無(wú)膽道重建肝切除術(shù)后膽漏危險(xiǎn)因素的Meta分析

劉 飛，李 海，巫 強(qiáng)

成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 肝膽胰外科，成都 610500

目前肝切除術(shù)已成為肝臟良惡性疾病的主要治療方式之一，盡管肝切除術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率明顯降低，但膽漏的發(fā)生率未見(jiàn)明顯改變[1-3]。膽漏可造成腹腔感染、膈下膿腫甚至肝衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，造成患者住院時(shí)間延長(zhǎng)甚至死亡，是肝切除術(shù)后主要并發(fā)癥之一[4-5]。但對(duì)肝切除術(shù)后膽漏的診療仍缺乏規(guī)范統(tǒng)一的方法，常常延誤最佳治療時(shí)機(jī)，加重患者病情[6]，因而明確膽漏的危險(xiǎn)因素，從預(yù)防入手，盡可能的降低術(shù)后膽漏的發(fā)生顯得尤為重要。

本研究運(yùn)用Meta分析的方法進(jìn)一步明確無(wú)膽道重建肝切除術(shù)后膽漏的相關(guān)危險(xiǎn)因素，旨在為臨床防治膽漏提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù)，收集從建庫(kù)至2021年4月國(guó)內(nèi)外關(guān)于無(wú)膽道重建肝切除術(shù)后膽漏相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究報(bào)道。檢索過(guò)程由2名研究者獨(dú)立完成，如有分歧則通過(guò)協(xié)商解決，必要時(shí)與第三人協(xié)商。中文檢索詞包括：“肝切除”“膽漏”“危險(xiǎn)因素”等，英文檢索詞包括：“hepatectomy”“l(fā)iver resection”“bile leakage”“biliary leakage”“risk factor”等。對(duì)所有納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手動(dòng)檢索以擴(kuò)大檢索范圍。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)治療方式為肝切除術(shù)，不限疾病種類和研究類型；(2)研究目的為分析肝切除術(shù)后膽漏危險(xiǎn)因素的研究報(bào)道；(3)語(yǔ)言僅限于中文和英文；(4)提供了膽漏組和未發(fā)生膽漏組病例數(shù)量，且對(duì)相關(guān)因素進(jìn)行了比較；(5)資料完整，數(shù)據(jù)詳實(shí)，納入及排除標(biāo)準(zhǔn)類似。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)研究中納入了肝切除伴有膽道重建的病例；(2)缺乏對(duì)照組的研究；(3)會(huì)議論文、重復(fù)報(bào)道、病例報(bào)告、綜述等；(4)信息缺失、質(zhì)量嚴(yán)重不足；(5)研究?jī)?nèi)容與本研究不符。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 文獻(xiàn)篩選和資料提取均由2名研究者獨(dú)立完成，過(guò)程中所產(chǎn)生的分歧通過(guò)協(xié)商解決，必要時(shí)由第三方裁定。檢索所得文獻(xiàn)均通過(guò)閱讀“題目-摘要”進(jìn)行初步篩選，通過(guò)初篩的文獻(xiàn)逐一仔細(xì)閱讀全文予以進(jìn)一步篩選。一般資料包括：第一作者、發(fā)表年份、國(guó)家、樣本量、患者的性別、年齡以及膽漏和未發(fā)生膽漏的例數(shù)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(the Newcastle-Ottawa scale，NOS)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，分別從患者選擇、試驗(yàn)組的可比性及結(jié)果評(píng)估3個(gè)方面進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分，總分9分，評(píng)分≥5分認(rèn)為是高質(zhì)量研究[7]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用RevMan 5.4軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。采用I2統(tǒng)計(jì)量法和Q檢驗(yàn)法進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.1或I2>50%考慮存在異質(zhì)性)，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果選用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，計(jì)算OR及95%CI，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)存在顯著異質(zhì)性時(shí)，進(jìn)行敏感性分析，即通過(guò)每次剔除單項(xiàng)研究來(lái)評(píng)估該研究對(duì)于合成效應(yīng)量的影響變化，比較剔除前后有無(wú)顯著差異性，以尋找敏感性的來(lái)源并評(píng)估研究的穩(wěn)定性。采用Egger檢驗(yàn)法進(jìn)行發(fā)表性偏倚分析，P>0.1提示不存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與納入文獻(xiàn)基本特征 通過(guò)檢索獲得文獻(xiàn)677篇，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行剔除，再經(jīng)質(zhì)量評(píng)價(jià)，最終納入16篇文獻(xiàn)[2,8-22]。其中3篇為中文文獻(xiàn)，13篇為英文文獻(xiàn)，均為回顧性研究。總病例數(shù)16 036例，其中膽漏組1330例，未膽漏組14 706例，膽漏總發(fā)生率為9%。文獻(xiàn)篩選流程詳見(jiàn)圖1。納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

