首位，具有高死亡率、高復(fù)發(fā)率，而且早期不易被發(fā)現(xiàn)的特點(diǎn)[1]。卵巢癌早期手術(shù)治療可達(dá)到較好的治療效果，但大多數(shù)就診時(shí)已處于疾病中晚期，因此選擇以放化療為主。目前紫杉醇聯(lián)合卡（順）鉑作為化療方案治療卵巢癌，取得了較好的臨床效果，但是治療過(guò)程中耐藥性及化學(xué)藥物帶來(lái)的副作用等問(wèn)題也更加明顯?；熯^(guò)程中產(chǎn)生的毒副作用不僅影響了患者的治療效果并且降低了患者生活質(zhì)量，且遠(yuǎn)期預(yù)后差[2]。因此，尋找增效減毒的聯(lián)合方案至關(guān)重要。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，化療過(guò)程中配合使用中藥既能提高效果，又能減少毒副反應(yīng)，增強(qiáng)人體正氣及免疫力，成為改善愈后的關(guān)鍵。現(xiàn)代藥理學(xué)研究[3]證實(shí)中藥在抑殺卵巢癌細(xì)胞及預(yù)防晚期卵巢癌轉(zhuǎn)移、減輕化療的毒副作用、增強(qiáng)效果、提升免疫調(diào)節(jié)功能具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，已成為常見(jiàn)的卵巢癌治療聯(lián)用藥物。本次研究利用Meta分析對(duì)中藥聯(lián)合TC方案（紫杉醇+順鉑）治療卵巢癌療效及安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床實(shí)踐和理論研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文（CNKI）數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)平臺(tái)、維普（VIP）數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)臨床試驗(yàn)中心六大數(shù)據(jù)庫(kù)，并人工檢索相關(guān)會(huì)議、專業(yè)雜志等。檢索時(shí)間為建庫(kù)以來(lái)至2020年10月。檢索方法：主題詞與自由詞相結(jié)合。中文檢索詞：“卵巢癌” “中藥” “TC方案”為主題詞。英文檢索詞：“ ovarian cancer” “Traditional Chinese medicine ” “TC solution”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究資料：隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)（RCT）;②研究對(duì)象：經(jīng)病理學(xué)/細(xì)胞學(xué)檢查/影像學(xué)檢查確診為卵巢癌，F(xiàn)IGO分期為Ⅲ-Ⅳ期卵巢癌患者，且無(wú)其他惡性腫瘤及重大疾病;③干預(yù)措施：治療組給予中藥聯(lián)合TC方案，中藥可為任何劑型，如;膠囊、湯藥、丸劑等，療程和劑量不限。對(duì)照組：給予紫杉醇和卡鉑;④結(jié)局指標(biāo)：總有效率（治愈、顯效、好轉(zhuǎn)） ，參照WHO實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4];次要結(jié)局指標(biāo)為中醫(yī)證候評(píng)分、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞降低及其他毒副反應(yīng)等。不良反應(yīng)必須按腫瘤治療毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為 0 度（無(wú)） ，I 度（輕度毒性） ，II 度（中度毒性） ，III 度（重度毒性） ，IV 度（嚴(yán)重威脅患者生命）。

1.3 排出標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn);②同一作者重復(fù)發(fā)表的研究;③數(shù)據(jù)資料不全或錯(cuò)誤;④研究設(shè)計(jì)方法模糊或錯(cuò)誤。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用 Cochrane 手冊(cè)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5] 判定。由 2 名研究者分別進(jìn)行，如發(fā)生分歧，由第3名研究者判定。評(píng)價(jià)指標(biāo)：隨機(jī)方法、分配隱藏、 患者研究者盲法、結(jié)果評(píng)價(jià)盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.4進(jìn)行Meta分析。二分類數(shù)據(jù)以比值比（OR）為效應(yīng)量，以 P<0.1 和 95%可信區(qū)間（CI）作為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的標(biāo)準(zhǔn)，首先對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2≤ 50%則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，可以采用 Meta分析合并效應(yīng)量;若I2≥ 50%則應(yīng)探討產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，并進(jìn)行敏感性分析。以直觀漏斗圖進(jìn)行偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程 按照制定的文獻(xiàn)檢索策略，初步得到文獻(xiàn)259篇，剔除重復(fù)得到179篇，通過(guò)閱讀全文排除非RCT試驗(yàn)、研究資料不符合、結(jié)局指標(biāo)不一致文獻(xiàn)，最終得到符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)17篇。文獻(xiàn)篩選流程如圖1所示。

2.2 納入研究基本特征 共納入文獻(xiàn)17篇，納入研究的基本特征，見(jiàn)表1 。

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)納入研究的質(zhì)量方法學(xué)評(píng)估如圖2、圖3 所示，納入研究的試驗(yàn)組與對(duì)照組的基線數(shù)值均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，偏倚風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到低度，質(zhì)量較高。有5篇采用了隨機(jī)數(shù)字法，11篇采用了隨機(jī)分配，但未明確分配方法。所有文獻(xiàn)均未提及分配隱蔽、盲法、選擇性報(bào)告等其他問(wèn)題。

3 Meta結(jié)果分析

3.1 總有效率 共納入研究的16篇文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=0%<50%，且P=0.60>0.1。提示本次研究選擇的文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可選擇固定效應(yīng)量進(jìn)行分析。分析顯示，16個(gè)研究匯總OR=2.62，95%CI為2.03～3.39（如圖4所示），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表示中藥聯(lián)合TC方案治療卵巢癌的有效率優(yōu)于單純使用TC方案。

