• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    中國醫(yī)藥企業(yè)的創(chuàng)新轉(zhuǎn)型

    2022-03-29 06:10:26李聞涓
    中國食品藥品監(jiān)管 2022年2期
    關(guān)鍵詞:醫(yī)藥企業(yè)生物醫(yī)藥藥業(yè)

    李聞涓

    江蘇先聲藥業(yè)有限公司,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與創(chuàng)新藥物國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

    任晉生

    江蘇先聲藥業(yè)有限公司,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與創(chuàng)新藥物國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

    羅興洪*

    江蘇先聲藥業(yè)有限公司,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與創(chuàng)新藥物國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

    隨著醫(yī)改的深入,從藥品集中招標(biāo)采購、“兩票制”、仿制藥一致性評價,到藥品審批改革、藥品上市許可持有人制度、 “4+7”帶量采購、藥品醫(yī)保談判等,我國醫(yī)藥行業(yè)的生存規(guī)則發(fā)生了巨大變化,以往企業(yè)靠通過仿制藥、輔助用藥爭奪市場,以藥品回扣上量擴(kuò)大銷售的策略已行不通。目前我國醫(yī)藥行業(yè)出現(xiàn)了“傳統(tǒng)藥企謀求轉(zhuǎn)型、跨國藥企尋求變革、新興藥企迅速崛起”的新形式,醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新點(diǎn)燃希望。

    一、藥品集中招標(biāo)采購硬逼企業(yè)走上創(chuàng)新之路

    我國藥品集中招標(biāo)采購從2000年開始試點(diǎn),2001年全國推廣。2018年3月,國家醫(yī)療保障局成立,除了負(fù)責(zé)醫(yī)保目錄的調(diào)整外,還負(fù)責(zé)醫(yī)保支付價格的制訂、藥品集中招標(biāo)采購,推動了醫(yī)療、醫(yī)藥、醫(yī)保的“三醫(yī)聯(lián)動”。在藥品招標(biāo)中,首先選擇通過仿制藥一致性評價的藥品。2018年12月,國家組織“4+7”城市藥品集中采購試點(diǎn)擬中選結(jié)果公布,與試點(diǎn)城市2017年同種藥品最低采購價相比,藥品價格平均降幅52%,最高降幅到達(dá)96%[1]。2019年12月,第二批國家藥品集中帶量采購中選結(jié)果公布,阿托伐他汀口服常釋劑型最低中標(biāo)價格與2018年相比降價幅度超過78%,硫酸氫氯吡格雷片與上一輪招標(biāo)相比,降幅在20%左右[2]。2020年7月,第三批國家藥品集中大量采購中選結(jié)果公布,藥品中標(biāo)最低價為卡托普利片(25mg),單片價格僅為0.0142元,低于最高有效申報價95.83%。此外,有10個品規(guī)單片中標(biāo)最低價低于1毛錢,如鹽酸二甲雙胍片(0.25g)中標(biāo)價格為0.0154元/片,氯氮平片(25mg)中標(biāo)價格為0.0158元/片[3]。2021年1月,第四批國家藥品集中帶量采購中選結(jié)果公布,涉及45個品種、80個品規(guī),平均降幅超過50%,最高降幅達(dá)到96%[4]。集中采購競爭激烈,讓一些仿制藥價格接近甚至低于平均生產(chǎn)成本。因此,企業(yè)為了生存,不得不走上創(chuàng)新之路。

    二、中國醫(yī)藥行業(yè)已具備創(chuàng)新條件

    我國從2013年開始已成為全球第二大醫(yī)藥市場,市場增速居于全球前列,多中心臨床推進(jìn)加快,新藥審評與國際接軌,審評速度加快,國內(nèi)制藥企業(yè)持續(xù)加大新藥研發(fā)力度,醫(yī)保調(diào)整速度加快,資本市場也助力醫(yī)藥企業(yè),我國醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新的條件越來越成熟。

    1.醫(yī)保目錄調(diào)整周期縮短促進(jìn)創(chuàng)新藥的轉(zhuǎn)型

    我國從2000年開始推行基本醫(yī)療保險,并實(shí)行醫(yī)保目錄準(zhǔn)入政策。第一次醫(yī)保目錄調(diào)整在2000年,第二次醫(yī)保目錄調(diào)整在2004年,第三次醫(yī)保目錄調(diào)整在2009年,第四次醫(yī)保目錄調(diào)整在2017年,前四次醫(yī)保目錄調(diào)整的周期為4~8年,一些創(chuàng)新藥研究獲批上市后,不能迅速進(jìn)入醫(yī)保目錄并產(chǎn)生較大收益,大大限制了創(chuàng)新藥的投入。例如,先聲藥業(yè)于2005年9月獲得批件的一類創(chuàng)新藥抗腫瘤分子靶向藥重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液,直到2017年才通過談判進(jìn)入醫(yī)保目錄,從批準(zhǔn)上市到進(jìn)入醫(yī)保目錄用了12年的時間;2011年批準(zhǔn)上市的1.1類創(chuàng)新藥艾拉莫德片直到2017年才進(jìn)入醫(yī)保目錄,大大影響了創(chuàng)新藥的市場推廣,在一定程度上阻礙了醫(yī)藥創(chuàng)新的積極性。

