妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦血清CG、TBA、IL-6水平變化及其臨床意義

湯敏

【摘要】 目的：研究妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）孕婦血清甘膽酸（CG）、總膽汁酸（TBA）、白介素-6（IL-6）水平變化及其臨床意義。方法：回顧性分析2018年1月-2020年10月于宜春市婦幼保健院就診的80例妊娠期發(fā)生肝內(nèi)膽汁淤積癥的孕婦病例，作為ICP組;另選擇同期于本院進(jìn)行常規(guī)產(chǎn)檢的健康孕婦84例，作為正常組。比較ICP組與正常組血清CG、TBA、IL-6水平差異，繪制受試者工作曲線（ROC）評價各項(xiàng)指標(biāo)及聯(lián)合檢測對ICP的診斷價值，根據(jù)肝功能損害程度將ICP孕婦分為輕度組51例、中度組23例和重度組6例，依據(jù)ICP孕婦發(fā)病時間將其分為早發(fā)型ICP組47例和晚發(fā)型ICP組33例，根據(jù)ICP孕婦分娩結(jié)局將其分為分娩正常組26例和分娩異常組54例，比較不同亞組CG、TBA、IL-6水平表達(dá)情況。結(jié)果：ICP組CG、TBA、IL-6水平均高于正常組（P<0.05）;CG、TBA、IL-6診斷ICP的截點(diǎn)值分別為9.47 mg/L、28.12 μmol/L、35.67 ng/L，CG、TBA、IL-6及聯(lián)合診斷ICP的曲線下面積分別為0.866、0.845、0.804、0.975，且聯(lián)合診斷價值高于單一指標(biāo)診斷價值（P<0.05）;肝功能損傷重度組CG、TBA、IL-6水平均高于中度組，中度組CG、TBA、IL-6水平均高于輕度組（P<0.05）;早發(fā)型ICP組CG、TBA、IL-6水平均高于晚發(fā)型ICP組（P<0.05）;分娩正常組CG、TBA、IL-6水平均低于分娩異常組（P<0.05）。結(jié)論：ICP孕婦血清CG、TBA、IL-6水平與肝功能損害程度、發(fā)病時間和妊娠結(jié)局存在一定聯(lián)系，單一指標(biāo)及聯(lián)合診斷ICP均具有臨床應(yīng)用價值。

【關(guān)鍵詞】 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥 甘膽酸 總膽汁酸 白介素-6

Changes and Clinical Significance of Serum CG， TBA and IL-6 Levels in Puerperae with Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy/TANG Min. //Medical Innovation of China， 2022， 19（02）： 0-048

[Abstract] Objective： To study the changes and clinical significance of serum cholyglycine （CG）， total bile acid （TBA） and interleukin-6 （IL-6） levels in puerperae with intrahepatic cholestasis of pregnancy （ICP）. Method： A total of 80 ICP puerperae treated in the Yichun Maternal and Child Health Hospital from January 2018 to October 2020 were enrolled as ICP group， while another 84 healthy puerperae undergoing routine obstetric examination during the same period were enrolled as normal group. The differences in serum CG， TBA， IL-6 levels between the two groups were compared. The diagnostic value of each index and their combination for ICP was evaluated by receiver operator characteristic （ROC） curves. According to the severity of liver damage， ICP puerperae were divided into mild group （51 cases）， moderate group （23 cases） and severe group （6 cases）. According to different onset time of ICP， ICP puerperae were divided into early-onset ICP group （47 cases） and late-onset ICP group （33 cases）. According to different delivery outcomes， ICP puerperae were divided into normal delivery group （26 cases） and abnormal delivery group （54 cases）. The levels of CG， TBA and IL-6 in different subgroups were compared. Result： The levels of CG， TBA and IL-6 in ICP group were higher than those in normal group （P<0.05）. The cut-off values of CG， TBA and IL-6 for the diagnosis of ICP were 9.47 mg/L， 28.12 μmol/L and 35.67 ng/L， respectively， the area under the curve （AUC） values of CG， TBA， IL-6 and their combination for the diagnosis of ICP were 0.866， 0.845， 0.804 and 0.975， respectively. The diagnostic value of their combination was higher than those of single index （P<0.05）. The levels of CG， TBA and IL-6 in the severe liver function injury group were higher than those in the moderate group， and the levels of CG， TBA and IL-6 in the moderate group were higher than those in the mild group （P<0.05）. The levels of CG， TBA and IL-6 in early-onset ICP group were higher than those in late-onset ICP group （P<0.05）. The levels of CG， TBA and IL-6 in normal delivery group were lower than those in abnormal delivery group （P<0.05）. Conclusion： There is certain correlation between serum CG， TBA， IL-6 levels and severity of liver damage， onset time， pregnancy outcomes in ICP puerperae， both single index and their combination are of diagnostic value for ICP.

