肝衰竭營養(yǎng)代謝特點(diǎn)及營養(yǎng)支持的研究進(jìn)展

郭 金，石春霞，鄧 威，陳 倩，龔作炯

武漢大學(xué)人民醫(yī)院 感染科，武漢 430060

肝衰竭是一組以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的臨床癥候群，分為急性、亞急性、慢加急性、慢性四類。其中急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)表現(xiàn)為短期內(nèi)迅速出現(xiàn)的嚴(yán)重肝功能障礙，既往無肝病基礎(chǔ)；慢性肝衰竭為肝硬化基礎(chǔ)上的肝功能不可逆性衰退；慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是指慢性肝病患者在各類誘因作用下發(fā)生了急性肝功能衰竭，現(xiàn)缺乏統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-3]，我國肝衰竭診治指南[2]將其定義為黃疸迅速加深，血清TBil水平超過10倍正常值上限或每日上升≥17.1 μmol /L；有出血表現(xiàn)，凝血酶原活動度≤40%(或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值≥1.5)。

肝臟作為能量代謝的樞紐，在糖、脂肪、蛋白質(zhì)、維生素等物質(zhì)的代謝中扮演著重要角色，肝病患者常常合并營養(yǎng)不良及能量代謝紊亂[4-5]。據(jù)報道[6]，嚴(yán)重肝功能衰竭患者營養(yǎng)不良的發(fā)生率高達(dá)80%，且與高感染風(fēng)險、手術(shù)并發(fā)癥、住院時間延長密切相關(guān)[7]。因此，正確認(rèn)知肝衰竭患者營養(yǎng)代謝特點(diǎn)，予以合理營養(yǎng)支持治療對于改善預(yù)后具有重要意義。

1 營養(yǎng)代謝特點(diǎn)

不同類型肝衰竭發(fā)生的機(jī)制各一，ACLF源自于慢性肝病基礎(chǔ)上的肝功能急劇惡化，由于免疫麻痹等因素，感染是ACLF常見的誘發(fā)因素及合并癥，并且肝病和感染所致的全身炎性反應(yīng)可相互疊加，導(dǎo)致高代謝水平[8-9]。ALF雖然在正常肝功能背景下發(fā)生，早期病理改變與毒素、病毒的直接損傷相關(guān)，但隨著疾病進(jìn)展，往往伴發(fā)免疫激活，炎癥反應(yīng)在進(jìn)一步肝損傷中占主體地位[10]。因此，肝衰竭患者的營養(yǎng)代謝改變可視為炎癥和肝功能衰竭共同作用的結(jié)果，具體表現(xiàn)如下所述。

1.1 糖代謝 肝臟是維持機(jī)體糖代謝平衡最重要的器官，可以將碳水化合物轉(zhuǎn)化為糖原儲存起來，在正常禁食期間，通過糖原分解和糖異生維持血糖穩(wěn)定[7,11]。肝衰竭患者的糖代謝異常主要涉及兩類代謝途徑。(1)線粒體外糖代謝：包括糖酵解、磷酸戊糖途徑、糖異生、糖原分解。據(jù)報道[11-13]，在ACLF以及ALF進(jìn)展階段的患者中，病原相關(guān)分子模式和損傷相關(guān)分子模式激活固有免疫細(xì)胞是全身炎癥的主要誘因，炎癥刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)，釋放皮質(zhì)醇、胰高血糖素、腎上腺素，加速糖原分解、糖酵解，乳酸和丙酮酸生成增加，進(jìn)而可以通過磷酸戊糖途徑生產(chǎn)核糖和氨基酸，以代償急性炎癥的物質(zhì)消耗[14]。此外，由于糖異生需要消耗大量的ATP(生理狀態(tài)下占肝臟耗能的19%)，肝功能異常時常合并糖異生受損[11]。(2)線粒體內(nèi)糖代謝：主要表現(xiàn)為三羧酸循環(huán)障礙，在正常情況下，氧化磷酸化是ATP的主要來源，但肝病中許多因素(如病毒感染、藥物、炎癥等)均可誘導(dǎo)線粒體損傷和功能障礙，因而肝衰竭時肝細(xì)胞耗氧率、質(zhì)子漏明顯減少，并且三羧酸循環(huán)相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)[15-16]。此外，F(xiàn)aitot等[17]研究發(fā)現(xiàn)，慢性肝衰竭-序貫器官功能評分達(dá)3級的ACLF患者，與低評分等級相比，葡萄糖和乳酸水平降低，提示ACLF患者可能首先表現(xiàn)為糖酵解加速，乳酸產(chǎn)生增加，但隨著肝功能的進(jìn)一步衰竭，糖酵解反而衰竭。