    2018年國家醫(yī)療保障局成立后,對于創(chuàng)新藥,每年進(jìn)行一次談判,通過談判的藥品納入醫(yī)保目錄。例如,治療腦卒中的國家一類新藥依達(dá)拉奉右莰醇注射液,2020年7月獲得注冊批件上市,2020年12月就通過談判進(jìn)入了醫(yī)保目錄,從而使這一歷經(jīng)12年研發(fā)的創(chuàng)新成果能迅速地推向臨床、造?;颊撸髽I(yè)也能較快地收回研發(fā)投資成本,為后續(xù)的創(chuàng)新投入創(chuàng)造了條件。

    2.風(fēng)險投資基金活躍

    醫(yī)藥的研發(fā)和創(chuàng)新離不開資本的投入,近幾年生物醫(yī)藥細(xì)分領(lǐng)域一直被資本市場所看好。隨著國家新藥審批的規(guī)范和加速,以及醫(yī)保目錄調(diào)整節(jié)奏的加快,風(fēng)險投資在生物醫(yī)藥領(lǐng)域也逐漸活躍起來。2010年以前,我國生物醫(yī)藥領(lǐng)域的風(fēng)險投資基金很少。2018年以后,專業(yè)或非專業(yè)的風(fēng)險投資基金紛紛將資金投到了生物醫(yī)藥創(chuàng)新項目,如高瓴資本在2020年推出的獨(dú)立風(fēng)險投資(VC)高瓴創(chuàng)投,2021年1~3月,就已投資了32個項目,其中在生物醫(yī)藥領(lǐng)域投資12個項目[5]。先聲藥業(yè)從2017年開始,也投資了約2.1億美元到全球的9個基金中,這9個基金大約可支配30億美元對外進(jìn)行投資。通過這些投資,先聲藥業(yè)可以接觸到更多的創(chuàng)新技術(shù)和創(chuàng)新品種。2010年以前,我國幾乎沒有生物醫(yī)藥投資大會。近幾年,年均有10場以上的全國或區(qū)域性的生物醫(yī)藥投資大會,極大促進(jìn)了生物醫(yī)藥的創(chuàng)新轉(zhuǎn)型和發(fā)展。

    從資本市場來看,2020年中國證監(jiān)會進(jìn)一步明確了科創(chuàng)板“3+5”指標(biāo)體系[6],首次將實(shí)現(xiàn)進(jìn)口替代放到注冊上市文件層面上,對于一些創(chuàng)新產(chǎn)品、核心技術(shù)實(shí)現(xiàn)進(jìn)口替代的轉(zhuǎn)型創(chuàng)新企業(yè)來說,更容易上市獲得資金層面的支持。

    3.大量人才回歸促進(jìn)企業(yè)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型

    高層次的人才、行業(yè)精英、領(lǐng)軍人物是企業(yè)轉(zhuǎn)型升級的關(guān)鍵。近幾年,國家和各省市推進(jìn)人才戰(zhàn)略,加大人才引進(jìn)力度,推出了“Q人計劃”“萬人計劃”“啟明星計劃”“雙創(chuàng)計劃”等不同層次的人才計劃,加大了海外高層次人才引進(jìn)力度。隨著國家生物醫(yī)藥政策的好轉(zhuǎn),企業(yè)引才力度的加大,促進(jìn)了大量海外生物醫(yī)藥精英人才的回歸。

    如先聲藥業(yè)從2006年開始轉(zhuǎn)型創(chuàng)新,從2007年開始從海外引進(jìn)高層次人才,2013年被科技部評為“國家國際科技合作基地”,近幾年更是加大人才引進(jìn)力度,先后引進(jìn)外籍專家超過50位,2019年被評為“國家引才引智基地”,并于2020年被江蘇省科技廳設(shè)為“外國專家工作室”,高層次人才的引進(jìn),促進(jìn)了企業(yè)的創(chuàng)新轉(zhuǎn)型。

    三、創(chuàng)新模式

    我國醫(yī)藥企業(yè)的創(chuàng)新模式有自主創(chuàng)新、引進(jìn)創(chuàng)新、聯(lián)合開發(fā)、投資并購等多種模式。

    1.自主創(chuàng)新模式

    自主創(chuàng)新是最初轉(zhuǎn)型企業(yè)常見的創(chuàng)新模式,即由企業(yè)投資,自主立項進(jìn)行的創(chuàng)新,恒瑞醫(yī)藥、先聲藥業(yè)、正大天晴、豪森醫(yī)藥、信立泰藥業(yè)、貝達(dá)藥業(yè)、深圳微芯生物、歌禮生物、信達(dá)生物、神州細(xì)胞、深圳奧薩等醫(yī)藥企業(yè),每年將銷售收入的10%以上用于新藥研發(fā),通過多年的研發(fā)投入和深度布局,構(gòu)建了自己的創(chuàng)新體系,取得了一系列創(chuàng)新成果。

