益腎活血方聯(lián)合硼替佐米治療對(duì)多發(fā)性骨髓瘤腎損害患者Cys C、RBP、β2-MG、24 h尿蛋白定量的影響

李宜真 王棟范 李慧

【摘要】 目的：探討益腎活血方聯(lián)合硼替佐米治療對(duì)多發(fā)性骨髓瘤腎損害患者胱抑素C（Cys C）、血視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）、血β2-微球蛋白（β2-MG）、24 h尿蛋白定量的影響。方法：選取2019年5月-2020年5月廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的108例多發(fā)性骨髓瘤腎損害患者進(jìn)行研究，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為研究組（n=54）和對(duì)照組（n=54），對(duì)照組進(jìn)行硼替佐米VD方案的藥物治療，研究組進(jìn)行VD方案聯(lián)合益腎活血方的藥物治療。分析兩組患者的臨床療效、不良反應(yīng)、Cys C、RBP、β2-MG、24 h尿蛋白定量、骨代謝因子及免疫功能情況。結(jié)果：與對(duì)照組相比，研究組臨床總有效率較高（P<0.05），不良反應(yīng)發(fā)生率較低（P<0.05）;與對(duì)照組相比，研究組治療后Cys C、RBP、β2-MG及24 h尿蛋白定量均較低（P<0.05）;與對(duì)照組相比，研究組治療后ALP及BGP水平均較高（P<0.05），CTX-Ⅰ水平較低（P<0.05）;與對(duì)照組相比，研究組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及Treg均較高（P<0.05）。結(jié)論：與單純應(yīng)用硼替佐米VD方案治療相比，聯(lián)合益腎活血方治療對(duì)多發(fā)性骨髓瘤腎損害效果更為顯著，可以有效改善患者骨代謝因子，提高免疫力，減少不良反應(yīng)，具有較高的安全性，有利于促進(jìn)其康復(fù)，值得大力推廣。

【關(guān)鍵詞】 益腎活血方 硼替佐米 多發(fā)性骨髓瘤 腎損害 Cys C 24 h尿蛋白定量

Effects of Yishen Huoxue Decoction Combined with Bortezomib on the Quantitative Levels of Cys C， RBP， β2-MG and 24 h Urinary Protein in Multiple Myeloma Patients with Renal Damage/LI Yizhen， WANG Dongfan， LI Hui. //Medical Innovation of China， 2022， 19（02）： 0-056

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Yishen Huoxue Decoction combined with Bortezomib on the quantification of cystatin C （Cys C）， blood retinol binding protein （RBP）， blood β2-microglobulin （β2-MG） and 24 h urinary protein in patients with multiple myeloma with renal damage. Method： A total of 108 patients with renal damage of multiple myeloma admitted to Guangzhou Integrated Chinese and Western Medicine Hospital from May 2019 to May 2020 were selected for this study， they were divided into study group （n=54） and control group （n=54） by random number table method. The control group received Bortezomib VD regimen， and the study group received VD regimen combined with Yishen Huoxue Decoction. Clinical efficacy， adverse reactions， Cys C， RBP， β2-MG， 24 h urinary protein， bone metabolic factors and immune function of the two groups were analyzed. Result： Compared with the control group， the total clinical effective rate was higher in the study group （P<0.05）， and the incidence of adverse reactions was lower in the study group （P<0.05）. Compared with the control group， the levels of Cys C， RBP， β2-MG and 24 h urinary protein in the study group were lower after treatment （P<0.05）. Compared with the control group， ALP and BGP levels were higher in the study group after treatment （P<0.05）， while CTX-Ⅰ level was lower in the study group （P<0.05）. Compared with the control group， CD3+， CD4+， CD4+/CD8+ and Treg were higher in the study group after treatment （P<0.05）. Conclusion： Compared with the single application of Bortezomib VD regimen， the combined treatment of Yishen Huoxue Decoction has a more significant effect on renal damage of multiple myeloma， which can effectively improve the bone metabolism factors of patients， improve immunity， reduce adverse reactions， and has a high safety， which is conducive to promoting rehabilitation， and is worthy of promotion.

