糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫球蛋白與單純免疫球蛋白對(duì)吉蘭-巴雷綜合征不同亞型的療效分析

馬林卓 劉書平 盧祖能

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)是一種急性發(fā)作的主要累及周圍神經(jīng)及神經(jīng)根的自身免疫性疾病，表現(xiàn)為四肢突發(fā)的進(jìn)行性和對(duì)稱性無力，不同程度的感覺喪失和神經(jīng)性疼痛，大部分患者還會(huì)出現(xiàn)自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，致死率及致殘率較高[1～3]。迄今為止，GBS尚無明確病因，除了廣泛認(rèn)知的病原微生物感染引起外，自身免疫也是一個(gè)重要因素，目前GBS最主要的治療以免疫調(diào)節(jié)為主，其中靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIg)和血漿置換(plasma exchange, PE)已被臨床研究證實(shí)有效，而糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids，GCs)的應(yīng)用頗具爭(zhēng)議[4,5]。那么，GCs+IVIg是否優(yōu)于單用IVIg治療呢？國(guó)外有研究顯示,GCs和IVIg聯(lián)用與單純IVIg治療GBS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而我國(guó)有研究者提出了相反的觀點(diǎn)[6～11]。他們認(rèn)為大劑量的GCs聯(lián)合IVIg較單用IVIg的療效要好，但這些研究沒有分亞型討論聯(lián)合治療的療效。從病理學(xué)角度，急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(acute inflammatory demyelinating polyneuropathy, AIDP)和急性運(yùn)動(dòng)軸索型神經(jīng)病(acute motor axonal neuropathy, AMAN)是GBS的兩個(gè)主要亞型，其發(fā)病機(jī)制也不盡相同[12]?；诖?，本研究重點(diǎn)討論單純使用IVIg和GCs+IVIg在GBS不同亞型中的療效。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象:收集中國(guó)14個(gè)省(自治區(qū)、直轄市)共31家三級(jí)甲等醫(yī)院及38家三級(jí)乙等醫(yī)院于2013年1月1日～2016年9月30日確診為GBS并接受單純IVIg或GCs+IVIg治療的447例住院患者的信息。納入研究的患者需符合Asbury和Cornblath (1990年)制定的臨床標(biāo)準(zhǔn)[13]；此外，臨床表現(xiàn)和輔助檢查表現(xiàn)為經(jīng)典型的GBS的患者，即使腱反射保留或腱反射亢進(jìn)也準(zhǔn)許納入。對(duì)于神經(jīng)電生理檢查完整的患者進(jìn)一步分亞型分析，主要為AIDP和AMAN[包括急性運(yùn)動(dòng)感覺軸索性神經(jīng)病(acute motor and sensory axonal neuropathy, AMSAN]。GBS變異型，入院5天內(nèi)放棄相關(guān)檢查及治療的患者和不能排除其他原因?qū)е碌募?、慢性周圍神?jīng)疾病的患者不予納入。本研究由武漢大學(xué)人民醫(yī)院3位神經(jīng)內(nèi)科專家驗(yàn)證GBS的診斷、電生理分型及Hughes評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。研究經(jīng)武漢大學(xué)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審批。

2.分組及治療方法：根據(jù)所收集病例的住院治療方案，將患者分為單純IVIg治療組和GCs+IVIg治療組。分別討論分析GBS、AIDP以及AMAN患者中不同治療方案的療效差異。單純IVIg組：0.4g/(kg·d)連續(xù)治療5天；GCs+IVIg組：0.4g/(kg·d)免疫球蛋白連續(xù)治療5天，甲強(qiáng)龍40～1000mg治療3～5天或地塞米松10～20mg治療5～7天后逐漸減量至口服潑尼松片。

3.資料提?。簭牟±Y料中提取患者年齡、性別、城鄉(xiāng)分布、前驅(qū)事件、入院Hughes評(píng)分、達(dá)峰Hughes評(píng)分、住院時(shí)長(zhǎng)、出院Hughes評(píng)分、發(fā)病3個(gè)月后的Hughes評(píng)分、電生理分型、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、并發(fā)癥、是否使用呼吸機(jī)以及輔助通氣時(shí)長(zhǎng)等信息。病例資料提取前嚴(yán)格培訓(xùn)，包括：①正確區(qū)分GBS和變異型患者；②分析電生理結(jié)果進(jìn)行亞型分類。參照 Hughes GBS 殘 障 評(píng) 分(Hughes GBS disability scale)評(píng)估 GBS 患者病情的嚴(yán)重程度(0=無神經(jīng)功能缺陷；1=輕度癥狀或體征，可正常工作活勞動(dòng)；2=有癥狀體征，無需幫助可行走；3=中度癥狀體征，需幫忙才能行走；4=臥床；5=機(jī)械通氣；6=死亡)。患者住院期間出現(xiàn)的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的癥狀常表現(xiàn)為心律失常、高血壓、體位性低血壓、出汗增加、面色潮紅以及膀胱和胃腸功能障礙等。

