計算化學(xué)和虛擬仿真技術(shù)在制藥工程專業(yè)有機化學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用實踐

陳凱，向皞月，江峰，劉耀馳，陽華

（中南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，湖南長沙 410083）

有機化學(xué)是研究有機化合物的組成、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、相互轉(zhuǎn)化及其規(guī)律的一門學(xué)科，是化學(xué)、藥學(xué)類專業(yè)本科生必修課之一。“有機化學(xué)”是制藥工程專業(yè)核心基礎(chǔ)課之一，對于后續(xù)專業(yè)課程“藥物化學(xué)”“藥物合成”“生物化學(xué)”及“藥物合成與設(shè)計”的學(xué)習(xí)具有重要的支撐作用?！坝袡C化學(xué)”課程中涵蓋的有機化學(xué)物種類眾多、結(jié)構(gòu)多樣，同時反應(yīng)機理抽象難懂，使得學(xué)生學(xué)習(xí)難度增大且較難形成完整的知識體系。因此，如何在課堂教學(xué)中將專業(yè)基礎(chǔ)知識、專業(yè)特色及現(xiàn)代化教學(xué)手段相結(jié)合以提高教與學(xué)的質(zhì)量，成為有機化學(xué)教學(xué)改革的關(guān)鍵問題之一[1-2]。

伴隨著計算機技術(shù)的發(fā)展，計算化學(xué)在化學(xué)及相關(guān)學(xué)科研究中的應(yīng)用越來越廣泛，已成為化學(xué)、藥學(xué)及生物研究的強有力工具[3]。同時，計算化學(xué)相關(guān)軟件在教學(xué)中的重要性也越來越突出[4]。值得注意的是，計算化學(xué)軟件可以形象直觀地展示分子的三維立體結(jié)構(gòu)，研究有機化合物的物理化學(xué)性質(zhì)和化學(xué)反應(yīng)機理，幫助學(xué)生更好地理解化合物分子結(jié)構(gòu)，建立有機化學(xué)分子結(jié)構(gòu)、能量與理化性質(zhì)之間的關(guān)聯(lián)，使學(xué)生更好地掌握有機化學(xué)的相關(guān)理論知識。然而，計算化學(xué)軟件的使用大都具有一定的專業(yè)性，對于大部分有機化學(xué)任課教師和本科生而言具有較高的難度。因此，如何突破專業(yè)軟件的限制，將三維模型和反應(yīng)機理等信息以更加簡單便捷的方式呈現(xiàn)是亟待解決的難題。

虛擬仿真技術(shù)的迅猛發(fā)展為上述問題提供了行之有效的解決方案[5]?；谟嬎慊瘜W(xué)的模擬結(jié)果，借助3D虛擬仿真技術(shù)開發(fā)和制作相應(yīng)的有機分子結(jié)構(gòu)和反應(yīng)歷程的3D交互虛擬動畫，可以在網(wǎng)絡(luò)端展示計算化學(xué)軟件的相關(guān)結(jié)果。這些交互動畫可以用于課堂輔助教學(xué)，也便于學(xué)生課后自主學(xué)習(xí)。依托中南大學(xué)礦冶工程化學(xué)（國家）虛擬仿真實驗教學(xué)中心，將計算化學(xué)和虛擬仿真技術(shù)引入制藥工程專業(yè)有機化學(xué)教學(xué)，在教學(xué)實踐中取得了較好的效果，因此概述了這一教學(xué)模式所做的探索和實踐。的教訓(xùn)。通過沙利度胺案例的教學(xué)，可以使學(xué)生領(lǐng)悟立體構(gòu)型判定的重要性，幫助學(xué)生樹立專業(yè)意識和專業(yè)自豪感。學(xué)生可以在課前或課后通過網(wǎng)絡(luò)端虛擬仿真平臺熟悉沙利度胺兩種立體構(gòu)型的區(qū)別，提升學(xué)生的空間想象能力，從而更好地理解對映異構(gòu)體的差別。沙利度胺兩種對映異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)如圖1所示。