    自主創(chuàng)新能培養(yǎng)一批企業(yè)的創(chuàng)新人才,通過建設(shè)創(chuàng)新平臺、掌握核心技術(shù),能形成自己的特色,是創(chuàng)新的基礎(chǔ)和根本。但自主創(chuàng)新投入大、周期長、顯效慢,目前在自主創(chuàng)新的基礎(chǔ)上,合作創(chuàng)新、開放創(chuàng)新逐漸成為主流。

    2.引進(jìn)創(chuàng)新模式

    據(jù)不完全統(tǒng)計,跨國公司臨床階段創(chuàng)新藥75%從外部引進(jìn),跨國公司內(nèi)部研發(fā)的成功率為12%,外部引進(jìn)的成功率為20%。在研發(fā)創(chuàng)新成為醫(yī)藥行業(yè)趨勢的形式下,國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)在注重自主研發(fā)的同時,也大量引進(jìn)創(chuàng)新品種以實(shí)現(xiàn)快速產(chǎn)業(yè)化。如先聲藥業(yè)在2004年準(zhǔn)備立項開發(fā)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的1.1類創(chuàng)新藥艾拉莫德時,經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn)天津藥物研究院早已立項開發(fā)此品種,并已報臨床,于是與天津藥物研究院洽談,將此品種引進(jìn)到先聲藥業(yè),由先聲藥業(yè)負(fù)責(zé)后期的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究,并于2011年實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。近幾年,先聲藥業(yè)加大了從外部引進(jìn)項目的力度,極大地豐富了公司創(chuàng)新藥物的研發(fā)管線。

    再如信立泰藥業(yè)從復(fù)星醫(yī)藥引進(jìn)的復(fù)格列汀,為國內(nèi)第二個上市的創(chuàng)新型DDP-4抑制劑,填補(bǔ)了國內(nèi)糖尿病治療的空白。購買引進(jìn)時,只是簡單的化合物專利。引進(jìn)后,重新研究確定了新的合成路線,改用新的晶型,優(yōu)化輔料配比,將膠囊劑改為片劑,更適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。目前復(fù)格列汀已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究,預(yù)計在2022年上市。近些年,從國外引進(jìn)的創(chuàng)新藥較多,表1為2020年我國醫(yī)藥企業(yè)引進(jìn)的主要創(chuàng)新藥[7]。

    表1 2020年我國醫(yī)藥企業(yè)引進(jìn)的主要創(chuàng)新藥

    續(xù)表

    3.聯(lián)合開發(fā)模式

    技術(shù)不足、沒有適宜技術(shù)平臺的醫(yī)藥企業(yè),可以考慮與其他企業(yè)合作創(chuàng)新。如譽(yù)衡藥業(yè)由于生物技術(shù)平臺尚不完善,與藥明生物合作,借助其生物技術(shù)平臺,實(shí)現(xiàn)在生物藥物領(lǐng)域的創(chuàng)新布局,聯(lián)合開發(fā)了賽帕利單抗、Ipilimumab生物類似藥、抗LAG3全人創(chuàng)新抗體藥等創(chuàng)新藥。

    再如先聲藥業(yè)與百時美施貴寶在中國大陸合作開發(fā)的自身免疫系統(tǒng)創(chuàng)新藥恩瑞舒?(阿巴西普注射液)于2020年8月成功上市,作為全球類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域第一個也是唯一一個被批準(zhǔn)的T細(xì)胞選擇性共刺激免疫調(diào)節(jié)劑,恩瑞舒?在中國大陸的全面上市,將惠及國內(nèi)600萬且逐年遞增的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者[8]。這也是國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)與外資企業(yè)合作開發(fā)創(chuàng)新藥的典范。先聲藥業(yè)2020年9月與海特比奧生物聯(lián)合宣布,雙方就注射用多西他賽聚合物膠束簽署合作協(xié)議,先聲藥業(yè)將獲得多西他賽聚合物膠束所有適應(yīng)癥在全球范圍內(nèi)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。聯(lián)合開發(fā)成為目前我國醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新的主要模式之一。

    4.投資并購模式

    一個創(chuàng)新藥開發(fā)一般需要10~12年的時間,研發(fā)周期長、不確定因素多、風(fēng)險較高。對于一些小型研發(fā)企業(yè)來說,臨床研發(fā)投入較大,一般需要上億的資金,新藥研發(fā)出來后,市場推廣又需要大量的資金,這時往往需要尋求合作。對于一些傳統(tǒng)的大企業(yè)來說,可以通過并購獲得這些小企業(yè)的創(chuàng)新藥。先聲藥業(yè)在2006年通過收購煙臺麥得津生物醫(yī)藥獲得了國家一類創(chuàng)新藥重組人血管內(nèi)皮抑制素,從而進(jìn)入腫瘤領(lǐng)域。2019年,綠葉制藥收購博安生物,從而獲得博安生物所有在研產(chǎn)品、抗體篩選平臺、知識產(chǎn)權(quán)、抗體生產(chǎn)平臺等一系列資產(chǎn),完成了創(chuàng)新生物抗體藥的布局。2020年初,石藥集團(tuán)通過收購永順科技,從而擁有了靶向腫瘤抗原及多種癌癥免疫治療之新型單克隆抗體藥物。

