食欲素影響認知功能可能機制的研究進展

王淑娟 陶利軍 李偉

由于醫(yī)學創(chuàng)新和生活水平的提高，人類預期壽命穩(wěn)步提高，隨著壽命的延長，了解如何才能健康地度過老年期變得越來越重要。2021年第7次全國人口普查結果顯示我國60歲及以上人口占18.70%，比2010年上升5.44%。認知功能正常對健康老齡化非常重要，對老年人獨立生活有重大影響。術后認知功能障礙（POCD）是老年人術后常見并發(fā)癥，自POCD被發(fā)現以來，各界研究者對于其病因、發(fā)病機制及治療措施的探究從未停止。POCD指麻醉和手術后出現的學習及記憶能力下降、注意力不集中、精神狀態(tài)改變等，POCD不僅會導致生活質量下降，而且還預示著疾病惡化。截至目前，POCD的具體發(fā)病機制尚無統一定論，但是經過國內外學者多年研究，目前認為其可能發(fā)病機制包括但不局限于：周圍炎癥反應、外周及中樞免疫細胞障礙、氧化應激、突觸功能受損等。令人欣慰的是，目前對與POCD相關的幾項危險因素已達成共識，如患者因素（高齡、受教育程度低、睡眠障礙、腦血管疾病并存、胰島素抵抗、遺傳因素及抑郁癥并存），手術因素（腸道微生物群改變、術中并發(fā)癥、體外循環(huán)持續(xù)時間）及麻醉因素（術中血氧飽和度低）等，同時也有研究證實海馬、額葉皮質及丘腦是參與POCD進程的相關腦區(qū)。

食欲素自1998年被發(fā)現以來，已被大量研究證實能參與調控多種生理活動，如攝食、睡眠/麻醉-覺醒周期、獎賞系統、調節(jié)細胞增殖與凋亡。近年來，有研究證實食欲素參與調控認知功能。本課題組之前的研究也證實食欲素與接受全身麻醉的老年患者術后認知功能呈正相關。為深化之前的研究，探尋其作用機制，筆者查閱大量資料后發(fā)現食欲素可以直接調控與認知功能相關的腦區(qū)來影響認知功能，但關于其具體機制的學說百花齊放，尚無定論。因此，本文總結了近年來國內外與食欲素影響認知功能機制有關的研究，以期為后續(xù)食欲素預防及改善認知功能的機制研究作參考。

一、食欲素的信號通路及投射

食欲素是下丘腦外側區(qū)（LHA）、穹隆區(qū)和后下丘腦分泌的一種興奮性神經肽，又稱為下丘腦泌素，分為食欲素-A（OXA）和食欲素-B（OXB）2種。OXA與OXB分別結合2個G蛋白偶聯受體即為食欲素-1受體（OXR）與食欲素-2受體（OXR）。食欲素主要依賴于受體的激活來調控生物體內的一系列重要生理活動，而食欲素受體的激活與許多神經元的突觸后去極化有關，這種去極化已通過腦切片被廣泛研究，并歸因于3種可能在單個神經元中共存的機制：①抑制鉀離子通道，例如Gq蛋白-磷脂酶C-蛋白激酶C（Gq-PLCPKC）通路；②刺激生電Na/Ca交換體（NCX）的轉運和非選擇性陽離子通道的激活；③激活神經干細胞。然而，在大多數情況下，由于缺乏分子精確度的實驗（例如敲除），并且普遍缺乏特定的藥理學阻斷劑，食欲素興奮作用背后的效應蛋白尚未被鑒定出。

想要了解食欲素神經元的投射，經典追蹤實驗是可靠的方法之一。這種方法可以初步標記直接與食欲素神經元形成突觸的傳入神經元，進而發(fā)現其可投射多個腦區(qū)，包括杏仁核和基底前腦的膽堿能神經元、視前區(qū)的γ-氨基丁酸（GABA）能神經元、中縫核群的5-羥色胺能神經元、下丘腦的腹內側核、背內側核和室旁核、隔核、邊緣下核、前庭皮質和伏隔核。具體而言，食欲素主要有4個主要投射靶點：①密集的下丘腦內神經支配；②單胺能覺醒系統，即去甲腎上腺素能藍斑、多巴胺能腹側被蓋區(qū)、組胺能結節(jié)乳頭核和5-羥色胺能中縫核；③膽堿能基底前腦；④丘腦內側。

食欲素能神經元投射不同腦區(qū)，范圍廣而復雜，其受體在不同腦區(qū)表達也不同。OXR和OXR存在于基底前腦、藍斑、終紋床核、中縫背核、外側杏仁核、LHA、室旁核及腹側被蓋區(qū)；但基底外側及中央杏仁核、島葉皮層、腹側蒼白球僅有OXR表達；孤束核和結節(jié)乳頭核僅有OXR表達。

二、食欲素在與認知相關腦區(qū)的調控

1. 食欲素在基底前腦的調控

基底前腦是位于端腦和間腦腹側的一部分結構，狹義的基底前腦是指大腦半球前內側面和基底面的一些靠近腦表面的灰質，是腹側紋狀體蒼白球（腹側基底節(jié)）、杏仁核的延伸部、Meynert基底核和伏隔核及Broca氏斜角帶核等核群?；浊澳X大細胞核群的神經遞質包括膽堿能神經元、谷氨酸（Glu）能和GABA能神經元等，而一些經典的神經遞質系統包括多巴胺、乙酰膽堿和去甲腎上腺素也被證實對認知靈活性起重要作用，這些神經元復雜交錯參與對睡眠/覺醒、認知、意識及注意力等的調控。