[Key words] Intrahepatic cholestasis of pregnancy Cholyglycine Total bile acid Interleukin-6

First-author’s address： Yichun Maternal and Child Health Hospital， Jiangxi Province， Yichun 336000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.02.011

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一類妊娠并發(fā)癥，受雌激素水平、基因遺傳及環(huán)境等因素影響，部分孕婦在妊娠中晚期易發(fā)生膽酸代謝障礙，膽汁流出受阻、回流增加，導(dǎo)致肝臟內(nèi)膽汁過量淤積，血液中膽汁酸含量過高，嚴(yán)重威脅胎兒及新生兒的生命健康[1-2]。ICP孕婦主要癥狀表現(xiàn)為皮膚瘙癢，部分孕婦可能伴有黃疸、消化道不適等癥狀，然而臨床診療過程中，單憑孕婦癥狀表現(xiàn)難以確定病情進(jìn)展，胎兒發(fā)生缺氧、死亡的風(fēng)險與ICP嚴(yán)重程度密切相關(guān)[3-4]，因此需借助血液檢查進(jìn)一步明確膽汁淤積程度和胎兒健康狀況，以便盡早采取藥物治療減輕疾病影響。甘膽酸（glycocholic acid hydrate，CG）、總膽汁酸（total bile acid，TBA）是臨床診斷肝膽疾病的常用指標(biāo)，也是血清中最主要的膽汁酸成分，肝細(xì)胞功能的變化會直接影響CG、TBA水平[5-6]。除肝功能指標(biāo)外，部分研究提出肝功能異常會誘導(dǎo)外周血中炎癥相關(guān)因子發(fā)生變化，膽汁酸過高會損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，影響母體與胎兒之間血液、營養(yǎng)物質(zhì)的交換效率，同樣應(yīng)引起臨床重視[7-8]。本研究基于此，針對孕婦體內(nèi)膽汁酸水平及炎癥相關(guān)指標(biāo)白介素-6（interleukin-6，IL-6）的水平變化趨勢進(jìn)行進(jìn)一步探究，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月-2020年10月于宜春市婦幼保健院就診的80例妊娠期發(fā)生肝內(nèi)膽汁淤積癥的孕婦病例，作為ICP組;另選擇同期于本院進(jìn)行常規(guī)產(chǎn)檢的健康孕婦84例，作為正常組。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①ICP孕婦均符合文獻(xiàn)[9]相關(guān)診療標(biāo)準(zhǔn)，臨床主癥狀表現(xiàn)為皮膚瘙癢、黃疸，且經(jīng)過血清學(xué)相關(guān)檢測確診;②ICP孕婦妊娠前肝功能無異常;③正常組產(chǎn)檢結(jié)果顯示正常;④單胎妊娠;⑤精神及認(rèn)知正常;⑥孕婦臨床資料保留完整。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并病毒感染性肝臟疾病;②心、肺、腎、肝嚴(yán)重?fù)p傷;③因皮膚病、過度抓撓或其他原因造成的皮膚瘙癢和損傷;④合并妊娠期糖尿病、高血壓、腎炎等其他基礎(chǔ)代謝性疾病;⑤合并先天遺傳性疾病;⑥合并惡性腫瘤;⑦近期發(fā)生感染者;⑧免疫系統(tǒng)功能異常。本研究由醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2 檢測方法 所有孕婦均于晨間空腹?fàn)顟B(tài)下采集外周靜脈血液樣本，以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心分離得到血清，實(shí)驗(yàn)室檢測儀器為美國進(jìn)口貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀，采用膠乳免疫比濁法測定血清CG水平，試劑盒購自北京安圖生物工程有限公司;采用循環(huán)酶速率法測定TBA水平，試劑盒購自貝克曼庫爾特實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)有限公司;采用量子點(diǎn)免疫熒光層析法測定IL-6水平，試劑盒購自深圳市金準(zhǔn)生物醫(yī)學(xué)工程有限公司，檢測操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書執(zhí)行。