    四、創(chuàng)新成果突出

    1.我國生物醫(yī)藥發(fā)展階段

    1950~1999年為跟蹤仿制階段。這一階段主要是仿制國外的藥物實(shí)現(xiàn)國產(chǎn)化,從而構(gòu)建和發(fā)展我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。此階段所謂的研究只是解決一些合成或制劑的工藝難題,缺乏系統(tǒng)的創(chuàng)新。相當(dāng)部分的仿制藥工藝技術(shù)、質(zhì)量控制、生物有效性等方面與原研產(chǎn)品存在一定的差距。

    2000~2019年為模仿創(chuàng)新階段。這一階段以中美知識產(chǎn)權(quán)談判、中國加入世界貿(mào)易組織(WTO)為標(biāo)志。加入WTO后,我國不能再無償?shù)姆轮茋鈱@a(chǎn)品,新藥研究開始以新的化學(xué)結(jié)構(gòu)為主要目標(biāo),一些具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥研發(fā)成功,我國藥物創(chuàng)新技術(shù)平臺體系建設(shè)取得較大進(jìn)步,標(biāo)志著我國創(chuàng)新藥物研發(fā)開始起步。但此階段新藥研發(fā)仍為模仿創(chuàng)新,大多為國外已有新藥的跟進(jìn)(follow on),多為me-too 或me-better。

    從2020年起為原始創(chuàng)新階段。隨著經(jīng)濟(jì)實(shí)力的增長和科技的進(jìn)步,我國醫(yī)藥行業(yè)逐步加強(qiáng)了原始創(chuàng)新,從“跟跑”向“并跑”進(jìn)而向“領(lǐng)跑”跨越,開創(chuàng)我國新藥研究的第三個階段——first in class 階段。

    2.國產(chǎn)1類創(chuàng)新藥逐年增多

    近幾年,我國創(chuàng)新藥逐年增多。2002~2016年,每年0~3個創(chuàng)新藥獲得注冊批件。2017~2020年,每年批準(zhǔn)上市的國產(chǎn)1類創(chuàng)新藥在10個左右,如表2[9-12]所示。

    表2 2013~2020年我國創(chuàng)新藥申請和獲批數(shù)量

    2020年,我國一共批準(zhǔn)了14個創(chuàng)新藥,其中有10個國產(chǎn)1類創(chuàng)新藥,分別為:氟唑帕利膠囊(恒瑞醫(yī)藥)、甲磺酸阿美替尼片(豪森藥業(yè))、鹽酸可洛派韋膠囊(凱因格領(lǐng)生物)、恩沙替尼膠囊(貝達(dá)藥業(yè))、苯環(huán)喹溴銨鼻噴霧劑(銀谷制藥)、環(huán)泊酚注射液(海思科制藥)、磷酸依米他韋膠囊(東陽光長江藥業(yè))、澤布替尼膠囊(百濟(jì)神州)、奧布替尼片(諾誠健華醫(yī)藥)和鹽酸拉維達(dá)韋片(歌禮生物)[13]。

    3.創(chuàng)新藥逐步走向世界

    我國醫(yī)藥企業(yè)在創(chuàng)新轉(zhuǎn)型過程中,不斷有原始創(chuàng)新產(chǎn)品推出,開始“立足中國市場,面向全球”,走出國門,由license-in(許可引進(jìn))向license-out(授權(quán)許可)轉(zhuǎn)變。

    2015年9月,恒瑞醫(yī)藥宣布與美國Incyte公司達(dá)成協(xié)議,將公司腫瘤免疫治療的PD-1單克隆抗體(代號SHR-1210)項目除大中華區(qū)域外的市場開發(fā)權(quán)許可授予美國Incyte公司。這是我國較早創(chuàng)新藥走出國門[14]。此后,越來越多的中國創(chuàng)新藥licenseout給外國公司,表3為2020年我國主要的license-out產(chǎn)品[7]。

    2018年以前,我國創(chuàng)新藥每年license-out的交易量一般不超過5個。加入ICH后,每年對外授權(quán)創(chuàng)新藥不斷增加,2020年達(dá)到24個,其中天境生物與艾伯維的授權(quán)達(dá)到30億美元,成為目前我國最大金額的license-out創(chuàng)新藥授權(quán)項目。

    五、小結(jié)

    醫(yī)改的深入促進(jìn)了我國醫(yī)藥企業(yè)的創(chuàng)新轉(zhuǎn)型,由單純仿制到模仿創(chuàng)新進(jìn)而逐步發(fā)展到原始創(chuàng)新,并不斷有創(chuàng)新產(chǎn)品走出國門,被跨國公司購買或合作開發(fā)。

    新藥的研發(fā)關(guān)鍵是速度,“唯快不破”,臨床的推進(jìn)速度和產(chǎn)業(yè)化的轉(zhuǎn)化速度是我國創(chuàng)新藥研發(fā)的核心競爭力。