通過(guò)全文閱讀和資料歸納提取后，選取了13項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，分別為：性別、肝硬化、糖尿病、術(shù)前肝功能(Child-Pugh A/B分級(jí))、解剖性肝切除、半肝切除(左/右)、Ⅰ段切除、中央肝切除(S4、S5、S8)、左三肝切除、術(shù)中輸血、術(shù)前化療、既往肝臟手術(shù)史。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 性別 共13篇文獻(xiàn)[2,8-9,11-14,16-18,20-22]研究因素涉及性別。試驗(yàn)組為男性，對(duì)照組為女性。各研究之間無(wú)異質(zhì)性(I2=0，P=0.82)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.27，95%CI：1.09～1.48，P=0.003)(圖2)。

圖2 性別對(duì)膽漏影響的Meta分析森林圖

2.2.2 肝硬化 共8篇文獻(xiàn)[8,12-14,16,20-22]研究因素涉及肝硬化。試驗(yàn)組為有肝硬化，對(duì)照組為無(wú)肝硬化。各研究之間存在顯著異質(zhì)性(I2=82%，P<0.001)，運(yùn)用排除法進(jìn)行敏感性分析，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行逐一剔除后，結(jié)果未發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.79，95%CI：0.36～1.73，P=0.55)(圖3)。

圖3 肝硬化對(duì)膽漏影響的Meta分析森林圖

2.2.3 術(shù)前肝功能Child-Pugh A/B 共有8篇文獻(xiàn)[9,11,16-19,21-22]研究因素涉及術(shù)前肝功能Child-Pugh A/B分級(jí)，且所有文獻(xiàn)均排除了術(shù)前Child-Pugh C級(jí)患者。試驗(yàn)組為Child-Pugh A級(jí)患者，對(duì)照組為Child-Pugh B級(jí)患者。各研究之間無(wú)異質(zhì)性(I2=0，P=0.44)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.69，95%CI：0.46～1.02，P=0.06)(圖4)。

圖4 術(shù)前肝功能Child-Pugh A/B級(jí)對(duì)膽漏影響的Meta分析森林圖

2.2.4 糖尿病 共9篇文獻(xiàn)[2,8-9,11,16-17,19,20,22]研究因素涉及糖尿病。試驗(yàn)組為有糖尿病，對(duì)照組為無(wú)糖尿病。各研究之間無(wú)異質(zhì)性(I2=0，P=0.89)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.23，95%CI：1.07～1.41，P=0.003)(圖5)。

圖5 糖尿病對(duì)膽漏影響的Meta分析森林圖

2.2.5 術(shù)前化療 3篇文獻(xiàn)[2,11,18]研究因素涉及術(shù)前化療。試驗(yàn)組為術(shù)前有化療史，對(duì)照組為術(shù)前無(wú)化療史。各研究之間無(wú)異質(zhì)性(I2=0，P=0.96)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.35，95%CI：0.97～1.89，P=0.08)(圖6)。

圖6 術(shù)前化療對(duì)膽漏影響的Meta分析森林圖

2.2.6 既往肝臟手術(shù)史 共5篇文獻(xiàn)[8,14-15,17,22]研究因素涉及既往肝臟手術(shù)史。試驗(yàn)組為既往有手術(shù)史，對(duì)照組為既往無(wú)手術(shù)史。各研究之間無(wú)異質(zhì)性(I2=34%，P=0.20)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.50，95%CI：1.74～3.59，P<0.001)(圖7)。

圖7 既往有肝臟手術(shù)史對(duì)膽漏影響的Meta分析森林圖

2.2.7 解剖性肝切除 共5篇文獻(xiàn)[9,12-13,16-17]研究因素涉及解剖性/非解剖性肝切除因素。試驗(yàn)組為解剖性肝切除，對(duì)照組為非解剖性肝切除。各研究之間無(wú)異質(zhì)性(I2=0，P=0.65)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.58，95%CI：1.09～2.30，P=0.02)(圖8)。

圖8 解剖性/非解剖性肝切除對(duì)膽漏影響的Meta分析森林圖

2.2.8 右半肝切除 共6篇文獻(xiàn)[2,8,11-12,14,18]研究因素涉及右半肝切除。試驗(yàn)組為右半肝切除，對(duì)照組為非右半肝切除。各研究之間存在輕度異質(zhì)性(I2=66%，P=0.01)，運(yùn)用排除法進(jìn)行敏感性分析，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行逐一剔除后，結(jié)果未發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.03，95%CI：0.55～1.91，P=0.93)(圖9)。