1.3 觀察指標(biāo)與判斷標(biāo)準(zhǔn) （1）比較ICP組與正常組孕婦血清CG、TBA、IL-6水平差異。（2）繪制CG、TBA、IL-6及聯(lián)合診斷ICP的受試者工作曲線（receiver operator characteristic curve，ROC），通過計(jì)算曲線下面積（area under the cure，AUC）評價不同指標(biāo)單獨(dú)診斷及聯(lián)合診斷效能。（3）依據(jù)肝功能指標(biāo)[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）]水平評估ICP孕婦肝功能損傷程度[10]，ALT、AST水平處于40～100 U/L為輕度肝功能異常，ALT、AST水平>100 U/L且≤200 U/L為中度肝功能異常，ALT、AST水平>200 U/L為重度肝功能異常。比較輕度組、中度組和重度組孕婦初期檢查時CG、TBA、IL-6的水平表達(dá)。（4）將妊娠32周作為區(qū)分ICP發(fā)病時期的參考標(biāo)準(zhǔn)[11]，如孕婦孕周<32周發(fā)生ICP則歸為早發(fā)型ICP組，如孕婦孕周≥32周發(fā)生ICP則歸為晚發(fā)型ICP組，比較兩組ICP孕婦體內(nèi)CG、TBA、IL-6的水平表達(dá)情況。（5）統(tǒng)計(jì)ICP組胎兒死亡、胎兒宮內(nèi)窘迫、羊水污染、新生兒窒息、早產(chǎn)、產(chǎn)后失血等不良事件的發(fā)生情況，將正常分娩、胎兒健康、母嬰均未發(fā)生不良事件的孕婦納入分娩正常組，將發(fā)生不良分娩結(jié)局的孕婦納入分娩異常組，比較兩組孕婦初期檢查時CG、TBA、IL-6的水平表達(dá)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22.0處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，行字2檢驗(yàn);計(jì)量資料用（x±s）表示，行t檢驗(yàn);不同組間比較采用單因素分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。P<0.05表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 ICP組：年齡21～42歲，平均（30.73±5.25）歲;孕周27～42周，平均（34.54±1.62）周;初產(chǎn)婦31例，經(jīng)產(chǎn)婦49例。正常組：年齡22～40歲，平均（29.87±5.48）歲;孕周28～41周，平均（34.99±1.57）周;初產(chǎn)婦36例，經(jīng)產(chǎn)婦48例。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 ICP組與正常組CG、TBA、IL-6水平比較 ICP組CG、TBA、IL-6水平均高于正常組（P<0.05），見表1。

2.3 不同指標(biāo)診斷效能比較 CG、TBA、IL-6及聯(lián)合診斷ICP的AUC分別為0.866、0.845、0.804、0.975，且聯(lián)合診斷價值高于單一指標(biāo)診斷價值（P<0.05），見圖1、表2。

2.4 不同程度肝功能損傷孕婦血清CG、TBA、IL-6水平比較 根據(jù)肝功能損傷程度可將80例ICP孕婦分為輕度組51例，中度組23例和重度組6例，三組CG、TBA、IL-6水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;其中重度組CG、TBA、IL-6水平均高于中度組，中度組CG、TBA、IL-6水平均高于輕度組（P<0.05）。見表3。

2.5 不同發(fā)病時間ICP孕婦血清CG、TBA、IL-6水平比較 根據(jù)發(fā)病時間可將80例ICP孕婦分為早發(fā)型ICP組47例和晚發(fā)型ICP組33例，其中早發(fā)型ICP組CG、TBA、IL-6水平均高于晚發(fā)型ICP組（P<0.05）。見表4。

2.6 不同分娩結(jié)局ICP孕婦血清CG、TBA、IL-6水平比較 根據(jù)妊娠結(jié)局可將80例ICP孕婦分為分娩正常組26例和分娩異常組54例，其中分娩正常組CG、TBA、IL-6水平均低于分娩異常組（P<0.05）。見表5。