1.2 氨基酸代謝 蛋白質(zhì)的合成分泌、氨基酸的分解加工、含氮廢物的代謝均主要在肝臟中進(jìn)行[18]。(1)蛋白質(zhì)：肝衰竭時骨骼肌蛋白水解，功能蛋白(如白蛋白等)合成減少[12-13]。(2)氨基酸：氨基酸主要用于產(chǎn)生能量、合成蛋白和/或其他生物活性分子，其代謝的主要過程獨(dú)立于線粒體，因而患者血清氨基酸的蓄積主要與炎癥相關(guān)[12,19]。Zaccherini等[14]分析了181例ACLF患者血漿氨基酸水平，發(fā)現(xiàn)與核苷酸合成相關(guān)氨基酸水平增加，包括絲氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等。此外，骨骼肌中支鏈氨基酸(branched chain amino acids，BCAA)，包括纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸分解加速，芳香族氨基酸(aromatic amino acids，AAA)，包括苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸分解減少，血漿BCAA與AAA的比例下降，常與肝性腦病進(jìn)展及預(yù)后不良有關(guān)[20-21]。(3)氨的清除：蛋白質(zhì)被分解為氨基酸和銨鹽，進(jìn)入肝臟后通過尿素循環(huán)和谷氨酰胺合成清除銨鹽。氨基甲酰磷酸合成酶1是催化尿素生成的關(guān)鍵酶，主要位于門靜脈周圍肝細(xì)胞線粒體中；谷氨酰胺合成酶1介導(dǎo)谷氨酰胺合成，位于門靜脈周圍肝細(xì)胞胞質(zhì)[19,22]。肝衰竭時大量蛋白質(zhì)分解、大量肝細(xì)胞壞死、門體分流、谷氨酰胺酶活性減低均可削弱肝臟對氨的解毒作用[22]，進(jìn)而出現(xiàn)高氨血癥。

1.3 脂質(zhì)代謝 肝臟是脂質(zhì)代謝的中心，負(fù)責(zé)脂肪酸氧化、甘油三酯及部分脂蛋白的合成，脂質(zhì)的代謝紊亂在肝衰竭早期即可出現(xiàn)[23-24]。ACLF時，炎癥下調(diào)參與線粒體β-氧化的過氧化物酶體增生物激活受體α靶向基因表達(dá)，肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶活性降低，導(dǎo)致游離脂肪酸蓄積，刺激線粒體活性氧產(chǎn)生，導(dǎo)致線粒體超微結(jié)構(gòu)的損傷、呼吸鏈復(fù)合物活性降低以及ATP生成障礙[12,16]。在慢性肝衰竭患者中亦觀察到了血清脂酰肉堿蓄積，提示線粒體β-氧化障礙[25]。但研究[17,26]指出，隨著肝功能進(jìn)一步惡化，糖酵解不能代償機(jī)體能量代謝需求時，脂肪酸氧化可能增加，患者呼吸熵減低。同時，肝細(xì)胞的再生需要消耗必需脂肪酸，肝衰竭患者必需脂肪酸缺乏[27]。高密度脂蛋白是血清的主要脂質(zhì)成分，可結(jié)合膽固醇、磷脂等脂質(zhì)成分，在ALF時合成減少，也可能導(dǎo)致肝臟再生能力減弱[28]。脂質(zhì)代謝紊亂還與載脂蛋白基因表達(dá)異常有關(guān)，載脂蛋白由肝臟分泌至血漿，調(diào)節(jié)脂蛋白的合成、分泌、降解，肝衰竭患者血漿載脂蛋白B、A-Ⅰ、A-Ⅴ水平明顯下降，且研究[24]示載脂蛋白A-Ⅴ水平降低提示ACLF預(yù)后不良。此外，許多脂質(zhì)分子可以發(fā)揮信號分子的作用，與炎癥存在密切聯(lián)系。例如，花生四烯酸作為一種Omega-6多不飽和脂肪酸，是部分促炎類二十烷酸的前體(前列腺素、白細(xì)胞介素等)[29]。

1.4 維生素及微量元素代謝 由于慢性肝病患者存在肝功能異常、飲食攝入不足以及吸收不良、利尿劑使用等情況，肝病時常合并維生素缺乏[30]。同時，肝衰竭狀態(tài)下鐵調(diào)素合成減少，受損肝細(xì)胞鐵釋放增加，血清鐵水平升高[31]。Llibre-Nieto等[6]分析了失代償期肝硬化患者血漿維生素及微量元素水平，觀察到了維生素D、E、A、B6、B1和鋅、鈣、鎂的缺乏。