    在創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的過程中,應(yīng)該重視從0到1的突破,概念的突破、理論的突破、技術(shù)的突破,在避免低水平重復(fù)時,更要注意防止高水平重復(fù),高水平重復(fù)比低水平重復(fù)更加浪費(fèi)。如目前國內(nèi)開發(fā)PD-(L)1產(chǎn)品的企業(yè)有100多家,這類產(chǎn)品還沒有上市,就已經(jīng)失去了市場。

    未來醫(yī)藥行業(yè)的競爭是國際化的競爭、是原始創(chuàng)新的競爭。原始創(chuàng)新需要基礎(chǔ)研究、知識產(chǎn)權(quán)、資本、新藥審批、生產(chǎn)監(jiān)管、醫(yī)保報銷、藥品集中采購、臨床合理使用等多方面構(gòu)建的系統(tǒng)創(chuàng)新生態(tài)環(huán)境,只有營造良好的創(chuàng)新生態(tài)環(huán)境,醫(yī)藥企業(yè)才能在創(chuàng)新中形成自己的核心競爭力,才能在國際競爭中立于不敗之地,我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)才能快速、健康、穩(wěn)定地發(fā)展。

    請掃描二維碼

    猜你喜歡
    醫(yī)藥企業(yè)生物醫(yī)藥藥業(yè)
    首愛藥業(yè)
    康潔藥業(yè)
    醫(yī)藥企業(yè)財務(wù)預(yù)算管理體系的構(gòu)建研究
    悅康藥業(yè)
    中國品牌(2019年10期)2019-10-15 05:56:48
    揚(yáng)子江藥業(yè)
    中國品牌(2019年10期)2019-10-15 05:56:40
    醫(yī)藥企業(yè)營銷策略優(yōu)化研究——以正大天晴為例
    中國市場(2016年44期)2016-05-17 05:14:36
    醫(yī)藥企業(yè)內(nèi)部控制、財務(wù)管理與風(fēng)險防范
    生物醫(yī)藥潔凈管道系統(tǒng)
    生物醫(yī)藥潔凈管道系統(tǒng)
    生物醫(yī)藥潔凈管道系統(tǒng)
    国产精品久久久久久久电影| 日本vs欧美在线观看视频 | 男人爽女人下面视频在线观看| 久久久久视频综合| 国产 一区精品| 久久久午夜欧美精品| 寂寞人妻少妇视频99o| 久久女婷五月综合色啪小说| 18+在线观看网站| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 国产精品99久久久久久久久| 91成人精品电影| 天堂俺去俺来也www色官网| 一区二区三区四区激情视频| 国产视频首页在线观看| 亚洲国产av新网站| 中文欧美无线码| 国产黄频视频在线观看| 精品人妻偷拍中文字幕| 在线观看av片永久免费下载| 亚洲一区二区三区欧美精品| 久久免费观看电影| 夫妻性生交免费视频一级片| 国产午夜精品一二区理论片| 国产成人午夜福利电影在线观看| 亚洲,欧美,日韩| 国产在线视频一区二区| 成人亚洲欧美一区二区av| 成人免费观看视频高清| 在线观看免费视频网站a站| 午夜激情福利司机影院| 水蜜桃什么品种好| 久久久久精品性色| 欧美精品亚洲一区二区| 国产美女午夜福利| 国产美女午夜福利| 国产精品国产三级国产专区5o| 亚洲av男天堂| 日本午夜av视频| 一本色道久久久久久精品综合| 精品国产一区二区久久| 国产伦精品一区二区三区视频9| 国产伦精品一区二区三区视频9| 日韩三级伦理在线观看| 国产一区亚洲一区在线观看| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 国产成人精品婷婷| 在线观看美女被高潮喷水网站| 久久 成人 亚洲| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 国产老妇伦熟女老妇高清| 免费黄色在线免费观看| 欧美3d第一页| 高清在线视频一区二区三区| av在线老鸭窝| av专区在线播放| 熟女av电影| 亚洲经典国产精华液单| 国产成人精品久久久久久| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 婷婷色麻豆天堂久久| 观看av在线不卡| 深夜a级毛片| 女人精品久久久久毛片| 多毛熟女@视频| av天堂久久9| 最后的刺客免费高清国语| 亚洲精品第二区| 三级国产精品片| 午夜精品国产一区二区电影| 又爽又黄a免费视频| 丝袜喷水一区| 熟女av电影| 久久人妻熟女aⅴ| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 日本色播在线视频| 最近最新中文字幕免费大全7| 看非洲黑人一级黄片| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 天天操日日干夜夜撸| av在线观看视频网站免费| 26uuu在线亚洲综合色| 亚洲精品乱久久久久久| 丰满乱子伦码专区| 丰满乱子伦码专区| 丰满少妇做爰视频| 精品人妻熟女av久视频| 嘟嘟电影网在线观看| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 在线观看免费视频网站a站| 亚洲国产日韩一区二区| 国产有黄有色有爽视频| 婷婷色麻豆天堂久久| av免费观看日本| 少妇的逼好多水| 一区二区三区免费毛片| 少妇熟女欧美另类| 99久久人妻综合| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 91成人精品电影| 欧美激情国产日韩精品一区| 国产成人精品福利久久| 高清午夜精品一区二区三区| 亚洲av国产av综合av卡| 观看av在线不卡| 国国产精品蜜臀av免费| 久久ye,这里只有精品| 观看美女的网站| 亚洲国产最新在线播放| 婷婷色综合www| 乱系列少妇在线播放| 丝瓜视频免费看黄片| 