圖1 沙利度胺兩種對映異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)

1 計算化學(xué)和虛擬仿真應(yīng)用于有機化學(xué)教學(xué)的探索

1.1 絕對構(gòu)型的判斷

手性現(xiàn)象普遍存在于自然界中，構(gòu)成生命體的有機分子絕大多數(shù)都是手性分子。立體構(gòu)型R/S的判斷是有機化學(xué)教學(xué)中的一個難點[6]。對于初學(xué)者來說，確定異構(gòu)體的立體結(jié)構(gòu)需要有一定的空間想象力。而由于初學(xué)者對有機分子結(jié)構(gòu)的認識相對匱乏，在頭腦中難以形成相應(yīng)的立體形象，部分學(xué)生在立體化學(xué)的學(xué)習(xí)中遇到了較多障礙。基于計算化學(xué)軟件，如ORCA、Gaussian、GAMESS，優(yōu)化后的結(jié)構(gòu)參數(shù)，在3Ds Max或Unity 3D等軟件中建立有機分子的結(jié)構(gòu)模型，通過基于網(wǎng)絡(luò)的虛擬仿真平臺展示，學(xué)生或授課教師可以通過鼠標旋轉(zhuǎn)、放大或縮小分子模型，從而幫助學(xué)生熟悉分子的立體結(jié)構(gòu)，增強空間立體想象力。

絕大多數(shù)小分子藥物具有手性中心，且兩種手性分子一般具有明顯不同的生物活性。因此，手性分子立體構(gòu)型的判斷，是制藥專業(yè)學(xué)生必須掌握的知識技能。在人類藥物史上，沙利度胺（反應(yīng)停）事件是手性化合物最著名的案例之一，也是用藥安全史上最慘痛

1.2 構(gòu)型與構(gòu)象的區(qū)別

構(gòu)型與構(gòu)象是立體有機化學(xué)中的兩個基本概念，也是有機化學(xué)教學(xué)中的一大難點[7]。構(gòu)型異構(gòu)體和構(gòu)象異構(gòu)體具有相同的分子構(gòu)造，區(qū)別在于構(gòu)象異構(gòu)體之間的轉(zhuǎn)變僅通過單鍵旋轉(zhuǎn)就可以實現(xiàn)，而構(gòu)型異構(gòu)通常伴隨著共價鍵的斷裂和生成。構(gòu)象異構(gòu)主要包括旋轉(zhuǎn)異構(gòu)（如烷烴）和翻轉(zhuǎn)異構(gòu)（如有機胺）；而構(gòu)型異構(gòu)主要包括對映異構(gòu)和順反異構(gòu)。通常情況下，構(gòu)象異構(gòu)體之間轉(zhuǎn)變的能壘較低，室溫下可以快速轉(zhuǎn)換；而構(gòu)型異構(gòu)體之間的互變具有較高的能壘，一般可以分離得到不同的構(gòu)型異構(gòu)體。

對于構(gòu)型和構(gòu)象異構(gòu)，部分學(xué)生往往因缺乏空間想象力，在學(xué)習(xí)中感到抽象和難以理解，容易將兩個概念混淆。采用計算化學(xué)手段在分子水平上模擬構(gòu)型異構(gòu)體和構(gòu)象異構(gòu)體之間的轉(zhuǎn)變，并通過虛擬仿真技術(shù)平臺進行展示，有利于簡化問題和提升學(xué)習(xí)興趣。