結(jié) 果

1.單純IVIg和GCs+IVIg在GBS中的療效比較:在納入的447例GBS患者中，單純IVIg治療組292例，IVIg+GCs治療組155例, 組間在年齡、性別、城鄉(xiāng)分布、入院Hughes評(píng)分、達(dá)峰Hughes評(píng)分、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、并發(fā)癥、病死率等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與單純IVIg組比較，IVIg+GCs治療組住院時(shí)間更長(zhǎng)(P=0.023),但出院Hughes評(píng)分(P<0.001)及發(fā)病3個(gè)月后的Hughes評(píng)分(P=0.000)明顯更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，住院期間3例患者死亡(表1)。

表1 IVIg和GCs+IVIg在GBS中的療效

2.單純IVIg和GCs+IVIg在AIDP中的療效比較:在226例AIDP患者中，單純IVIg治療組153例，IVIg+GCs治療組73例，兩組在年齡、性別、城鄉(xiāng)分布、入院及出院Hughes評(píng)分、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、并發(fā)癥、輔助通氣和病死率方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與單純IVIg治療組比較，聯(lián)合用藥組住院天數(shù)較短(P=0.045),出院時(shí)和發(fā)病3個(gè)月后的Hughes評(píng)分明顯較低(P分別為0.041、0.025)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。住院期間1例患者死亡(表2)。

表2 IVIg和GCs+IVIg在AIDP中的療效

3.單純IVIg和GCs+IVIg在AMAN中的療效比較:在94例AMAN患者中，59例接受單純IVIg治療，35例接受IVIg+GCs治療，兩治療組基線特征、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、并發(fā)癥以及實(shí)驗(yàn)室檢查等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在IVIg+GCs治療組中，聯(lián)合治療組住院時(shí)間明顯延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009)。然而，兩治療組在出院Hughes評(píng)分及發(fā)病3個(gè)月后的Hughes評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.871、0.449)，住院期間2例患者死亡(表3)。

表3 IVIg和GCs+IVIg在AMAN中的療效

討 論

自脊髓灰質(zhì)炎被消滅以來，GBS 已成為全世界急性弛緩性癱瘓的常見原因之一，發(fā)生率約為(1～2)/10萬人，任何年齡段均可患病，男性發(fā)生率稍高于女性。該病進(jìn)展迅速，大多數(shù)患者在2周內(nèi)可達(dá)高峰，部分患者發(fā)病前有誘發(fā)因素，其中以上呼吸道感染、腹瀉為多，還有勞累、疫苗接種、手術(shù)等[2,3]。目前，IVIg和PE是GBS的有效免疫治療方案，相比PE，IVIg更為安全且無創(chuàng)，不需要大型設(shè)備支持，無疑成為了治療GBS的首選。盡管如此，IVIg和PE也只對(duì)60%～70%的患者有效，約25%的患者需要人工通氣，20%的患者在治療6個(gè)月后仍無法獨(dú)立行走，甚至2%～5%的患者死亡，開發(fā)新的免疫治療手段極為重要[14]。在大多數(shù)發(fā)展中國(guó)家，GCs因價(jià)格低廉而被廣泛應(yīng)用，迄今尚無明確證據(jù)完全否定GCs在GBS中的療效，基于GBS的免疫介導(dǎo)及炎性特點(diǎn)，GCs聯(lián)合IVIg治療還需進(jìn)一步探索。