3 討論

醫(yī)學(xué)研究統(tǒng)計(jì)顯示，我國ICP發(fā)病率約為6.5%[12]，家族遺傳、高雌激素水平、高尿酸血癥、免疫系統(tǒng)異常等均為導(dǎo)致ICP發(fā)生的高危因素[13]，ICP作為產(chǎn)檢必查項(xiàng)目，早期確診并針對性地進(jìn)行治療控制對改善孕婦后續(xù)分娩妊娠結(jié)局具有積極意義。從病理學(xué)角度分析，ICP的發(fā)病機(jī)制與母體肝臟生化進(jìn)程相關(guān)，膽汁酸平衡受人體轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子影響，核受體、效應(yīng)分子因雌激素刺激產(chǎn)生異常反應(yīng)，導(dǎo)致膽汁酸分泌和合成方式發(fā)生轉(zhuǎn)變;雌激素改變肝細(xì)胞膜流動性，導(dǎo)致肝細(xì)胞表面蛋白功能紊亂，膽管通透性增加，最終導(dǎo)致膽酸排泄減少，膽汁酸過量蓄積[14-15]。大量研究表明，ICP孕婦母體血清TBA水平明顯升高，會損害胎盤物質(zhì)交換功能，破壞胎盤組織結(jié)構(gòu)，不僅影響胎兒營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)，還會影響膽汁酸交換轉(zhuǎn)運(yùn)效率，導(dǎo)致多余的代謝廢物及有害物質(zhì)積聚于胎兒體內(nèi)難以排出，使胎兒死亡風(fēng)險增加[16]。除此之外，部分研究表明免疫因素在ICP的發(fā)生進(jìn)展中同樣起到重要作用，母體免疫應(yīng)答失衡，部分炎性因子的過量表達(dá)可能會刺激母體產(chǎn)生胎兒免疫排異，導(dǎo)致早產(chǎn)事件發(fā)生[17]，臨床除監(jiān)測ICP孕婦肝功能相關(guān)指標(biāo)水平之外，還應(yīng)重視免疫相關(guān)因子的不良影響。

TBA目前被認(rèn)為是診斷ICP敏感度最高的血清學(xué)指標(biāo)，也是區(qū)分輕癥、重癥ICP的重要參考指標(biāo);CG在肝代謝正常情況下經(jīng)腸—肝循環(huán)代謝吸收，肝功能損傷時對CG攝取再利用效率降低，導(dǎo)致血清中CG含量升高;IL-6是一種多向性細(xì)胞因子，通過調(diào)控多項(xiàng)級聯(lián)反應(yīng)參與機(jī)體免疫應(yīng)答，部分研究指出IL-6在ICP孕婦體內(nèi)呈現(xiàn)高表達(dá)水平，信號傳遞過程中還會激活急性期反應(yīng)因子，共同促進(jìn)ICP的發(fā)生發(fā)展，并且可能影響妊娠結(jié)局[18]。本研究結(jié)果顯示，ICP組CG、TBA、IL-6水平均高于正常組，各項(xiàng)指標(biāo)對ICP孕婦均具有一定診斷價值，且多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合診斷效能高于任一單項(xiàng)指標(biāo)的診斷效能。謝佳等[19]研究表明檢測血清CG、TBA水平有助于聯(lián)合診斷ICP，本研究在其基礎(chǔ)上加入免疫相關(guān)因子IL-6，有助于醫(yī)師判斷孕婦體內(nèi)免疫應(yīng)答的紊亂程度，從而進(jìn)一步提高了聯(lián)合診斷效能，臨床應(yīng)用價值較高。

為明確ICP疾病對孕婦肝功能損傷、發(fā)病時機(jī)、分娩結(jié)局的具體影響，本研究通過收集相關(guān)資料發(fā)現(xiàn)，ICP孕婦肝功能損傷程度越嚴(yán)重，體內(nèi)CG、TBA、IL-6水平越高;早發(fā)型ICP孕婦體內(nèi)CG、TBA、IL-6水平均高于晚發(fā)型ICP;分娩異常組孕婦體內(nèi)CG、TBA、IL-6水平均高于分娩正常組。以上結(jié)果均表明，CG、TBA、IL-6水平隨ICP病情嚴(yán)重程度變化，湯人夷等[20]研究表明，肝功能損害越嚴(yán)重，胎兒及新生兒不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險越高，本研究結(jié)果與其相近，CG、TBA、IL-6水平升高，表明肝細(xì)胞受損情況加重，孕婦體內(nèi)炎癥呈進(jìn)行性發(fā)展，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能亦受代謝紊亂牽連，TBA沉積導(dǎo)致胎盤氧化應(yīng)激水平上升，刺激子宮肌收縮引起早產(chǎn);胎兒血流灌注量減少，更容易發(fā)生缺氧、窒息，TBA經(jīng)胎盤交換進(jìn)入胎兒體內(nèi)，產(chǎn)生細(xì)胞毒性，使胎兒結(jié)腸蠕動功能增強(qiáng)，加快胎糞排出污染羊水，增加感染風(fēng)險和分娩難度。ICP越早發(fā)生，胎兒生長過程中受細(xì)胞毒性影響的持續(xù)時間也越久，因此臨床診療過程中應(yīng)重視ICP的發(fā)病孕周，嚴(yán)格控制分娩不良事件的發(fā)生。

綜上所述，ICP孕婦血清CG、TBA、IL-6水平對疾病的診斷具有臨床應(yīng)用價值，且聯(lián)合診斷效能更高，通過測定CG、TBA、IL-6水平可為醫(yī)師判斷肝功能損傷程度、及時采取有效治療手段、避免分娩不良結(jié)局的發(fā)生提供有效參考。

參考文獻(xiàn)

[1] KIRSTEN R P，LIU X H，BEN W M.Management of intrahepatic cholestasis in pregnancy[J].The Lancet，2019，393（10174）：853-854.