最早發(fā)現的神經遞質是基底前腦膽堿能神經元，因此對其了解也最充分。食欲素-基底前腦通路的激活被認為可以增加皮層神經元的乙酰膽堿釋放和活性，因此這一通路有助于人體覺醒時的注意加工，以支持動機行為的認知成分。此外，Glu能和GABA能神經元向食欲素能神經元發(fā)送密集的投射，并且2種神經遞質刺激食欲素能神經元的強度不同，在集中注意力中起重要作用。動物實驗證實，在異氟烷麻醉過程中，基底前腦中食欲素的激活可促進麻醉覺醒，在麻醉蘇醒方面同樣具有重要作用。

由此可見，食欲素使基底前腦中的膽堿能神經元去極化，食欲素-基底前腦通路的激活驅動覺醒；食欲素-基底前腦通路在需要高度警覺水平的注意加工中起重要作用。

2. 食欲素在大腦前額葉的調控

大腦前額葉又稱大腦皮質聯合區(qū)或額葉聯合皮層，是指大腦最前端部分的皮層區(qū)，位于額葉運動前區(qū)的前方?，F已揭示，大腦前額葉與工作記憶高度相關，支持短暫延遲信息保留的工作記憶過程，以及幕式長期記憶編碼和提取過程。另外，刺激該部位不僅可增強情景記憶，還可以影響選擇性注意的行為表現和腦神經活動。

帕金森病是僅次于阿爾茨海默病的第二大神經退行性疾病，認知功能障礙等非運動癥狀是目前影響帕金森病患者生活質量的主要因素，前額葉皮質炎癥和星形膠質細胞增生是帕金森病病理學的組成部分。Stanojlovic等通過動物實驗發(fā)現在A53T小鼠帕金森病社會認知功能障礙模型中，用化學遺傳方法刺激食欲素能神經元可改善其社會認知功能障礙。Calva等經過一系列研究證實鼻內OXA可能通過激活皮層和基底前腦不同神經元以及增加大腦前額葉皮層中乙酰膽堿和Glu的神經傳遞來增強認知功能。最近有研究者報道食欲素系統可以通過調節(jié)內側前額葉皮層中的OXR和OXR來改變存在潛在威脅刺激的認知功能。當然，也存在其他因素通過間接影響大腦前額葉來調控認知功能，例如老年大鼠鼻內給予OXA可增加c-Fos在介導重要認知功能腦區(qū)的表達，增加前額葉皮質中乙酰膽堿外流，從而改變注意力。

3. 食欲素在海馬區(qū)的調控

海馬區(qū)是大腦邊緣系統的一部分，可分為齒狀回、海馬、下托、前下托、傍下托及內嗅皮質。依據細胞形態(tài)、不同皮質區(qū)發(fā)育的差異以及各種纖維通路的不同，將海馬分為C1、C2、C3及C4區(qū)。海馬區(qū)主要負責記憶和學習，而食欲素可以直接投射到海馬區(qū)影響學習和記憶。上文提及在小鼠海馬內注入OXA能改善A53T小鼠的依賴性早期記憶損傷，提示外源性食欲素治療可能是改善帕金森病早期認知功能損害的潛在策略。另外，食欲素可以作用于海馬和下丘腦使OXR和OXR水平升高，對創(chuàng)傷后應激障礙患者的認知功能起關鍵作用。

同時，關于食欲素受體拮抗劑在海馬區(qū)對學習記憶調控的研究也進行得如火如荼。雙食欲素受體拮抗劑Suvorexant可有效改善APP/PS1小鼠的認知功能障礙，提示該藥或有助于預防和治療阿爾茨海默病。最近有實驗表明OXR拮抗劑SB-334867通過長期抑制OXR在空間學習和記憶中起突出作用，這一作用可能是通過減弱海馬CA1神經元中的PLCβ3的作用而實現的。此外，SB-334867可以阻斷海馬區(qū)食欲素受體對應激后社交學習記憶障礙的進展。除此之外，食欲素也可以通過其他腦區(qū)直接或間接影響認知功能。 Zhao等首次發(fā)現了食欲素能神經元不僅影響異氟醚和地氟醚麻醉的維持和蘇醒，而且影響地氟醚麻醉的誘導，這種特異性效應可能是由室旁丘腦核的OXOXR-PeFLH-PVT信號介導的，表明腦室旁核是食欲素調控地氟醚麻醉下產生意識變化的腦區(qū)。研究表明，包括抑郁、焦慮和成癮在內的幾種神經精神疾病患者存在食欲素功能障礙，行為變異性額顳癡呆患者腦脊液中OXA濃度升高，提示大腦額顳葉也是食欲素影響認知功能的一部分。何超（2019年）的研究證實內嗅皮層食欲素神經元纖維密度顯著高于海馬等其他空間記憶相關腦區(qū)，提示內嗅皮層是食欲素能神經元參與調控空間記憶的重要區(qū)域。當然，研究食欲素系統如何影響認知功能無疑是復雜且持久的工作，需要不斷探索。

三、總結與展望

食欲素是一種新型神經肽，近年來對其及相關受體拮抗劑的研究越來越多，盡管許多研究已經解釋了食欲素系統的重要問題，但也清楚顯示其復雜性。 因此，仍有懸而未決的問題，如食欲素影響接受全身麻醉老年患者認知功能的具體機制是什么？是否為單一機制？食欲素和食欲素受體拮抗劑本身是相互拮抗的2種物質，為何在改善認知功能方面有一致性？這一系列問題也為研究者們提供了機會，啟發(fā)人們在描繪食欲素系統傳導細胞、回路和突觸機制方面作進一步研究，即未來可以食欲素系統直接調控認知功能的具體信號通路或特異介導物質為研究方向，為明確食欲素對大腦認知功能調節(jié)的原理和制定治療干預的針對性策略提供參考。