精品一区二区三卡| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 亚洲欧美精品自产自拍| 日韩精品有码人妻一区| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 丰满迷人的少妇在线观看| 久久午夜福利片| 在线免费观看不下载黄p国产| 性色av一级| 亚洲精品456在线播放app| 国产一区有黄有色的免费视频| 午夜免费观看性视频| 黄色一级大片看看| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 日日啪夜夜撸| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 日韩av免费高清视频| 天堂8中文在线网| 插阴视频在线观看视频| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 极品少妇高潮喷水抽搐| 在线播放无遮挡| 亚洲成人av在线免费| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 又大又黄又爽视频免费| 久久久久久久久大av| 亚洲精品国产色婷婷电影| 嫩草影院新地址| 简卡轻食公司| 久热久热在线精品观看| 黄色欧美视频在线观看| 内射极品少妇av片p| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 亚洲精品,欧美精品| av又黄又爽大尺度在线免费看| 国产成人免费无遮挡视频| 亚洲人与动物交配视频| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 久久久精品免费免费高清| 看十八女毛片水多多多| 日本黄大片高清| 国内揄拍国产精品人妻在线| 国产高清国产精品国产三级| 男男h啪啪无遮挡| 少妇熟女欧美另类| 亚洲图色成人| 国产探花极品一区二区| 国产精品久久久久久久电影| av播播在线观看一区| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 日本爱情动作片www.在线观看| 亚洲欧美一区二区三区国产| 精品亚洲成国产av| 亚洲在久久综合| 欧美xxⅹ黑人| 亚洲伊人久久精品综合| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 毛片一级片免费看久久久久| 少妇 在线观看| 又爽又黄a免费视频| 国产黄片美女视频| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | 在线观看免费高清a一片| 久久精品夜色国产| 老女人水多毛片| 国产高清不卡午夜福利| 亚洲欧美精品专区久久| 97在线视频观看| 麻豆成人午夜福利视频| 免费少妇av软件| 麻豆成人av视频| 日本免费在线观看一区| 亚洲综合色惰| 黄色毛片三级朝国网站 | 三级国产精品欧美在线观看| 亚洲综合色惰| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 麻豆乱淫一区二区| 久久亚洲国产成人精品v| 男的添女的下面高潮视频| 亚洲国产欧美在线一区| 美女内射精品一级片tv| 亚洲精品一区蜜桃| 五月开心婷婷网| 2022亚洲国产成人精品| 国产亚洲欧美精品永久| 91精品国产国语对白视频| 18禁动态无遮挡网站| 国产探花极品一区二区| 国产精品成人在线| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 久久韩国三级中文字幕| 亚洲av综合色区一区| 亚洲av免费高清在线观看| 狂野欧美激情性bbbbbb| 高清毛片免费看| 国产伦在线观看视频一区| 日韩一本色道免费dvd| 九色成人免费人妻av| 丝袜脚勾引网站| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 大陆偷拍与自拍| 亚洲国产av新网站| 久久韩国三级中文字幕| 日韩一区二区三区影片| h视频一区二区三区| 两个人的视频大全免费| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 国产精品熟女久久久久浪| 91成人精品电影| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 免费观看的影片在线观看| 男人狂女人下面高潮的视频| 国产成人午夜福利电影在线观看| 日韩av不卡免费在线播放| 国产精品三级大全| 五月天丁香电影| 在线观看一区二区三区激情| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 亚洲av成人精品一二三区| 中文字幕av电影在线播放| 久久久久久久大尺度免费视频| 性高湖久久久久久久久免费观看| 少妇丰满av| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 免费黄网站久久成人精品| 内射极品少妇av片p| 久久精品国产自在天天线| 亚洲,一卡二卡三卡| 亚洲成人一二三区av| 99国产精品免费福利视频| 69精品国产乱码久久久| 久久综合国产亚洲精品| 99热6这里只有精品| 熟女av电影| 五月伊人婷婷丁香| 美女福利国产在线| 观看免费一级毛片| 国产有黄有色有爽视频| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 久久韩国三级中文字幕| 亚洲美女搞黄在线观看| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 99热国产这里只有精品6| av卡一久久| 精品人妻一区二区三区麻豆| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 日韩三级伦理在线观看| 国产 精品1| 人妻 亚洲 视频| 大话2 男鬼变身卡| 日韩av免费高清视频| 99久国产av精品国产电影| 