肺癌根治術(shù)后聯(lián)用奧希替尼對Ⅰ~Ⅱ期肺癌患者生存時(shí)間及LATS2和Ki-67表達(dá)的影響

鮑杰 張波 劉鴻運(yùn)

【摘要】 目的：研究肺癌根治術(shù)后聯(lián)用奧希替尼對Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者生存時(shí)間及大腫瘤抑制因子2（LATS2）和Ki-67表達(dá)的影響。方法：選取2017年2月-2018年10月于朝陽市中心醫(yī)院接受肺癌根治術(shù)治療的Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者82例納入研究，采用電腦隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組和常規(guī)組，每組41例。常規(guī)組術(shù)后予以常規(guī)抗感染、止痛以及補(bǔ)液等對癥治療，聯(lián)合組則于常規(guī)組的基礎(chǔ)上增用奧希替尼治療。分析兩組治療前后生活質(zhì)量和血清VEGF、CEA水平及LATS2、Ki-67表達(dá)，比較兩組1、2年無瘤生存率。結(jié)果：治療后，聯(lián)合組及常規(guī)組FACT-G評分分別為（80.42±7.35）、（71.65±6.23）分，均明顯高于治療前，且聯(lián)合組高于常規(guī)組（P<0.05）。治療后，聯(lián)合組血清VEGF、CEA水平均低于常規(guī)組（P<0.05）。治療后，聯(lián)合組LATS2陽性率高于常規(guī)組，而Ki-67陽性率低于常規(guī)組（P<0.05）。聯(lián)合組1、2年無瘤生存率分別為90.24%、75.61%，均高于常規(guī)組的73.17%、53.66%（P<0.05）。結(jié)論：肺癌根治術(shù)后聯(lián)用奧希替尼可有效提高Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者生命質(zhì)量，延長生存時(shí)間，且有效改善LATS2和Ki-67表達(dá)。

【關(guān)鍵詞】 奧希替尼 肺癌根治術(shù) 生存時(shí)間 大腫瘤抑制因子2 Ki-67

Influence of Osimertinib Combined after Radical Lung Cancer Treatment on the Survival Time and LATS2 and Ki-67 Expression in Patients with Stage Ⅰ-Ⅱ Lung Cancer/BAO Jie， ZHANG Bo， LIU Hongyun. //Medical Innovation of China， 2022， 19（02）： 0-022

[Abstract] Objective： To study influence of Osimertinib combined after radical lung cancer treatment on the survival time and tumor inhibitory factor 2 （LATS2） and Ki-67 expression in patients with stage Ⅰ-Ⅱ lung cancer. Method： A total of 82 patients with stage Ⅰ-Ⅱ lung cancer who received radical lung cancer treatment in Chaoyang Central Hospital from February 2017 to October 2018 were enrolled in this study， the patients were divided into combined group and conventional group by computer random number table method， 41 cases in each group. The conventional group was treated with conventional anti-infection， analgesia and fluid rehydration， while the combined group was treated with Osimertinib on the basis of the conventional group. The quality of life， serum VEGF and CEA levels and expressions of LATS2 and Ki-67 were analyzed before and after treatment， and the 1 year and 2 years disease-free survival rates were compared between the two groups. Result： After treatment， FACT-G scores of the combined group and the conventional group were （80.42±7.35） and （71.65±6.23） scores， respectively， which were significantly higher than those before treatment， and the combined group was higher than that of the conventional group （P<0.05）. After treatment， serum VEGF and CEA levels in combined group were lower than those in conventional group （P<0.05）. After treatment， the positive rate of LATS2 in the combined group was higher than that in the conventional group， while the positive rate of Ki-67 was lower than that in the conventional group （P<0.05）. 1 year and 2 years disease-free survival rates in the combined group were 90.24% and 75.61%， respectively， which were higher than 73.17%， 53.66% in the conventional group （P<0.05）. Conclusion： Osimertinib combined with radical resection of lung cancer can effectively improve the quality of life， prolong the survival time of stage Ⅰ-Ⅱ lung cancer patients， and effectively improve the expression of LATS2 and Ki-67.

[Key words] Osimertinib Radical resection of lung cancer Survival time Large tumor suppressor factor 2 Ki-67

First-author’s address： Chaoyang Central Hospital， Liaoning Province， Chaoyang 122000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.02.005

