頑固性炎癥性腸病的治療進展

滕廣勤

摘要：炎癥性腸病作為臨床常見免疫功能紊亂所致慢性頑固性胃腸道炎性疾病，常見為克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎，頑固性炎癥性腸病伴有多種腸外表現(xiàn)，涉及消化系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、肌肉骨骼、肺及心臟等，會降低患者生活質(zhì)量。當前針對頑固性炎癥性腸病相關(guān)治療作為改善臨床癥狀，提高預(yù)后重要措施。本文基于臨床文獻研究基礎(chǔ)上就其治療情況如下分析，以期為后續(xù)學者深入探討提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：頑固性;炎癥性腸病;治療

【中圖分類號】R516.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）06--01

炎癥性腸病為一組累及腸道慢性非特異性炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病。亞洲作為欠發(fā)達地區(qū)，過去認為是炎癥性腸病發(fā)病率偏低地區(qū)，近些年來亞洲地區(qū)炎癥性腸病發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢。調(diào)查結(jié)果顯示[1]，中國作為亞洲炎癥性腸病發(fā)病率最高國家，當前國內(nèi)炎癥性發(fā)病率發(fā)病率為3.44/10萬。當前針對炎癥性腸病病因、發(fā)病機制目前尚未完全清除，一般認為與多種因素相關(guān)聯(lián)，包括環(huán)境、遺傳、感染及免疫等[2]。當前炎癥性腸病包括潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病，疾病特點為治愈難度大、復(fù)發(fā)率高，當前認為疾病與結(jié)腸癌發(fā)生相關(guān)聯(lián)，潰瘍性結(jié)腸炎被世界衛(wèi)生組織列為現(xiàn)代難治性疾病之一，受到醫(yī)學界廣泛關(guān)注。當前針對炎癥性腸病治療方式較多，包括藥物治療、手術(shù)治療等[3]。本文就頑固性炎癥性腸病治療進展如下綜述。

1.西醫(yī)治療

氨基水楊酸：氨基水楊酸常見為口服5-氨基水楊酸制劑，可用于輕度至中度活動性潰瘍性結(jié)腸炎治療中，最早用于類風濕關(guān)節(jié)炎患者中，臨床應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)可緩解炎癥性腸病患者癥狀。研究指出[4]，每日予以2.4g氨基水楊酸制劑口服治療可有效安全治療輕度或中度潰瘍性結(jié)腸炎患者，且藥物沒有發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率。但當前研究指出[5]，5-氨基水楊酸制劑僅改善克羅恩病急性發(fā)作，針對小腸克羅恩病患者無顯著作用。糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于潰瘍性結(jié)腸炎具有明顯治療作用，藥物與細胞核內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體相互作用，發(fā)揮調(diào)解免疫反應(yīng)能力，上述受體能抑制黏附分子表達及炎癥細胞向腸道運輸。研究指出[6]，糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病中均發(fā)揮著顯著成效，布地奈德、氫化可的松及強的松在治療潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)揮一定成效。甲氨蝶呤：作為免疫性疾病、癌癥免疫調(diào)節(jié)劑，在類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病治療中，甲氨蝶呤抑制幾種參與葉酸代謝途徑酶發(fā)揮治療作用，高劑量甲氨蝶呤可抑制二氫葉酸還原酶，達到殺滅癌細胞、抑制癌細胞增殖作用，低劑量甲氨蝶呤抑制幾種與炎癥調(diào)控相關(guān)葉酸所依賴酶實現(xiàn)炎癥性腸病治療作用。托法替尼：作為一類口服JAK抑制劑，可廣泛抑制JAK激活，但優(yōu)先抑制JAK1和JAK3，可用于類風濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病治療。托法替尼可抑制JAK/STAT信號通路激活，調(diào)節(jié)下游炎癥因子產(chǎn)生并達到治療自身免疫性疾病目的。

2.生物治療

隨著醫(yī)學不斷發(fā)展，新型生物制劑可應(yīng)用于炎癥性腸病治療中，包括整合素抑制劑，包括那他珠單抗、維多珠單抗、白細胞介素等。腸道慢性炎癥主要是由于淋巴細胞浸潤腸道黏膜所致，T淋巴細胞從淋巴器官到腸道炎癥部位轉(zhuǎn)化是由趨化因子和選擇素介導(dǎo)，T細胞表面整合素與內(nèi)皮細胞表面配體黏附，最后進入腸道組織。整合素抑制劑選擇性靶向歸巢過程涉及黏附分子，防止腸道淋巴細胞浸潤。那他珠單抗作為重組人源化單克隆抗體，抑制淋巴細胞的α4整合素并防止T細胞遷移至組織，減輕炎癥過程。但藥物治療中不良反應(yīng)包括頭痛、輸液反應(yīng)等，但癥狀表現(xiàn)較輕。藥物可導(dǎo)致進展性多灶性白質(zhì)腦病，限制臨床應(yīng)用。維多珠單抗作為人源化單克隆抗體，通過靶向作用于腸道T細胞表面α4β7整合素，阻止與MAdCAM-1結(jié)合，選擇性抑制淋巴細胞浸潤至腸粘膜，減輕腸道炎癥反應(yīng)[7]。當前藥物在誘導(dǎo)和維持炎癥性腸病緩解方面有效。2014年維多珠單抗被批準用于中重度炎癥性腸病治療，其臨床反應(yīng)率為98.00%、緩解率為90.00%。Etrolizumab作為人源化單克隆抗體，可選擇性結(jié)合整合素α4β7和αEβ7的β7亞基，防止其與MAdCAM-1和上皮細胞鈣黏蛋白相互作用，并破壞白細胞遷移至腸道組織，減輕炎癥[8]。同時藥物具有良好安全性及耐受性，在I期、II期試驗中，治療組及對照組不良反應(yīng)比例相當，嚴重不良事件少見[9]。