2 營養(yǎng)狀態(tài)評估與支持治療

蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良被定義為必需營養(yǎng)物質(zhì)的缺乏和體質(zhì)量減輕，其成因包括代謝亢進(jìn)、熱量攝入不足、吸收不良、腸道通透性增加導(dǎo)致蛋白丟失以及肝臟合成蛋白減少。在20%～40%的危重癥患者中可找到蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良的證據(jù)，并且發(fā)病率隨時間推移增加[7,32]。致使肝衰竭患者出現(xiàn)營養(yǎng)不良的因素包括代謝異常(肌肉、蛋白分解加速)、吸收不良(膽鹽減少、腸道菌群失調(diào))以及胃排空障礙[7,33]，同時，全身炎癥也會導(dǎo)致乏力和厭食，食物攝入減少[9]?；诟嗡ソ呋颊郀I養(yǎng)不良的高發(fā)病率及其對預(yù)后的不良影響，臨床的識別和治療成為了重要的議題。

2.1 營養(yǎng)狀態(tài)評估 營養(yǎng)狀態(tài)的評估除了身高、體質(zhì)量，還應(yīng)涵蓋能量和營養(yǎng)平衡狀態(tài)以及身體成分、組織功能等方面的信息。目前臨床常用的評估工具和方法詳見表1[7,30,34-35]。

2.2 營養(yǎng)支持

營養(yǎng)支持包括腸內(nèi)、腸外營養(yǎng)和口服補(bǔ)充劑，一項(xiàng)薈萃分析[36]綜合了營養(yǎng)支持與肝病的相關(guān)研究，表明腸外營養(yǎng)有助于降低血清膽紅素和維持氮平衡，腸內(nèi)營養(yǎng)有利于減少肝病患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，口服補(bǔ)充劑減少了腹水的發(fā)生率。對于不能通過口服補(bǔ)充劑獲取足夠營養(yǎng)支持的患者，可以使用短期腸內(nèi)或者腸外營養(yǎng)，并且腸內(nèi)營養(yǎng)優(yōu)于腸外營養(yǎng)[30,33]，因?yàn)榕c腸外營養(yǎng)相比，腸內(nèi)營養(yǎng)更為經(jīng)濟(jì)，并且有利于維持腸黏膜結(jié)構(gòu)以及屏障功能，減少感染和機(jī)械損傷等并發(fā)癥，但對于不能耐受的患者常不能達(dá)到糾正營養(yǎng)狀態(tài)的目的[32]。全腸外營養(yǎng)多用于支持無法通過標(biāo)準(zhǔn)腸內(nèi)途徑維持生活的患者，長期使用會導(dǎo)致肝損傷等不良反應(yīng)[37]。因此要綜合患者疾病狀態(tài)，選擇合適的營養(yǎng)支持方式。

2.2.1 臨床干預(yù) (1)補(bǔ)充熱量：據(jù)報道[8,38]，在ACLF和ALF患者中均觀察到了靜息能量消耗(resting energy expenditure，REE)水平升高，研究提示持續(xù)代謝亢進(jìn)[入院后第1天和第7天REE/REEHB(the predicted REE)>1.2]是ACLF患者28 d病死率的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，推薦肝衰竭患者至少補(bǔ)充30 kcal·kg-1·d-1(或者1.3倍REE)[34]。(2)預(yù)防低血糖：正如上文所述，肝衰竭時高胰高血糖素血癥、糖異生受損、糖酵解加速，均會導(dǎo)致血糖降低，推薦每間隔2 h監(jiān)測一次血糖，持續(xù)補(bǔ)充葡萄糖1.5～2 g·kg-1·d-1，將血糖控制在150～180 mg/dL[33]。(3)補(bǔ)充蛋白質(zhì)或氨基酸：由于肝病時骨骼肌中蛋白質(zhì)大量消耗，推薦攝入蛋白質(zhì)或氨基酸1.2～1.5 g·kg-1·d-1以防止肌肉減少[34]。(4)補(bǔ)充維生素：對于維生素D<30 ng/mL的患者應(yīng)補(bǔ)充骨化二醇4000 IU/d，使維生素D維持在30 ng/mL以上[39]；若為酒精性肝病進(jìn)展而致的ALF，還應(yīng)注意補(bǔ)充硫胺素及維生素B12[33]。(5)補(bǔ)充微量元素：鋅是尿素循環(huán)的輔助因子，有利于氨向尿素轉(zhuǎn)化，并且，鋅的補(bǔ)充有利于食欲改善，幫助糾正厭食狀態(tài)[30,33]。(6)夜間進(jìn)食：通過夜間進(jìn)食碳水化合物或BCAA和早餐適量補(bǔ)充蛋白質(zhì)，可以減少禁食時長，保證營養(yǎng)消耗與供應(yīng)平衡[4]，Hou等[40]通過連續(xù)14 d在夜間提供50 g碳水化合物(200 kcal能量)，改善了ACLF患者營養(yǎng)狀態(tài)。(7)肝性腦病：經(jīng)腸內(nèi)或腸外補(bǔ)充BCAA，BCAA已被證明可以通過與AAA競爭性結(jié)合血腦屏障中的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，直接或間接降低腦血氨水平，改善肝性腦病患者精神狀態(tài)及預(yù)后[30]。有趣的是，一項(xiàng)研究[35]表明，夜間補(bǔ)充BCAA有利于血清白蛋白合成。此外，高氨血癥的急性發(fā)作期管理原則包括限制蛋白攝入，還可以補(bǔ)充精氨酸或者瓜氨酸增強(qiáng)尿素循環(huán)[41]。