筆者通過回顧性分析447例GBS患者發(fā)現(xiàn)，GCs+IVIg治療組患者在出院及發(fā)病3個(gè)月后的Hughes評(píng)分明顯較低，這與既往研究結(jié)果相一致，他們認(rèn)為GCs+IVIg治療比單純使用IVIg療效更好[9～11]。此外，Hughes等的Meta分析中也指出，激素聯(lián)合IVIg可能加速患者的恢復(fù)[15]。在筆者進(jìn)一步的分析中發(fā)現(xiàn)，在AIDP患者中，GCs+IVIg治療組住院時(shí)間較短，出院時(shí)和發(fā)病3個(gè)月后的Hughes評(píng)分明顯較低，聯(lián)合治療效果更為明顯。而在AMAN患者中卻得到了不同的結(jié)果，聯(lián)合治療組住院時(shí)間明顯延長(zhǎng)，盡管出院及發(fā)病3個(gè)月后的Hughes評(píng)分較低，但兩治療組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AIDP和AMAN是GBS最主要的亞型， AIDP與巨噬細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥和周圍神經(jīng)脫髓鞘有關(guān)，而AMAN主要與神經(jīng)節(jié)苷脂自身抗體和補(bǔ)體有關(guān)，基于不同的病理特點(diǎn)和發(fā)病機(jī)制，療效也會(huì)有所差異[16]。楊婷婷等[10]研究報(bào)道，丙種球蛋白聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療能夠有效改善急性GBS患者的臨床癥狀, 縮短癥狀恢復(fù)時(shí)間, 抑制炎性細(xì)胞因子的釋放。GCs具有抗炎和免疫抑制的特性, 可防止免疫細(xì)胞和炎性細(xì)胞因子侵害神經(jīng)系統(tǒng), 在AIDP患者中，GCs與免疫球蛋白協(xié)同作用， 減輕神經(jīng)脫髓鞘的程度, 促進(jìn)病變神經(jīng)的修復(fù)。另外，高度原人類AIDP的經(jīng)典實(shí)驗(yàn)性自身免疫性神經(jīng)炎(experimental autoimmune neuritis, EAN)模型中也發(fā)現(xiàn)，炎癥早期 M1型巨噬細(xì)胞聚集，促進(jìn)炎性反應(yīng)的發(fā)生，而恢復(fù)期 M2型巨噬細(xì)胞聚集，吞噬受損的髓鞘和軸索碎片，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)再生[17]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，鞘內(nèi)注射GCS類藥物曲安奈德可明顯減少 EAN大鼠坐骨神經(jīng)脫髓鞘改變和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)[18]。與之不同的是，AMAN中傳導(dǎo)阻滯最為主要的離子機(jī)制是鈉離子通道破壞，有研究建立兔AMAN模型探討GCs的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，GCs并不能減少補(bǔ)體沉積和鈉離子通道破壞，但能減少恢復(fù)期巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，對(duì)損害神經(jīng)的軸突再生無明顯作用[19]。

以上研究證據(jù)顯示，不同亞型中聯(lián)合治療的療效不同。與AMAN比較，GCs+IVIg治療對(duì)于AIDP亞型患者療效更優(yōu)。而在AIDP和AMAN中存在的這種差別，筆者推測(cè)可能是由于巨噬細(xì)胞在AIDP和AMAN中的不同炎癥機(jī)制以及激素作用機(jī)制不同所導(dǎo)致，盡管IVIg和PE對(duì)大部分臨床患者有效，但此前的大部分隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)都是在歐洲和北美洲完成的，而這些地區(qū)以AIDP患者居多，因此對(duì)于AMAN的療效并不明確[20]。最終筆者的研究結(jié)果還需要進(jìn)一步的前瞻性和隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)來證實(shí)，同時(shí)開展基礎(chǔ)性實(shí)驗(yàn)加以探索。

作為一項(xiàng)大型的多中心研究，也不可避免地存在一些局限。首先，長(zhǎng)期隨訪資料不足，無法進(jìn)一步探討不同亞型的長(zhǎng)期預(yù)后；其次，由于本研究是回顧性研究，存在一定的偏倚，且不同醫(yī)院對(duì)于免疫球蛋白和糖皮質(zhì)激素的使用也不一致；第三，由于部分患者病例資料不完全，不能合理評(píng)估GCs聯(lián)合IVIg治療的不良反應(yīng)，如機(jī)體肝腎功能、白細(xì)胞數(shù)量的改變等。

綜上所述，在單用IVIg和GCs+IVIg治療的GBS患者中，分亞型討論顯得尤為關(guān)鍵。AIDP患者中GCs+IVIg療效更佳，而在AMAN患者中，聯(lián)合治療會(huì)延長(zhǎng)患者住院時(shí)間。聯(lián)合治療是否更加有益，在今后的臨床試驗(yàn)中應(yīng)分亞型單獨(dú)討論，以期為GBS患者提供更加及時(shí)、有效的治療措施。