日本欧美视频一区| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 免费大片18禁| 麻豆乱淫一区二区| 中文资源天堂在线| 交换朋友夫妻互换小说| a级毛片免费高清观看在线播放| 色视频www国产| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 成人漫画全彩无遮挡| 男人狂女人下面高潮的视频| 精品少妇黑人巨大在线播放| 深夜a级毛片| av卡一久久| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 国产永久视频网站| 夫妻午夜视频| 五月天丁香电影| 一级毛片aaaaaa免费看小| 亚洲精品视频女| 男女边吃奶边做爰视频| 三级国产精品片| 久久鲁丝午夜福利片| 最黄视频免费看| 美女内射精品一级片tv| 国产成人精品一,二区| 久久热精品热| 男女边吃奶边做爰视频| 少妇人妻精品综合一区二区| 中国美白少妇内射xxxbb| 亚洲熟女精品中文字幕| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 在线观看www视频免费| 亚洲经典国产精华液单| 亚洲天堂av无毛| 国产成人a∨麻豆精品| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 久久久久久久久久久免费av| 国产伦精品一区二区三区视频9| 精品国产国语对白av| 国产一区有黄有色的免费视频| 人体艺术视频欧美日本| 国内揄拍国产精品人妻在线| 在线观看国产h片| 黄色视频在线播放观看不卡| 十八禁网站网址无遮挡 | 国产精品久久久久成人av| 人人妻人人看人人澡| 免费高清在线观看视频在线观看| 91在线精品国自产拍蜜月| 日日啪夜夜爽| 中文天堂在线官网| 99九九线精品视频在线观看视频| 免费看av在线观看网站| 国产黄片美女视频| 大片电影免费在线观看免费| 国产视频内射| 国产成人精品福利久久| 五月玫瑰六月丁香| 麻豆成人午夜福利视频| 伦精品一区二区三区| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 午夜福利影视在线免费观看| 一级毛片aaaaaa免费看小| 日韩av在线免费看完整版不卡| 我要看日韩黄色一级片| 欧美成人午夜免费资源| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 春色校园在线视频观看| 久久久久久久亚洲中文字幕| 一级,二级,三级黄色视频| 国产成人a∨麻豆精品| 国产精品人妻久久久久久| 亚洲天堂av无毛| 好男人视频免费观看在线| 一个人免费看片子| 中文天堂在线官网| 久久人人爽av亚洲精品天堂| av线在线观看网站| 高清黄色对白视频在线免费看 | 国产在线男女| 精品久久久久久久久亚洲| 六月丁香七月| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 国产精品偷伦视频观看了| 久久99热这里只频精品6学生| 久热久热在线精品观看| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 一级a做视频免费观看| 91精品国产九色| 免费观看在线日韩| 亚洲国产精品一区三区| 丝袜喷水一区| av免费观看日本| 热99国产精品久久久久久7| 久久狼人影院| 天天操日日干夜夜撸| 青春草亚洲视频在线观看| 欧美3d第一页| 久久久国产精品麻豆| 国产精品人妻久久久影院| 老司机影院成人| 国产成人一区二区在线| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 久久精品国产亚洲av涩爱| 亚洲av成人精品一二三区| 国产精品一区www在线观看| av有码第一页| 97超视频在线观看视频| 最近的中文字幕免费完整| 国产成人精品福利久久| 日韩大片免费观看网站| 久久精品国产亚洲网站| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 少妇熟女欧美另类| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 国产乱来视频区| 99精国产麻豆久久婷婷| 久久久精品94久久精品| 欧美成人精品欧美一级黄| 中文字幕人妻丝袜制服| 一级二级三级毛片免费看| 九九爱精品视频在线观看| 欧美精品一区二区大全| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 国产日韩欧美在线精品| 亚洲欧洲国产日韩| 丝袜脚勾引网站| 国产精品一区二区在线观看99| 国产亚洲欧美精品永久| 成人二区视频| 三级国产精品欧美在线观看| 国产综合精华液| 精品一区二区三卡| 中文欧美无线码| 国产精品久久久久久av不卡| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 简卡轻食公司| 国产精品.久久久| 伦理电影免费视频| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 高清黄色对白视频在线免费看 | 欧美日本中文国产一区发布| 亚洲国产欧美在线一区| 色视频www国产| 日本黄大片高清| 高清不卡的av网站| 精品人妻一区二区三区麻豆| 亚洲欧美精品专区久久| 亚洲国产色片| 黄色日韩在线| 成人漫画全彩无遮挡| 午夜影院在线不卡| 哪个播放器可以免费观看大片| 女性被躁到高潮视频| 伊人久久精品亚洲午夜| 少妇人妻久久综合中文| 国产 精品1| 国产有黄有色有爽视频| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 日韩精品有码人妻一区| 亚洲欧美一区二区三区国产| 国产高清不卡午夜福利| 视频中文字幕在线观看| 久久狼人影院| 99热国产这里只有精品6| 三级国产精品片| 边亲边吃奶的免费视频| 人妻人人澡人人爽人人| 久久久久久久久久成人| 欧美国产精品一级二级三级 | 一区二区av电影网| 欧美xxxx性猛交bbbb| 