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    中國醫(yī)藥企業(yè)的創(chuàng)新轉(zhuǎn)型

    2022-03-29 06:10:26李聞涓
    中國食品藥品監(jiān)管 2022年2期
    關(guān)鍵詞:醫(yī)藥企業(yè)生物醫(yī)藥藥業(yè)

    李聞涓

    江蘇先聲藥業(yè)有限公司,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與創(chuàng)新藥物國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

    任晉生

    江蘇先聲藥業(yè)有限公司,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與創(chuàng)新藥物國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

    羅興洪*

    江蘇先聲藥業(yè)有限公司,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與創(chuàng)新藥物國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

    隨著醫(yī)改的深入,從藥品集中招標(biāo)采購、“兩票制”、仿制藥一致性評價,到藥品審批改革、藥品上市許可持有人制度、 “4+7”帶量采購、藥品醫(yī)保談判等,我國醫(yī)藥行業(yè)的生存規(guī)則發(fā)生了巨大變化,以往企業(yè)靠通過仿制藥、輔助用藥爭奪市場,以藥品回扣上量擴(kuò)大銷售的策略已行不通。目前我國醫(yī)藥行業(yè)出現(xiàn)了“傳統(tǒng)藥企謀求轉(zhuǎn)型、跨國藥企尋求變革、新興藥企迅速崛起”的新形式,醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新點(diǎn)燃希望。

    一、藥品集中招標(biāo)采購硬逼企業(yè)走上創(chuàng)新之路

    我國藥品集中招標(biāo)采購從2000年開始試點(diǎn),2001年全國推廣。2018年3月,國家醫(yī)療保障局成立,除了負(fù)責(zé)醫(yī)保目錄的調(diào)整外,還負(fù)責(zé)醫(yī)保支付價格的制訂、藥品集中招標(biāo)采購,推動了醫(yī)療、醫(yī)藥、醫(yī)保的“三醫(yī)聯(lián)動”。在藥品招標(biāo)中,首先選擇通過仿制藥一致性評價的藥品。2018年12月,國家組織“4+7”城市藥品集中采購試點(diǎn)擬中選結(jié)果公布,與試點(diǎn)城市2017年同種藥品最低采購價相比,藥品價格平均降幅52%,最高降幅到達(dá)96%[1]。2019年12月,第二批國家藥品集中帶量采購中選結(jié)果公布,阿托伐他汀口服常釋劑型最低中標(biāo)價格與2018年相比降價幅度超過78%,硫酸氫氯吡格雷片與上一輪招標(biāo)相比,降幅在20%左右[2]。2020年7月,第三批國家藥品集中大量采購中選結(jié)果公布,藥品中標(biāo)最低價為卡托普利片(25mg),單片價格僅為0.0142元,低于最高有效申報價95.83%。此外,有10個品規(guī)單片中標(biāo)最低價低于1毛錢,如鹽酸二甲雙胍片(0.25g)中標(biāo)價格為0.0154元/片,氯氮平片(25mg)中標(biāo)價格為0.0158元/片[3]。2021年1月,第四批國家藥品集中帶量采購中選結(jié)果公布,涉及45個品種、80個品規(guī),平均降幅超過50%,最高降幅達(dá)到96%[4]。集中采購競爭激烈,讓一些仿制藥價格接近甚至低于平均生產(chǎn)成本。因此,企業(yè)為了生存,不得不走上創(chuàng)新之路。

    二、中國醫(yī)藥行業(yè)已具備創(chuàng)新條件

    我國從2013年開始已成為全球第二大醫(yī)藥市場,市場增速居于全球前列,多中心臨床推進(jìn)加快,新藥審評與國際接軌,審評速度加快,國內(nèi)制藥企業(yè)持續(xù)加大新藥研發(fā)力度,醫(yī)保調(diào)整速度加快,資本市場也助力醫(yī)藥企業(yè),我國醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新的條件越來越成熟。