以三甲胺的翻轉(zhuǎn)為例，部分同學(xué)往往錯誤地認為三甲胺氮原子的孤對電子從取代基的一側(cè)翻轉(zhuǎn)到另一側(cè)，通過三維結(jié)構(gòu)和分子軌道展示，可以讓學(xué)生更好地理解電子的波動性質(zhì)。如圖2所示，學(xué)生可以直觀地看到三甲胺中氮原子采取sp3雜化，孤對電子占據(jù)其中一個雜化軌道；在翻轉(zhuǎn)過渡態(tài)中，氮原子采取sp2雜化，孤對電子占據(jù)氮原子未參與雜化的p軌道。另一個例子是雙鍵的旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生順反異構(gòu)。如圖3所示，從乙烯雙鍵旋轉(zhuǎn)的勢能面可以直觀看出烯烴的π鍵形成到斷裂的過程。三甲胺翻轉(zhuǎn)的能壘僅為27.196 kJ/mol，在室溫下的翻轉(zhuǎn)速率約為1.0×108s-1，而乙烯雙鍵旋轉(zhuǎn)的能壘則高達262.755 kJ/mol，在室溫下幾乎不可能進行。在教學(xué)中，可以安排學(xué)生在課后自學(xué)過渡態(tài)理論的相關(guān)知識，了解反應(yīng)速率的計算方法。通過三甲胺翻轉(zhuǎn)和乙烯雙鍵旋轉(zhuǎn)反應(yīng)速率的比較加深學(xué)生對構(gòu)型和構(gòu)象等概念的理解，并幫助學(xué)生建立結(jié)構(gòu)、能量和性質(zhì)之間的關(guān)聯(lián)。

圖2 三甲胺翻轉(zhuǎn)的勢能面

1.3 反應(yīng)機理的動態(tài)演示

有機反應(yīng)機理是有機化學(xué)學(xué)習(xí)的核心內(nèi)容和主線，也是系統(tǒng)掌握和靈活運用各類有機化合物性質(zhì)的關(guān)鍵[8]。對于剛接觸有機化學(xué)的學(xué)生而言，有機反應(yīng)機理過于抽象，難以掌握。利用虛擬仿真平臺以動畫形式直觀展示整個過程，有助于加深學(xué)生對反應(yīng)機理的理解。結(jié)合能量、過渡態(tài)結(jié)構(gòu)、前線軌道及電荷數(shù)量與分布等信息，可進一步提升學(xué)生對反應(yīng)本質(zhì)的理解，達到舉一反三、融會貫通的學(xué)習(xí)效果。如圖4所示，以Diels-Alder反應(yīng)為例，異戊二烯與丙烯、丙烯酸甲酯的反應(yīng)能壘分別為133.888 kJ/mol（TS1）、98.324 kJ/mol（TS2），在 路 易 斯 酸 AlCl3的 催 化下，丙烯酸甲酯的反應(yīng)能壘可以進一步降低，僅為51.045 kJ/mol（TS3）。結(jié)合前線軌道分析[9]，使學(xué)生熟悉前線軌道理論分析反應(yīng)性質(zhì)的方法，并進一步理解催化劑加快反應(yīng)速率的本質(zhì)。上述反應(yīng)機理的動畫演示可以作為單獨的素材方便教師課堂展示及學(xué)生課后學(xué)習(xí)，也可以集成到相應(yīng)的有機化學(xué)虛擬仿真實驗中，加深學(xué)生對實驗原理的理解（圖5）。

圖5 Diels-Alder反應(yīng)的虛擬仿真演示實驗

3 結(jié)語

有機化學(xué)是化學(xué)、藥學(xué)類專業(yè)重要的基礎(chǔ)課程，對于后續(xù)專業(yè)課程具有重要的支撐作用。借助計算化學(xué)模擬和虛擬仿真技術(shù)等現(xiàn)代化教學(xué)輔助手段，在制藥工程專業(yè)有機化學(xué)的課程教學(xué)中進行了探索和實踐?；?60°全景分子結(jié)構(gòu)和分子軌道展示、反應(yīng)機理的動畫演示及對應(yīng)勢能曲線分析，在增加直觀性的同時，有助于學(xué)生熟悉相關(guān)概念，理解化學(xué)反應(yīng)的本質(zhì)，并鼓勵學(xué)生使用、掌握計算化學(xué)、虛擬仿真等現(xiàn)代化技術(shù)，激發(fā)學(xué)生對有機化學(xué)微觀世界的探索興趣。