[Key words] Yishen Huoxue Decoction Bortezomib Multiple myeloma Renal damage Cys C 24 h urinary protein quantification

First-author’s address： Guangzhou Integrated Chinese and Western Medicine Hospital， Guangzhou 510800， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.02.013

多發(fā)性骨髓瘤作為一種惡性漿細(xì)胞疾病，腎損害為常見的并發(fā)癥，患有該病不僅會(huì)造成腎功能紊亂，還會(huì)引起蛋白尿，若不能得到及時(shí)有效治療就會(huì)發(fā)展為腎衰竭?；颊叱霈F(xiàn)腎損害在早期較為隱匿，會(huì)嚴(yán)重影響其預(yù)后效果，是造成多發(fā)性骨髓瘤患者死亡的主要原因之一[1]。臨床研究顯示，多發(fā)性骨髓瘤腎損害患者的死亡率高于腎未損傷患者[2]。以往臨床采用傳統(tǒng)化療方案治療，效果不甚理想。近年來，隨著對(duì)該病的深入研究，發(fā)現(xiàn)益腎活血方與硼替佐米治療該病具有良好的效果。因此本文探討了益腎活血方與硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤腎損害患者的效果，并分析對(duì)其產(chǎn)生的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年5月-2020年5月廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的108例多發(fā)性骨髓瘤腎損害患者進(jìn)行研究，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為研究組（n=54）和對(duì)照組（n=54）。上述患者均經(jīng)過影像學(xué)技術(shù)確診。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的《多發(fā)性骨髓瘤診治指南》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3];②生存期超過3個(gè)月。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究所涉及藥物過敏者;②免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等重大疾病者;③認(rèn)知障礙者;④臨床資料不完整?；颊邔?duì)該研究均知情同意，且本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 （1）對(duì)照組給予硼替佐米VD方案治療。硼替佐米（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20183102，規(guī)格：3.5 mg），1.3 mg/（次·m2），皮下注射，于每個(gè)療程的第1、4、8、11天給予治療，28 d為一療程，連續(xù)治療3個(gè)療程;同時(shí)應(yīng)用地塞米松磷酸鈉（生產(chǎn)廠家：貴州天地藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H52020477，規(guī)格：

1 mL︰5 mg）治療，靜脈注射，20 mg/次，于每個(gè)療程的第1、2、4、5、8、9、11、12天使用。（2）研究組給予VD方案聯(lián)合益腎活血方治療。VD方案用法同對(duì)照組，同時(shí)給予益腎活血方，基本組成：仙靈脾25 g、補(bǔ)骨脂25 g、丹參10 g、田七10 g、黃芪30 g、山慈菇10 g，水煎服，煎取100 mL，

1劑/d，早晚分服。由本院制劑室提供，1 mL相當(dāng)于1.43 g生藥，4 ℃冰箱保存?zhèn)溆谩２襟E：清洗藥材;浸泡;武火，煎煮30 min，取藥液200 mL;過濾;藥材二次加水，二煎文火煎煮30 min，取藥汁200 mL;過濾;混合兩次藥液，共400 mL;煎煮至200 mL;上劑再次濃縮，最后得藥液100 mL，4 ℃保存待用。連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組臨床療效。療效判定標(biāo)準(zhǔn)，顯效：患者經(jīng)3個(gè)療程治療后，測定后發(fā)現(xiàn)其血尿中沒有M蛋白，骨髓涂片中的漿細(xì)胞比例≤5%;有效：患者血尿中的M蛋白及漿細(xì)胞比例≤50%;無效：經(jīng)治療后患者上述指標(biāo)水平未改善。總有效=顯效+有效。（2）比較兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括骨髓抑制、消化道及心肌損害[4]。（3）比較兩組胱抑素C（Cys C）、血視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）、血β2-微球蛋白（β2-MG）和24 h

尿蛋白定量。應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀（BS-220，江蘇安茂醫(yī)療科技有限公司）測定Cys C、RBP及β2-MG;應(yīng)用沉淀法測定24 h尿蛋白定量[5]。（4）比較兩組骨代謝因子。堿性磷酸酶（ALP）采取酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定;骨鈣素（BGP）和Ⅰ型膠原C末端肽（CTX-Ⅰ）采取電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定[6]。（5）比較兩組免疫功能。CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），應(yīng)用流式細(xì)胞儀（Calibur，南京珺蔚生物科技有限公司）檢測[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 18.0進(jìn)行分析，其中計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，進(jìn)行字2檢驗(yàn);計(jì)量采用（x±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)。P<0.05提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 研究組男28例，女26例;年齡34～81歲，平均（57.5±2.8）歲。對(duì)照組男29例，女25例;年齡35～80歲，平均（57.6±2.7）歲。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效對(duì)比 與對(duì)照組相比，研究組總有效率較高（字2=5.547，P<0.05），見表1。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 與對(duì)照組相比，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率較低（字2=4.963，P<0.05），見表2。