[2] WOOD A M，LIVINGSTON E G，HUGHES B L，et al.

Intrahepatic cholestasis of pregnancy：a review of diagnosis and management[J].Obstet Gynecol Surv，2018，73（2）：103-109.

[3] CAROLINE O，PAUL T S，ALEXANDROS S，et al.Association of adverse perinatal outcomes of intrahepatic cholestasis of pregnancy with biochemical markers： results of aggregate and individual patient data meta-analyses[J].The Lancet，2019，393（10174）：899-909.

[4] FENG C，LI W J，HE R H，et al.Impacts of different methods of conception on the perinatal outcome of intrahepatic cholestasis of pregnancy in twin pregnancies[J].Scientific Reports，2018，8（3985）：1-8.

[5] CUI Y，XU B，ZHANG X，et al.Diagnostic and therapeutic profiles of serum bile acids in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy-a pseudo-targeted metabolomics study[J].Clin Chim Acta，2018，4（483）：135-141.

[6] GUSZCZYNSKA-LOSY M，WIRSTLEIN P K，WENDER-OZEGOWSKA E，et al.Evaluation of predictive value of biochemical markers for adverse obstetrics outcomes in pregnancies complicated by cholestasis[J].Ginekologia Polska，2020，91（5）：269-276.

[7] TEMEL Y ?，ASLAN ? B，K?RO?LU N，et al.Inflammatory marker YKL-40 levels in intrahepatic cholestasis of pregnancy[J].Gynecol Endocrinol，2019，35（7）：635-637.

[8] KONG D，WANG H，LIU Y，et al.Correlation between the expression of inflammatory cytokines IL-6， TNF-α and hs-CRP and unfavorable fetal outcomes in patients with pregnancy-induced hypertension[J].Exp Ther Med，2018，16（3）：1982-1986.

[9]中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南（2015）[J].臨床肝膽病雜志，2015，31（10）：1575-1578.

[10]王瑞，喬媛，吳益青.妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥患者血清膽汁酸，肝酶指標(biāo)檢測及妊娠結(jié)局分析[J].海南醫(yī)學(xué)，2019，30（24）：3159-3162.

[11]齊黎美，金萬里.不同發(fā)病孕周的妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥圍產(chǎn)兒結(jié)局分析[J].安徽醫(yī)學(xué)，2018，39（9）：1139-1141.

[12]陳慧婷，周永健.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診斷與管理[J].實(shí)用肝臟病雜志，2020，23（1）：后插1-后插3.

[13]李麗嬌，楊素娟，許夢婷.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的發(fā)病危險因素分析[J].中國婦幼保健，2020，35（3）：413-415.

[14] MA K，BERGER D，REAU N.Liver diseases during pregnancy[J].Clin Liver Dis，2019，23（2）：345-361.

[15] KIM K H，CHOI J M，LI F，et al.Xenobiotic nuclear receptor signaling determines molecular pathogenesis of progressive familial intrahepatic cholestasis[J].Endocrinology，2018，159（6）：2435-2446.

[16] GRUSZCZYNSKA-LOSY M，WENDER-OZEGOWSKA E，WIRSTLEIN P，et al.Assessment of selected parameters of placental microstructure in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy[J].Ginekol pol，2019，90（8）：452-457.

[17]張燕，王偉紅.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦血清總膽汁酸、谷草轉(zhuǎn)氨酶及Th17/Treg平衡水平及臨床意義[J].中國計(jì)劃生育學(xué)雜志，2020，28（12）：159-163.

[18]葉云飛，陳柏秀.IL-6、STAT3在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥產(chǎn)婦胎盤組織中的表達(dá)及意義[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2019，16（17）：68-71.

[19]謝佳，劉秀麗，李馳花.血清CG與TBA水平聯(lián)合檢測對早發(fā)型妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕產(chǎn)婦圍產(chǎn)兒結(jié)局的預(yù)測價值[J].中國病案，2020，21（3）：107-110.

[20]湯人夷，胡群鳳，彭莉晴.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者血脂、肝功能和雌激素水平的變化及臨床意義[J].實(shí)用肝臟病雜志，2019，22（6）：108-111.

（收稿日期：2021-03-30） （本文編輯：張爽）