    1.醫(yī)保目錄調(diào)整周期縮短促進(jìn)創(chuàng)新藥的轉(zhuǎn)型

    我國從2000年開始推行基本醫(yī)療保險,并實(shí)行醫(yī)保目錄準(zhǔn)入政策。第一次醫(yī)保目錄調(diào)整在2000年,第二次醫(yī)保目錄調(diào)整在2004年,第三次醫(yī)保目錄調(diào)整在2009年,第四次醫(yī)保目錄調(diào)整在2017年,前四次醫(yī)保目錄調(diào)整的周期為4~8年,一些創(chuàng)新藥研究獲批上市后,不能迅速進(jìn)入醫(yī)保目錄并產(chǎn)生較大收益,大大限制了創(chuàng)新藥的投入。例如,先聲藥業(yè)于2005年9月獲得批件的一類創(chuàng)新藥抗腫瘤分子靶向藥重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液,直到2017年才通過談判進(jìn)入醫(yī)保目錄,從批準(zhǔn)上市到進(jìn)入醫(yī)保目錄用了12年的時間;2011年批準(zhǔn)上市的1.1類創(chuàng)新藥艾拉莫德片直到2017年才進(jìn)入醫(yī)保目錄,大大影響了創(chuàng)新藥的市場推廣,在一定程度上阻礙了醫(yī)藥創(chuàng)新的積極性。

    2018年國家醫(yī)療保障局成立后,對于創(chuàng)新藥,每年進(jìn)行一次談判,通過談判的藥品納入醫(yī)保目錄。例如,治療腦卒中的國家一類新藥依達(dá)拉奉右莰醇注射液,2020年7月獲得注冊批件上市,2020年12月就通過談判進(jìn)入了醫(yī)保目錄,從而使這一歷經(jīng)12年研發(fā)的創(chuàng)新成果能迅速地推向臨床、造?;颊撸髽I(yè)也能較快地收回研發(fā)投資成本,為后續(xù)的創(chuàng)新投入創(chuàng)造了條件。

    2.風(fēng)險投資基金活躍

    醫(yī)藥的研發(fā)和創(chuàng)新離不開資本的投入,近幾年生物醫(yī)藥細(xì)分領(lǐng)域一直被資本市場所看好。隨著國家新藥審批的規(guī)范和加速,以及醫(yī)保目錄調(diào)整節(jié)奏的加快,風(fēng)險投資在生物醫(yī)藥領(lǐng)域也逐漸活躍起來。2010年以前,我國生物醫(yī)藥領(lǐng)域的風(fēng)險投資基金很少。2018年以后,專業(yè)或非專業(yè)的風(fēng)險投資基金紛紛將資金投到了生物醫(yī)藥創(chuàng)新項目,如高瓴資本在2020年推出的獨(dú)立風(fēng)險投資(VC)高瓴創(chuàng)投,2021年1~3月,就已投資了32個項目,其中在生物醫(yī)藥領(lǐng)域投資12個項目[5]。先聲藥業(yè)從2017年開始,也投資了約2.1億美元到全球的9個基金中,這9個基金大約可支配30億美元對外進(jìn)行投資。通過這些投資,先聲藥業(yè)可以接觸到更多的創(chuàng)新技術(shù)和創(chuàng)新品種。2010年以前,我國幾乎沒有生物醫(yī)藥投資大會。近幾年,年均有10場以上的全國或區(qū)域性的生物醫(yī)藥投資大會,極大促進(jìn)了生物醫(yī)藥的創(chuàng)新轉(zhuǎn)型和發(fā)展。

    從資本市場來看,2020年中國證監(jiān)會進(jìn)一步明確了科創(chuàng)板“3+5”指標(biāo)體系[6],首次將實(shí)現(xiàn)進(jìn)口替代放到注冊上市文件層面上,對于一些創(chuàng)新產(chǎn)品、核心技術(shù)實(shí)現(xiàn)進(jìn)口替代的轉(zhuǎn)型創(chuàng)新企業(yè)來說,更容易上市獲得資金層面的支持。

    3.大量人才回歸促進(jìn)企業(yè)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型

    高層次的人才、行業(yè)精英、領(lǐng)軍人物是企業(yè)轉(zhuǎn)型升級的關(guān)鍵。近幾年,國家和各省市推進(jìn)人才戰(zhàn)略,加大人才引進(jìn)力度,推出了“Q人計劃”“萬人計劃”“啟明星計劃”“雙創(chuàng)計劃”等不同層次的人才計劃,加大了海外高層次人才引進(jìn)力度。隨著國家生物醫(yī)藥政策的好轉(zhuǎn),企業(yè)引才力度的加大,促進(jìn)了大量海外生物醫(yī)藥精英人才的回歸。