2.2.9 左半肝切除 共6篇文獻(xiàn)[2,8,11-12,14,18]研究因素涉及左半肝切除。試驗(yàn)組為左半肝切除，對(duì)照組為非左半肝切除。各研究之間無(wú)異質(zhì)性(I2=30%，P=0.21)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.90，95%CI：0.72～1.13，P=0.35)(圖10)。

圖10 左半肝切除對(duì)膽漏影響的Meta分析森林圖

2.2.10 Ⅰ段肝切除 共5篇文獻(xiàn)[2,8,12-13,15]研究因素涉及Ⅰ段切除。試驗(yàn)組為Ⅰ段肝切除，對(duì)照組為非Ⅰ段肝切除。各研究之間存在輕度異質(zhì)性(I2=61%，P=0.04)，運(yùn)用排除法進(jìn)行敏感性分析，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行逐一剔除后，結(jié)果未發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.56，95%CI：1.50～4.40，P<0.001)(圖11)。

圖11 Ⅰ段肝切除對(duì)膽漏影響的Meta分析森林圖

2.2.11 中央肝切除(S4、S5、S8) 共5篇文獻(xiàn)[2,11-12,15,18]研究因素涉及中央肝切除。試驗(yàn)組為中央肝切除，對(duì)照組為非中央肝切除。各研究之間無(wú)異質(zhì)性(I2=21%，P=0.28)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.51，95%CI：2.80～4.40，P<0.001)(圖12)。

圖12 中央肝切除對(duì)膽漏影響的Meta分析森林圖

2.2.12 左三肝切除 共4篇文獻(xiàn)[2,9,17,18]研究因素涉及左三肝切除。試驗(yàn)組為左三肝切除，對(duì)照組為非左三肝切除。各研究之間異質(zhì)性較小(I2=50%，P=0.11)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.53，95%CI：2.32～5.36，P<0.001)(圖13)。

圖13 左三肝切除對(duì)膽漏影響的Meta分析森林圖

2.2.13 術(shù)中輸血 共5篇文獻(xiàn)[13-17]研究因素涉及術(shù)中輸血。試驗(yàn)組為有術(shù)中輸血，對(duì)照組為無(wú)術(shù)中輸血。各研究之間無(wú)異質(zhì)性(I2=0，P=0.93)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.64，95%CI：1.93～3.60，P<0.001)(圖14)。

圖14 術(shù)中輸血對(duì)膽漏影響的Meta分析森林圖

2.3 偏倚分析 Egger檢驗(yàn)結(jié)果顯示，解剖性肝切除(P=0.158)、Child-Pugh A/B(P=0.777)、右半肝切除(P=0.680)、左半肝切除(P=0.964)、Ⅰ段肝切除(P=0.742)、中央肝切除(P=0.796)、左三肝切除(P=0.892)、性別(P=0.545)、術(shù)中輸血(P=0.515)、糖尿病(P=0.759)、既往手術(shù)史(P=0.529)、術(shù)前化療(P=0.901)、肝硬化(P=0.944)均不存在發(fā)表偏倚。

3 討論

膽漏是肝切除術(shù)后的常見(jiàn)并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。有報(bào)道[23]顯示肝切除術(shù)后膽漏的發(fā)生率為3.1%～28.0%，這與以往的研究[2-3,24]結(jié)果相似。在本研究中，總體膽漏率約為9%，表明隨著肝臟外科的發(fā)展，膽漏依然是一個(gè)十分棘手的問(wèn)題。盡管近年來(lái)對(duì)于肝切除術(shù)后膽漏相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究已經(jīng)從單純對(duì)手術(shù)因素的討論擴(kuò)展至整個(gè)圍手術(shù)期，但眾多研究之間對(duì)于膽漏危險(xiǎn)因素的認(rèn)識(shí)仍存在較大爭(zhēng)議[2,25-27]。

本Meta分析結(jié)果表明男性、糖尿病、既往肝臟手術(shù)史、術(shù)中輸血是肝切除術(shù)后膽漏的高危因素，且解剖性肝切除相較于非解剖性肝切除更容易發(fā)生術(shù)后膽漏，中央肝切除、Ⅰ段肝切除、左三肝切除相對(duì)于其他手術(shù)方式具有更高的膽漏風(fēng)險(xiǎn)。而肝硬化、術(shù)前肝功能分級(jí)、術(shù)前化療史不是術(shù)后膽漏的危險(xiǎn)因素，左/右半肝切除術(shù)相較于非左/右半肝切除術(shù)膽漏的風(fēng)險(xiǎn)并未明顯增加。