在线看a的网站| 能在线免费看毛片的网站| 国产一区二区三区综合在线观看 | 麻豆成人av视频| 高清av免费在线| 亚洲第一av免费看| 搡女人真爽免费视频火全软件| 色视频www国产| 天天操日日干夜夜撸| 丰满少妇做爰视频| 国产欧美日韩精品一区二区| 欧美精品一区二区免费开放| 最后的刺客免费高清国语| 99re6热这里在线精品视频| 国产视频首页在线观看| 内地一区二区视频在线| 高清黄色对白视频在线免费看 | 99视频精品全部免费 在线| 91久久精品国产一区二区成人| 91精品一卡2卡3卡4卡| 亚洲精品色激情综合| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 久久久午夜欧美精品| 精品一区二区三区视频在线| freevideosex欧美| 九色成人免费人妻av| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 免费观看a级毛片全部| 欧美xxxx性猛交bbbb| 久久99一区二区三区| 日韩免费高清中文字幕av| 黄色日韩在线| 日日爽夜夜爽网站| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 在线 av 中文字幕| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 大片免费播放器 马上看| 国产成人精品福利久久| 色视频在线一区二区三区| 91精品一卡2卡3卡4卡| 91久久精品国产一区二区三区| 亚洲三级黄色毛片| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91 | 亚洲av男天堂| 丝瓜视频免费看黄片| 99热网站在线观看| 国产91av在线免费观看| 亚洲欧洲国产日韩| 亚洲人成网站在线播| 免费观看a级毛片全部| 欧美丝袜亚洲另类| 国产精品福利在线免费观看| 国产精品一二三区在线看| 亚洲精品亚洲一区二区| 精品人妻熟女av久视频| 男女免费视频国产| av国产精品久久久久影院| 赤兔流量卡办理| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 免费看不卡的av| 亚洲国产精品一区三区| 97超碰精品成人国产| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 精品亚洲成国产av| 桃花免费在线播放| 国产深夜福利视频在线观看| av免费观看日本| 欧美 日韩 精品 国产| 久久国产乱子免费精品| 欧美成人精品欧美一级黄| 成人国产麻豆网| 亚洲av在线观看美女高潮| 七月丁香在线播放| 免费黄频网站在线观看国产| 亚洲综合色惰| tube8黄色片| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 欧美97在线视频| 精品久久久久久久久av| 久久狼人影院| 色哟哟·www| 久久久欧美国产精品| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 最近中文字幕2019免费版| 99九九在线精品视频 | 毛片一级片免费看久久久久| h日本视频在线播放| 嫩草影院新地址| 女性生殖器流出的白浆| 精品卡一卡二卡四卡免费| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 一本大道久久a久久精品| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 久久国内精品自在自线图片| 国产精品一区二区性色av| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 欧美精品一区二区大全| 51国产日韩欧美| 国产亚洲5aaaaa淫片| 成人二区视频| 国产欧美日韩综合在线一区二区 | .国产精品久久| 国模一区二区三区四区视频| 内射极品少妇av片p| 久久国产亚洲av麻豆专区| 色网站视频免费| 久久国内精品自在自线图片| 91久久精品电影网| 亚洲精品第二区| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 久久人人爽人人片av| 一区二区三区精品91| 婷婷色av中文字幕| 少妇被粗大猛烈的视频| 久久久久久人妻| 99久久中文字幕三级久久日本| 老女人水多毛片| 多毛熟女@视频| 国产伦在线观看视频一区| 亚洲,一卡二卡三卡| 夫妻性生交免费视频一级片| 春色校园在线视频观看| 国产免费一级a男人的天堂| 日韩 亚洲 欧美在线| 国产精品福利在线免费观看| 欧美xxxx性猛交bbbb| 久久99精品国语久久久| 亚洲精品国产av蜜桃| 亚洲av男天堂| 国产成人精品一,二区| 多毛熟女@视频| 色5月婷婷丁香| 久久国产亚洲av麻豆专区| 最近中文字幕2019免费版| 亚洲精品国产av成人精品| 国产成人精品久久久久久| 欧美日韩av久久| 这个男人来自地球电影免费观看 | 青青草视频在线视频观看| 国产在线免费精品| 最后的刺客免费高清国语| 国产免费一级a男人的天堂| 最近的中文字幕免费完整| 久久国产乱子免费精品| 国产在线一区二区三区精| 日韩中文字幕视频在线看片| 国产av一区二区精品久久| 免费大片18禁| 久久久久久久久久久免费av| 一本大道久久a久久精品| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 啦啦啦啦在线视频资源| 精品国产一区二区久久| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 丰满乱子伦码专区| 99国产精品免费福利视频| 亚洲成人手机| 三级国产精品欧美在线观看| 免费在线观看成人毛片| 日本午夜av视频| 老女人水多毛片| 亚洲欧洲日产国产| 欧美激情国产日韩精品一区| 精品卡一卡二卡四卡免费| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 国产成人精品久久久久久| 免费在线观看成人毛片|