    如先聲藥業(yè)從2006年開始轉(zhuǎn)型創(chuàng)新,從2007年開始從海外引進(jìn)高層次人才,2013年被科技部評為“國家國際科技合作基地”,近幾年更是加大人才引進(jìn)力度,先后引進(jìn)外籍專家超過50位,2019年被評為“國家引才引智基地”,并于2020年被江蘇省科技廳設(shè)為“外國專家工作室”,高層次人才的引進(jìn),促進(jìn)了企業(yè)的創(chuàng)新轉(zhuǎn)型。

    三、創(chuàng)新模式

    我國醫(yī)藥企業(yè)的創(chuàng)新模式有自主創(chuàng)新、引進(jìn)創(chuàng)新、聯(lián)合開發(fā)、投資并購等多種模式。

    1.自主創(chuàng)新模式

    自主創(chuàng)新是最初轉(zhuǎn)型企業(yè)常見的創(chuàng)新模式,即由企業(yè)投資,自主立項進(jìn)行的創(chuàng)新,恒瑞醫(yī)藥、先聲藥業(yè)、正大天晴、豪森醫(yī)藥、信立泰藥業(yè)、貝達(dá)藥業(yè)、深圳微芯生物、歌禮生物、信達(dá)生物、神州細(xì)胞、深圳奧薩等醫(yī)藥企業(yè),每年將銷售收入的10%以上用于新藥研發(fā),通過多年的研發(fā)投入和深度布局,構(gòu)建了自己的創(chuàng)新體系,取得了一系列創(chuàng)新成果。

    自主創(chuàng)新能培養(yǎng)一批企業(yè)的創(chuàng)新人才,通過建設(shè)創(chuàng)新平臺、掌握核心技術(shù),能形成自己的特色,是創(chuàng)新的基礎(chǔ)和根本。但自主創(chuàng)新投入大、周期長、顯效慢,目前在自主創(chuàng)新的基礎(chǔ)上,合作創(chuàng)新、開放創(chuàng)新逐漸成為主流。

    2.引進(jìn)創(chuàng)新模式

    據(jù)不完全統(tǒng)計,跨國公司臨床階段創(chuàng)新藥75%從外部引進(jìn),跨國公司內(nèi)部研發(fā)的成功率為12%,外部引進(jìn)的成功率為20%。在研發(fā)創(chuàng)新成為醫(yī)藥行業(yè)趨勢的形式下,國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)在注重自主研發(fā)的同時,也大量引進(jìn)創(chuàng)新品種以實(shí)現(xiàn)快速產(chǎn)業(yè)化。如先聲藥業(yè)在2004年準(zhǔn)備立項開發(fā)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的1.1類創(chuàng)新藥艾拉莫德時,經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn)天津藥物研究院早已立項開發(fā)此品種,并已報臨床,于是與天津藥物研究院洽談,將此品種引進(jìn)到先聲藥業(yè),由先聲藥業(yè)負(fù)責(zé)后期的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究,并于2011年實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。近幾年,先聲藥業(yè)加大了從外部引進(jìn)項目的力度,極大地豐富了公司創(chuàng)新藥物的研發(fā)管線。

    再如信立泰藥業(yè)從復(fù)星醫(yī)藥引進(jìn)的復(fù)格列汀,為國內(nèi)第二個上市的創(chuàng)新型DDP-4抑制劑,填補(bǔ)了國內(nèi)糖尿病治療的空白。購買引進(jìn)時,只是簡單的化合物專利。引進(jìn)后,重新研究確定了新的合成路線,改用新的晶型,優(yōu)化輔料配比,將膠囊劑改為片劑,更適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。目前復(fù)格列汀已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究,預(yù)計在2022年上市。近些年,從國外引進(jìn)的創(chuàng)新藥較多,表1為2020年我國醫(yī)藥企業(yè)引進(jìn)的主要創(chuàng)新藥[7]。

    表1 2020年我國醫(yī)藥企業(yè)引進(jìn)的主要創(chuàng)新藥

    續(xù)表

    3.聯(lián)合開發(fā)模式

    技術(shù)不足、沒有適宜技術(shù)平臺的醫(yī)藥企業(yè),可以考慮與其他企業(yè)合作創(chuàng)新。如譽(yù)衡藥業(yè)由于生物技術(shù)平臺尚不完善,與藥明生物合作,借助其生物技術(shù)平臺,實(shí)現(xiàn)在生物藥物領(lǐng)域的創(chuàng)新布局,聯(lián)合開發(fā)了賽帕利單抗、Ipilimumab生物類似藥、抗LAG3全人創(chuàng)新抗體藥等創(chuàng)新藥。