2.4 兩組Cys C、RBP、β2-MG及24 h尿蛋白定量對(duì)比 治療前，兩組的Cys C、RBP、β2-MG及24 h

尿蛋白定量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，與對(duì)照組相比，研究組Cys C、RBP、β2-MG及24 h尿蛋白定量均較低（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組骨代謝因子對(duì)比 治療前，兩組骨代謝因子對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，與對(duì)照組相比，研究組ALP及BGP水平均較高，CTX-Ⅰ水平較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組免疫功能對(duì)比 治療前，兩組免疫功能比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，與對(duì)照組相比，研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及Treg均較高（P<0.05）。見表5。

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤其臨床癥狀為高鈣血癥、貧血及腎損害，而骨髓瘤引起的腎損害是臨床上一種常見的并發(fā)癥，也是造成患者早期死亡的重要因素[8-9]。中醫(yī)認(rèn)為該病的發(fā)病主要原因?yàn)槊}絡(luò)、臟腑及筋骨失于濡養(yǎng)。多發(fā)性骨髓瘤腎損害包括管型腎病及腎小球淀粉樣變性等病理類型。患者腎損害不僅會(huì)影響其預(yù)后，而且大多數(shù)患者的生存期均未超過2年[10]。因此應(yīng)用中西醫(yī)聯(lián)合方法治療對(duì)多發(fā)性骨髓瘤腎損害患者改善預(yù)后，減輕臨床癥狀具有十分重要的意義。

益腎活血方中的補(bǔ)腎藥物可以促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞的增殖和造血，調(diào)節(jié)患者的免疫功能，有效減輕炎癥反應(yīng)，降低炎癥產(chǎn)生的損傷，延緩其腎臟組織纖維化的發(fā)展，進(jìn)而有效改善腎臟功能。同時(shí)活血化瘀藥物則具有抗血小板聚集、抗凝以及增強(qiáng)纖維蛋白溶解的作用，改善患者微循環(huán)和毛細(xì)血管通透性，避免微血栓形成，有效降低血液黏稠度，改善患者的腎功能[11-12]。同時(shí)益腎活血方通過改善患者的中醫(yī)證候，有利于提高其生存質(zhì)量，減輕疾病帶來的痛苦[13]?，F(xiàn)代藥理顯示，活血化瘀藥方的病理特點(diǎn)為抗凝、抗腫瘤以及調(diào)節(jié)免疫功能等[14]。其中藥方中的補(bǔ)骨具有補(bǔ)益肝腎功效，與黃芪配伍可以發(fā)揮補(bǔ)益氣血的作用，與丹參配伍可以發(fā)揮活血祛瘀的作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血中藥可以改善退變過程中軟骨的組成和代謝，抑制滑膜炎癥反應(yīng)，有效改善其骨內(nèi)微循環(huán)障礙，同時(shí)還可以抑制氧自由基對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的損傷，減少氧化氮含量，進(jìn)而抑制軟骨細(xì)胞的凋亡。硼替佐米可以抑制細(xì)胞和骨髓微環(huán)境的旁分泌來控制腫瘤細(xì)胞的生長，而且還可以通過抑制瘤細(xì)胞的生長和脫氧核糖核酸（DNA）修復(fù)等，避免其骨髓瘤細(xì)胞產(chǎn)生的耐藥性[15]。同時(shí)硼替佐米還是一種蛋白酶體抑制劑，通過選擇性的結(jié)合蛋白酶體的蘇氨酸，抑制蛋白酶的活性[16]。本研究的結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，研究組臨床總有效率較高（P<0.05），不良反應(yīng)發(fā)生率較低（P<0.05）。表示益腎活血方與硼替佐米聯(lián)合治療多發(fā)性骨髓瘤腎損害患者效果顯著，不良反應(yīng)少。