3.2 中醫(yī)證候療效 共納入研究的10篇結(jié)局指標(biāo)都包含中醫(yī)證候評(píng)分或者中醫(yī)證候療效比例，經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=0%<50%，且P=0.76>0.1。提示本次研究選擇的文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可選擇固定效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，10個(gè)研究匯總OR=2.67，95%CI為1.91～3.74（如圖5所示），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表示中藥聯(lián)合TC方案在卵巢癌的治療中，對(duì)于改善腹痛、納差、神疲、面色晦暗等中醫(yī)證候有效率優(yōu)于單純使用TC方案。

3.3 消化道反應(yīng) 共納入有12篇對(duì)消化道反應(yīng)有報(bào)道，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示I2=22%<50%，且P=0.22>0.1 ，提示無(wú)異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，12個(gè)研究匯總OR=0.29，95%CI為0.20～0.40（如圖6所示），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表示中藥聯(lián)合TC方案治療卵巢癌對(duì)于緩解或者改善消化道反應(yīng)優(yōu)于單純使用TC方案。

3.4 白細(xì)胞降低 共納入10篇對(duì)白細(xì)胞降低有報(bào)道，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示I2=20%<50%，且P=0.26>0.1 ，提示無(wú)異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，10個(gè)研究匯總OR=0.25，95% CI為0.17～0.37（如圖7所示），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表示中藥聯(lián)合TC方案組在卵巢癌的治療中，對(duì)于改善白細(xì)胞降低優(yōu)于單純使用TC方案。

3.5 其他毒副作用 共納入12篇對(duì)其他毒副作用有報(bào)道，其中有9篇（胡海娟、周琴、方瑩、王小毛、林琪、程堃、韓鳳娟、毛惠、韓?。┯涗浿委熃M與對(duì)照組血尿、感染、血小板減少、脫發(fā)的發(fā)生率均得出P<0.05，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，得出結(jié)論中藥聯(lián)合TC方案組的毒副反應(yīng)比率低于對(duì)照組。有3篇（劉洋、王彬彬、蔣瓊）記錄中藥聯(lián)合TC組方案組與對(duì)照組骨髓抑制、脫發(fā)、感染的發(fā)生率均得出P<0.01，兩組之間存在明顯差異，得出結(jié)論中藥聯(lián)合TC方案組可以預(yù)防或降低化療帶來(lái)的副作用。匯總12篇文獻(xiàn)中的毒副作用發(fā)生率，可得出中藥聯(lián)合TC方案可有效降低或改善化療過(guò)程中的毒副作用發(fā)生率。

3.6 發(fā)表偏倚分析 總有效率比較的倒漏斗圖（如圖8所示），顯示結(jié)果發(fā)現(xiàn)各研究散點(diǎn)基本位于中線兩側(cè)，漏斗圖稍不對(duì)稱意味著本次研究不存在明顯的發(fā)表倚。

4 討論

中醫(yī)古籍文獻(xiàn)中并無(wú)卵巢惡性腫瘤這一病名，根據(jù)卵巢癌的發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)結(jié)合歷代醫(yī)家的描述，將其命名為“癥瘕”最能概括此疾病，也被后世所認(rèn)可[23]。關(guān)于癥瘕最早的記載出自于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，隨后在《難經(jīng)》中也有一定的論述。其最為類似卵巢癌記載的古文獻(xiàn)如《金匱要略》：“婦人宿有癥病，經(jīng)斷未及三月，而得漏下不止，胎動(dòng)在臍上者，為癥痼害。”張仲景在《金匱要略》中制定了桂枝茯苓丸以消婦人癥積，給后世之啟蒙，揭開(kāi)了后世治療婦人癥瘕的帷幕，也為當(dāng)今卵巢癌的治療提供了重要的理論依據(jù)和用藥參考。

卵巢癌早期一般無(wú)自覺(jué)癥狀，由于腫瘤位于盆腔深部且缺乏有效的篩查手段和預(yù)防措施，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期[24-25]。雖然紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物已成為治療卵巢癌的一線化療方案，但化療產(chǎn)生毒副作用及耐藥性問(wèn)題，仍需要探究減毒增效的新方法[26]。近年來(lái)，許多研究人員發(fā)現(xiàn)中藥里的有效物質(zhì)可以被用來(lái)抑殺多種惡性腫瘤細(xì)胞[27]，減少藥物引起的不良反應(yīng)，還可以增加放化療藥物的療效，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥性[28]。本次研究結(jié)果顯示，中藥與TC方案聯(lián)合使用可提高卵巢癌治療效果，不僅能降低惡心嘔吐及白細(xì)胞減少、骨髓移植等癥狀，而且對(duì)于血尿、感染、肌肉酸痛、脫發(fā)的發(fā)生率均有所降低。近年來(lái)中醫(yī)藥治療卵巢癌顯現(xiàn)出較好的效果，且給藥方式多元化及副作用小，為大多數(shù)患者所接受，也為臨床卵巢癌治療耐藥問(wèn)題的解決提供更多選擇。

綜上所述，目前有限的證據(jù)證明其聯(lián)合治療對(duì)于臨床癥狀及提高患者生存質(zhì)量等方面的作用是肯定的，但是由于納入研究的質(zhì)量數(shù)量有限，仍需大規(guī)模、多中心、前瞻性、隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步補(bǔ)充驗(yàn)證。

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（收稿日期：2021-05-28 編輯：劉 斌）