    再如先聲藥業(yè)與百時美施貴寶在中國大陸合作開發(fā)的自身免疫系統(tǒng)創(chuàng)新藥恩瑞舒?(阿巴西普注射液)于2020年8月成功上市,作為全球類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域第一個也是唯一一個被批準(zhǔn)的T細(xì)胞選擇性共刺激免疫調(diào)節(jié)劑,恩瑞舒?在中國大陸的全面上市,將惠及國內(nèi)600萬且逐年遞增的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者[8]。這也是國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)與外資企業(yè)合作開發(fā)創(chuàng)新藥的典范。先聲藥業(yè)2020年9月與海特比奧生物聯(lián)合宣布,雙方就注射用多西他賽聚合物膠束簽署合作協(xié)議,先聲藥業(yè)將獲得多西他賽聚合物膠束所有適應(yīng)癥在全球范圍內(nèi)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。聯(lián)合開發(fā)成為目前我國醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新的主要模式之一。

    4.投資并購模式

    一個創(chuàng)新藥開發(fā)一般需要10~12年的時間,研發(fā)周期長、不確定因素多、風(fēng)險較高。對于一些小型研發(fā)企業(yè)來說,臨床研發(fā)投入較大,一般需要上億的資金,新藥研發(fā)出來后,市場推廣又需要大量的資金,這時往往需要尋求合作。對于一些傳統(tǒng)的大企業(yè)來說,可以通過并購獲得這些小企業(yè)的創(chuàng)新藥。先聲藥業(yè)在2006年通過收購煙臺麥得津生物醫(yī)藥獲得了國家一類創(chuàng)新藥重組人血管內(nèi)皮抑制素,從而進(jìn)入腫瘤領(lǐng)域。2019年,綠葉制藥收購博安生物,從而獲得博安生物所有在研產(chǎn)品、抗體篩選平臺、知識產(chǎn)權(quán)、抗體生產(chǎn)平臺等一系列資產(chǎn),完成了創(chuàng)新生物抗體藥的布局。2020年初,石藥集團(tuán)通過收購永順科技,從而擁有了靶向腫瘤抗原及多種癌癥免疫治療之新型單克隆抗體藥物。

    四、創(chuàng)新成果突出

    1.我國生物醫(yī)藥發(fā)展階段

    1950~1999年為跟蹤仿制階段。這一階段主要是仿制國外的藥物實(shí)現(xiàn)國產(chǎn)化,從而構(gòu)建和發(fā)展我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。此階段所謂的研究只是解決一些合成或制劑的工藝難題,缺乏系統(tǒng)的創(chuàng)新。相當(dāng)部分的仿制藥工藝技術(shù)、質(zhì)量控制、生物有效性等方面與原研產(chǎn)品存在一定的差距。

    2000~2019年為模仿創(chuàng)新階段。這一階段以中美知識產(chǎn)權(quán)談判、中國加入世界貿(mào)易組織(WTO)為標(biāo)志。加入WTO后,我國不能再無償?shù)姆轮茋鈱@a(chǎn)品,新藥研究開始以新的化學(xué)結(jié)構(gòu)為主要目標(biāo),一些具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥研發(fā)成功,我國藥物創(chuàng)新技術(shù)平臺體系建設(shè)取得較大進(jìn)步,標(biāo)志著我國創(chuàng)新藥物研發(fā)開始起步。但此階段新藥研發(fā)仍為模仿創(chuàng)新,大多為國外已有新藥的跟進(jìn)(follow on),多為me-too 或me-better。

    從2020年起為原始創(chuàng)新階段。隨著經(jīng)濟(jì)實(shí)力的增長和科技的進(jìn)步,我國醫(yī)藥行業(yè)逐步加強(qiáng)了原始創(chuàng)新,從“跟跑”向“并跑”進(jìn)而向“領(lǐng)跑”跨越,開創(chuàng)我國新藥研究的第三個階段——first in class 階段。