2.2.2 免疫營養(yǎng) 免疫營養(yǎng)是指通過營養(yǎng)支持調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)以改善機(jī)體炎癥狀態(tài)，常用的營養(yǎng)物質(zhì)包括谷氨酰胺、精氨酸、Omega-3不飽和脂肪酸以及抗氧化劑[42]。目前，越來越多的證據(jù)[43-44]表明，肝衰竭患者能量代謝紊亂與全身炎癥密切相關(guān)，并且糾正代謝狀態(tài)有利于減輕炎癥，改善肝衰竭患者預(yù)后。例如，營養(yǎng)代謝紊亂可能影響肝細(xì)胞微環(huán)境加重肝損傷，研究[24]表明，脂質(zhì)代謝紊亂會觸發(fā)有害的氧化或非氧化代謝途徑，使有毒代謝物在肝組織中蓄積，加重線粒體功能障礙和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，進(jìn)一步促進(jìn)炎癥發(fā)展及細(xì)胞因子釋放?，F(xiàn)介紹2種目前研究較為透徹的補(bǔ)充劑，即白蛋白和Omega-3脂肪酸，能夠發(fā)揮此種免疫營養(yǎng)作用。白蛋白是肝細(xì)胞合成的蛋白質(zhì)，具有維持血漿膠體滲透壓、結(jié)合及轉(zhuǎn)運(yùn)、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等重要作用。最初對于白蛋白療效的研究主要集中于前兩種功能，用于治療合并腹水的失代償期肝硬化患者[9]，但隨著對白蛋白功能的進(jìn)一步研究，越來越多的證據(jù)[45]表明，白蛋白的輸注可以通過抑制未甲基化胞嘧啶-鳥嘌呤二核苷酸DNA誘導(dǎo)的細(xì)胞因子表達(dá)及釋放，下調(diào)全身炎性反應(yīng)，提高肝硬化失代償患者生存率。Fernández等[46]研究表明，連續(xù)給藥12周(每周1.5 g/kg)可以降低急性肝功能失代償患者血漿細(xì)胞因子水平(IL-6、IL-1ra、粒細(xì)胞集落刺激因子等)。據(jù)報道[47]，Omega-3脂肪酸可以改善危重癥患者的炎癥狀態(tài)，降低病死率。Kulkarni等[48]研究表明，連續(xù)5 d口服或鼻飼富含Omega-3脂肪酸10%魚油脂肪乳(100 mL/d)，有利于減輕ACLF患者內(nèi)毒素血癥和炎癥，降低敗血癥的發(fā)生率，并且強(qiáng)調(diào)脂肪酸的補(bǔ)充應(yīng)盡量在ACLF發(fā)生后7 d內(nèi)的“黃金窗口期”。值得一提的是，亦有研究[49]顯示，擇期肝切除的肝硬化患者術(shù)前補(bǔ)充富含Omega-3脂肪酸、精氨酸和核苷酸的營養(yǎng)液后，并未觀察到對術(shù)后并發(fā)癥的正面影響，故而在歐洲肝病學(xué)會慢性肝病營養(yǎng)臨床實(shí)踐指南[30]中并未給出推薦意見。

3 小結(jié)

肝衰竭作為臨床常見的嚴(yán)重肝損傷形式，因其合并劇烈全身炎性反應(yīng)、明顯代謝紊亂、多器官衰竭、高病死率等特點(diǎn)[50]，受到了臨床工作者的廣泛關(guān)注?；诟闻K與物質(zhì)代謝之間的緊密聯(lián)系，以及肝衰竭患者自身營養(yǎng)代謝特點(diǎn)，高發(fā)生率的肝衰竭相關(guān)營養(yǎng)不良問題已經(jīng)得到了越來越深入的研究，對于肝衰竭、營養(yǎng)、免疫三者之間關(guān)系的理解也愈加透徹。以營養(yǎng)和免疫之間的相互作用為切入點(diǎn)，尋找可行的治療策略，可以作為改善肝衰竭預(yù)后的研究方向。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：郭金負(fù)責(zé)課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；石春霞、鄧威、陳倩參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；龔作炯負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。