既往研究[28-29]多認(rèn)為性別并不是膽漏的危險(xiǎn)因素，但本研究分析顯示男性更容易發(fā)生膽漏，這可能受BMI的影響[30]，然而筆者未能提取到相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析。既往肝臟手術(shù)造成肝周粘連、肝臟解剖結(jié)構(gòu)紊亂等，使得術(shù)中組織辨別困難，手術(shù)難度增加，易發(fā)生術(shù)后膽漏[27,31]，因而對(duì)于有肝臟手術(shù)史的患者，術(shù)者應(yīng)加強(qiáng)圍手術(shù)期管理，術(shù)中仔細(xì)操作，必要時(shí)可運(yùn)用膽漏試驗(yàn)(即逆行膽管灌注脂肪乳、水、亞甲藍(lán)等特異性物質(zhì),觀察創(chuàng)面有無(wú)滲出，檢查有無(wú)膽漏)等多種方法，以預(yù)防術(shù)后膽漏的發(fā)生。雖然糖尿病被認(rèn)為是外科手術(shù)并發(fā)癥的高危因素[32-34]，但糖尿病是否會(huì)增加肝切除術(shù)后膽漏的發(fā)生率一直頗具爭(zhēng)議[32-38]。本研究表明糖尿病患者術(shù)后更容易發(fā)生膽漏。肝切除的類型與膽漏的關(guān)系仍不明確，是目前討論的焦點(diǎn)問(wèn)題。研究[4,39-41]多認(rèn)為膽漏與肝切除位置(如中央肝切除)和切面面積大小(切面面積越大，膽漏風(fēng)險(xiǎn)越高)有關(guān)。但還需更多的更高質(zhì)量的研究進(jìn)一步明確，以盡可能地降低術(shù)后膽漏的發(fā)生率。

本研究中，肝硬化、術(shù)前肝功能分級(jí)、術(shù)前化療并不是膽漏的危險(xiǎn)因素，這與以往的研究[1,42-44]存在差異。筆者認(rèn)為隨著對(duì)圍手術(shù)期管理的重視與規(guī)范化，尤其是肝切除術(shù)后越來(lái)越重視患者的營(yíng)養(yǎng)支持與肝功能的改善[45]，使得術(shù)前營(yíng)養(yǎng)水平、肝功能情況等已不再是影響術(shù)后膽漏的主要因素。但對(duì)于術(shù)前化療應(yīng)引起足夠的重視。因?yàn)殡S著肝切除適應(yīng)證的拓寬，越來(lái)越多的腫瘤患者，諸如結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者，多在應(yīng)用全身化療后有機(jī)會(huì)進(jìn)行手術(shù)治療[46]，故術(shù)前化療是否會(huì)增加術(shù)后膽漏的發(fā)生這一問(wèn)題亟需解決。盡管本研究分析結(jié)果顯示術(shù)前化療不是膽漏的危險(xiǎn)因素，但納入文獻(xiàn)僅3篇，因而降低了證據(jù)力度，未來(lái)還需更多的研究論證該問(wèn)題。同時(shí)由于筆者沒(méi)有提取到相應(yīng)的數(shù)據(jù)分析對(duì)于不同性質(zhì)肝臟疾病是否會(huì)影響膽漏的發(fā)生，此問(wèn)題亦需更多的研究探討。

本研究也存在諸多不足。首先，研究時(shí)間跨度大，可能存在文章檢索不全，造成資料收集不全面。同時(shí)，因膽漏的診斷缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，納入文獻(xiàn)采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一，可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成影響，降低證據(jù)力度。其次，因各研究報(bào)道中納入的因素較多，本研究只提取了部分可進(jìn)行合并的指標(biāo)，尤其是對(duì)于手術(shù)相關(guān)指標(biāo)相對(duì)缺乏，導(dǎo)致結(jié)果不全面。最后，結(jié)局指標(biāo)中肝硬化、Ⅰ段肝切除與右半肝切除的各研究之間存在異質(zhì)性，敏感性分析并未找到異質(zhì)性來(lái)源，同時(shí)也未能獲得更多的數(shù)據(jù)進(jìn)行亞組分析，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，使得證據(jù)力度降低。

綜上所述，男性、糖尿病、既往肝臟手術(shù)史、解剖性肝切除、中央肝切除、Ⅰ段肝切除、左三肝切除、術(shù)中輸血是肝切除術(shù)后發(fā)生膽漏的危險(xiǎn)因素，對(duì)于此類患者，術(shù)者應(yīng)更加重視對(duì)于術(shù)后膽漏的預(yù)防。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉飛負(fù)責(zé)論文構(gòu)思、文獻(xiàn)檢索、資料提取、撰寫(xiě)論文；李海負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的二次檢索及修改文章；巫強(qiáng)指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。