3.中醫(yī)治療

炎癥性腸病作為一種需要長期治療疾病，不僅僅需要辨證論治，仍需與疾病分期、分段相結(jié)合?；顒悠谶x擇祛邪為主，緩解期則以補虛為要。治法方面活動期祛邪為主，治宜清熱解毒利濕、祛腐化濁、護膜生肌，緩解期選擇扶正為主，治療上補虛益氣健脾、和血寧血、養(yǎng)血止血。清熱利濕作為疾病主要治則，貫穿于疾病始終。發(fā)作期選擇苦參、蒲公類、連翹發(fā)揮清熱解毒、消腫散結(jié)兼利濕，白頭翁、馬齒覽清熱解毒、涼血消腫祛瘀。白及、白蘞等藥物止血祛腐、護膜生肌，檳榔、厚樸行氣破痔、通腑降濁止痛。緩解期出現(xiàn)氣血虧虛之證，選擇人參、黨參補氣健脾，當歸、三七和血寧血、化瘀止痛。病程日久傷陰者選擇玄參、太子參清熱滋陰生津，或以龜甲、鱉甲滋陰潛陽。中醫(yī)外治療法中，穴位貼敷在潰瘍性結(jié)腸病中有記載，外敷法主要治療虛寒痢，選擇中藥艾葉、吳茱萸、千姜等藥物[10]。另患者多伴有結(jié)腸黏膜充血水腫、潰瘍糜爛等病理改變，灌腸法可避免胃腸道吸收不良所致藥效下降及藥物對胃腸道刺激不良反應(yīng)，直達病變所在，局部藥物濃度較高、起效快等優(yōu)點。

4.手術(shù)治療

針對部分因并發(fā)癥、藥物治療失敗等因素需要接受外科手術(shù)治療?？肆_恩病針對手術(shù)病變腸管切除范圍上，初期階段為切除所有病變腸管，但術(shù)后腸道過短不滿足正常營養(yǎng)吸收需求。20世紀80年代提出切緣的顯微病變并非為復(fù)發(fā)的決定性因素，廣泛切除沒有必要且有潛在危害，建議宏觀未受累的腸段限制性切除并建立吻合口。當前對吻合方式相關(guān)研究中，端端吻合、端側(cè)吻合及側(cè)側(cè)吻合均不能理想預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)。2011年提出系膜緣吻合方式，借由切割縫合器橫切腸段并縫合兩殘端形成支撐，維持吻合口直徑與尺寸，接著在兩殘端的對腸系膜緣縱向切開，并橫向行近端-遠端測-側(cè)吻合。吻合方式因獨特支撐結(jié)構(gòu)隔開吻合口與腸系膜，避免始于腸系膜炎癥影響吻合口，降低吻合口復(fù)發(fā)風險。而潰瘍性結(jié)腸炎手術(shù)方式上常見為全結(jié)腸切除后直接行回腸肛管吻合術(shù)，后又將“Kock可控性儲袋”與直腸黏膜切除術(shù)相結(jié)合，形成最初的全結(jié)直腸切除+回腸儲袋肛管吻合術(shù)術(shù)式，直至現(xiàn)階段，依然作為潰瘍性結(jié)腸炎外科主要手段。術(shù)式可分為一次、二次或三次完成，經(jīng)驗豐富及腹腔條件良好者可一次實施，針對由危險因素推薦三七手術(shù)。當前擇期手術(shù)多選擇二期術(shù)式，目前國內(nèi)外逐漸改良二期手術(shù)，實施結(jié)腸次全切除、閉合直腸殘端埋入腹壁皮下，6～8個月后實施直腸切除、儲袋制作及無回腸造口的回腸儲袋肛管吻合術(shù)，可有效降低術(shù)后吻合口瘺發(fā)生率。

5.小結(jié)

炎癥性腸病發(fā)病因素包括免疫機制、環(huán)境、飲食等多個方面相關(guān)聯(lián)，當前疾病特點為復(fù)發(fā)率高，當前臨床治療上多選擇藥物治療，常見為氨基水楊酸鹽、糖皮質(zhì)激素以及免疫調(diào)節(jié)劑等，隨著生物制劑及中醫(yī)學不斷發(fā)展，同樣被用于炎癥性腸病治療中發(fā)揮著顯著成效。針對部分效果控制欠佳患者，可選擇手術(shù)治療。當前對臨床醫(yī)師而言，需依據(jù)患者特點合理選擇治療方案，最大程度控制疾病進展，改善預(yù)后。

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