Cys C可以在腎小球?yàn)V過作用中自由通過，還不會(huì)與其他蛋白產(chǎn)生復(fù)合物，而且也不會(huì)受到炎癥反應(yīng)及感染等的影響，是一種較為理想的內(nèi)源性標(biāo)志物[17]。通常情況下，β2-MG在機(jī)體中甚微，而多發(fā)性骨髓瘤腎損害患者因瘤細(xì)胞異常增生，其腎功能損害，導(dǎo)致該水平上升[18]。大部分的RBP不可以被腎臟器官濾過，其主要是被近端小管重吸收而代謝，因此在正常情況下尿液中的RBP含量比較小，只有在其重吸收受到損傷時(shí)，該水平才會(huì)出現(xiàn)明顯上升[19]。研究顯示，蛋白尿是多發(fā)性骨髓瘤腎損害的早期臨床癥狀，甚至有的患者在早期只表現(xiàn)出蛋白尿[20]。因此觀察上述指標(biāo)對(duì)判定治療效果具有一定積極?，F(xiàn)代藥理學(xué)顯示，田七不僅可以雙向調(diào)節(jié)，還有利于促進(jìn)凝血，而且又可以血塊溶解。其中田七中的總皂苷可以增加血小板中的二磷酸腺苷水平，抑制血栓素A2的形成，具有抗凝和抑制血小板聚集的效果，而且還可以有效避免血液黏度增加。山慈菇則具有清熱解毒和化痰散結(jié)的功效，有研究發(fā)現(xiàn)山慈菇具有一定的抗腫瘤作用，而且還可以提高機(jī)體骨髓造血功能，在一定程度上改善外周循環(huán)，其與藥方中的仙靈脾、補(bǔ)骨脂、丹參以及黃芪聯(lián)合應(yīng)用，可以共奏補(bǔ)腎活血的功效。本研究的結(jié)果顯示，治療后，與對(duì)照組相比，研究組Cys C、RBP、β2-MG及24 h尿蛋白定量均較低（P<0.05）。表示益腎活血方聯(lián)合硼替佐米治療患者可以有效降低Cys C、RBP及β2-MG等水平。

臨床研究認(rèn)為造成骨質(zhì)破壞的主要因素是溶骨與成骨的失衡，其臨床表現(xiàn)出成骨分化障礙等，而ALP和BGP指標(biāo)可以在一定程度上反映成骨細(xì)胞活性[21]。另外CTX-Ⅰ可以反映骨轉(zhuǎn)換和骨吸收[22]。硼替佐米能夠減少破骨細(xì)胞數(shù)，改善患者骨量丟失情況，益腎活血方還可以降低其各級(jí)血管密度。本研究結(jié)果顯示，治療后，與對(duì)照組相比，研究組ALP及BGP水平均較高（P<0.05），CTX-Ⅰ水平較低（P<0.05）。由此可見益腎活血方與硼替佐米聯(lián)合治療患者可以改善其骨代謝因子。

在多發(fā)性骨髓瘤腎損害疾病發(fā)展中，其免疫功能占有十分重要的作用，臨床研究表明，患者會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞免疫功能異常，如CD4+/CD8+比例出現(xiàn)降低[23]。在機(jī)體免疫功能中Treg作為一種可調(diào)節(jié)的T細(xì)胞，能夠誘導(dǎo)免疫無能及免疫抑制。本研究的結(jié)果顯示，治療后，與對(duì)照組相比，研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及Treg均較高（P<0.05）。表示益腎活血方和硼替佐米共同治療患者能夠明顯提高其免疫功能。分析原因可能是益腎活血方可以顯著抑制血管與骨髓基質(zhì)形成谷氨酸類的衍生物，進(jìn)而達(dá)到調(diào)節(jié)免疫功能的目的[24]。而硼替佐米能夠?qū)⒘黾?xì)胞黏附情況進(jìn)行破壞，顯著抑制瘤細(xì)胞的生長因子表達(dá)，促進(jìn)其進(jìn)行凋亡。

綜上所述，與單純應(yīng)用硼替佐米VD方案治療相比，聯(lián)合益腎活血方治療對(duì)多發(fā)性骨髓瘤腎損害效果更為顯著，可以有效改善患者骨代謝因子，提高免疫力，減少不良反應(yīng)，具有較高的安全性，有利于促進(jìn)其康復(fù)，值得大力推廣。

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（收稿日期：2021-03-18） （本文編輯：張爽）