    2.國產(chǎn)1類創(chuàng)新藥逐年增多

    近幾年,我國創(chuàng)新藥逐年增多。2002~2016年,每年0~3個創(chuàng)新藥獲得注冊批件。2017~2020年,每年批準(zhǔn)上市的國產(chǎn)1類創(chuàng)新藥在10個左右,如表2[9-12]所示。

    表2 2013~2020年我國創(chuàng)新藥申請和獲批數(shù)量

    2020年,我國一共批準(zhǔn)了14個創(chuàng)新藥,其中有10個國產(chǎn)1類創(chuàng)新藥,分別為:氟唑帕利膠囊(恒瑞醫(yī)藥)、甲磺酸阿美替尼片(豪森藥業(yè))、鹽酸可洛派韋膠囊(凱因格領(lǐng)生物)、恩沙替尼膠囊(貝達(dá)藥業(yè))、苯環(huán)喹溴銨鼻噴霧劑(銀谷制藥)、環(huán)泊酚注射液(海思科制藥)、磷酸依米他韋膠囊(東陽光長江藥業(yè))、澤布替尼膠囊(百濟(jì)神州)、奧布替尼片(諾誠健華醫(yī)藥)和鹽酸拉維達(dá)韋片(歌禮生物)[13]。

    3.創(chuàng)新藥逐步走向世界

    我國醫(yī)藥企業(yè)在創(chuàng)新轉(zhuǎn)型過程中,不斷有原始創(chuàng)新產(chǎn)品推出,開始“立足中國市場,面向全球”,走出國門,由license-in(許可引進(jìn))向license-out(授權(quán)許可)轉(zhuǎn)變。

    2015年9月,恒瑞醫(yī)藥宣布與美國Incyte公司達(dá)成協(xié)議,將公司腫瘤免疫治療的PD-1單克隆抗體(代號SHR-1210)項目除大中華區(qū)域外的市場開發(fā)權(quán)許可授予美國Incyte公司。這是我國較早創(chuàng)新藥走出國門[14]。此后,越來越多的中國創(chuàng)新藥licenseout給外國公司,表3為2020年我國主要的license-out產(chǎn)品[7]。

    2018年以前,我國創(chuàng)新藥每年license-out的交易量一般不超過5個。加入ICH后,每年對外授權(quán)創(chuàng)新藥不斷增加,2020年達(dá)到24個,其中天境生物與艾伯維的授權(quán)達(dá)到30億美元,成為目前我國最大金額的license-out創(chuàng)新藥授權(quán)項目。

    五、小結(jié)

    醫(yī)改的深入促進(jìn)了我國醫(yī)藥企業(yè)的創(chuàng)新轉(zhuǎn)型,由單純仿制到模仿創(chuàng)新進(jìn)而逐步發(fā)展到原始創(chuàng)新,并不斷有創(chuàng)新產(chǎn)品走出國門,被跨國公司購買或合作開發(fā)。

    新藥的研發(fā)關(guān)鍵是速度,“唯快不破”,臨床的推進(jìn)速度和產(chǎn)業(yè)化的轉(zhuǎn)化速度是我國創(chuàng)新藥研發(fā)的核心競爭力。

    在創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的過程中,應(yīng)該重視從0到1的突破,概念的突破、理論的突破、技術(shù)的突破,在避免低水平重復(fù)時,更要注意防止高水平重復(fù),高水平重復(fù)比低水平重復(fù)更加浪費(fèi)。如目前國內(nèi)開發(fā)PD-(L)1產(chǎn)品的企業(yè)有100多家,這類產(chǎn)品還沒有上市,就已經(jīng)失去了市場。

    未來醫(yī)藥行業(yè)的競爭是國際化的競爭、是原始創(chuàng)新的競爭。原始創(chuàng)新需要基礎(chǔ)研究、知識產(chǎn)權(quán)、資本、新藥審批、生產(chǎn)監(jiān)管、醫(yī)保報銷、藥品集中采購、臨床合理使用等多方面構(gòu)建的系統(tǒng)創(chuàng)新生態(tài)環(huán)境,只有營造良好的創(chuàng)新生態(tài)環(huán)境,醫(yī)藥企業(yè)才能在創(chuàng)新中形成自己的核心競爭力,才能在國際競爭中立于不敗之地,我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)才能快速、健康、穩(wěn)定地發(fā)展。

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