肺癌根治術(shù)是國內(nèi)外公認(rèn)的治療肺癌最有效手段，亦是唯一可治愈肺癌的方式[1-2]。隨著近年來醫(yī)療水平的不斷發(fā)展以及肺癌早期診斷手段的日新月異，越來越多的早期肺癌患者被檢出，從而使得臨床上可接受肺癌根治術(shù)治療的患者日益增多。另有相關(guān)研究報(bào)道顯示，術(shù)后輔助化療可在一定程度上改善肺癌患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸[3]，是目前臨床研究的熱點(diǎn)。奧希替尼是近年來所開發(fā)的一種新型靶向治療藥物之一，亦是第3代表皮生長因子受體（EGFR）絡(luò)氨酸激酶抑制藥（TKIs），可發(fā)揮明顯的抑制腫瘤細(xì)胞增殖、分化作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡[4]。鑒于此，本文通過研究肺癌根治術(shù)后聯(lián)用奧希替尼對Ⅰ-Ⅱ期肺癌患者生存時(shí)間及大腫瘤抑制因子2（LATS2）和Ki-67表達(dá)的影響，旨在探尋最佳治療措施，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月-2018年10月于朝陽市中心醫(yī)院接受肺癌根治術(shù)治療的Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者82例納入研究，以電腦隨機(jī)數(shù)字表法分作聯(lián)合組和常規(guī)組，每組41例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有受試者均經(jīng)病理檢查確診為肺癌，且臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期[5];（2）均擬行肺癌根治術(shù)治療;（3）年齡≥20歲;（4）無臨床病歷資料缺失。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者;（2）術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重臟器功能衰竭者;（3）神志異常或合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病者;（4）正參與其他研究者;（5）研究過程中因各種原因退出或失訪者。本研究與《赫爾辛基宣言》相關(guān)要求相符。

1.2 方法 兩組受試者均實(shí)施開胸肺癌根治術(shù)治療，術(shù)后予以常規(guī)抗感染、止痛以及補(bǔ)液等對癥治療。聯(lián)合組則于常規(guī)組的基礎(chǔ)上增用奧希替尼（生產(chǎn)廠家：AstraZeneca AB，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20180027，規(guī)格：80 mg）治療，80 mg/d，口服，以21 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療4個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組治療前后生活質(zhì)量。采用癌癥患者生命質(zhì)量測定量表（FACT-G）實(shí)現(xiàn)對所有受試者治療前后生活質(zhì)量的評價(jià)，該量表主要包括生理狀況、情感狀況、社會/家庭狀況、功能狀況4個(gè)維度，共27個(gè)條目，每個(gè)條目計(jì)分0～4分，總分0～108分，得分越高預(yù)示生活質(zhì)量越高[6]。（2）比較兩組治療前后血清VEGF、CEA水平。分別于治療前1 d以及治療結(jié)束后，采集所有受試者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下肘靜脈血3 mL，以8 cm為離心半徑，實(shí)施時(shí)長為10 min的3 000 r/min離心處理，獲取血清保存在-80 ℃冰箱中備用。VEGF檢測方式為酶聯(lián)免疫吸附法，一應(yīng)操作均嚴(yán)格遵循試劑盒說明書完成，相關(guān)試劑盒購自上海圻明生物科技有限公司;CEA采用電化學(xué)發(fā)光法完成檢測，使用儀器為ELECSY 2010化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（購自瑞士Roche公司），試劑選擇配套試劑。（3）比較兩組治療前后的LATS2和Ki-67表達(dá)情況。分別于治療前1 d以及治療結(jié)束后，采集兩組受試者的肺癌組織，常規(guī)石蠟包埋處理，制成厚度為4 μm的連續(xù)切片。檢測方式為免疫組織化學(xué)法，首先將石蠟切片通過二甲苯和梯度乙醇實(shí)施脫蠟水化，PBS重復(fù)沖洗3次后實(shí)施高壓抗原修復(fù)，滅活內(nèi)源性過氧化物酶，以PBS漂洗3次。滴加5%BSA封閉液，室溫條件下孵育20 min，甩去多余液體，隨后加入適量濃度的兔抗人LATS2、Ki-67抗體，于4 ℃的保濕盒中孵育過夜。之后繼續(xù)滴加二抗，室溫條件下孵育

20 min。最后進(jìn)行DAB顯色，蘇木精復(fù)染，中性樹膠封片，于顯微鏡下觀察并拍照。免疫組化染色評分標(biāo)準(zhǔn)：LATS2、Ki-67均定位于細(xì)胞核，染色評分主要是以染色強(qiáng)度和染色陽性細(xì)胞百分比評分之和進(jìn)行表示。其中染色強(qiáng)度評分如下：無著色即0分，黃色即1分，棕色即2分，棕褐色即3分;陽性細(xì)胞百分比評分如下：陽性細(xì)胞占比<10%為0分，10%～25%為1分，26%～75%為2分，≥76%為3分?？偡?～1分即陰性，2～6分即陽性[7]。（4）比較兩組患者1、2年無瘤生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)處理軟件為SPSS 22.0，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 聯(lián)合組男25例，女16例;年齡33～73歲，平均（54.83±10.34）歲;病理類型：腺癌29例，鱗癌10例，其他2例;臨床分期：Ⅰ期20例，Ⅱ期21例。常規(guī)組男26例，女15例;年齡32～75歲，平均（54.91±10.36）歲;病理類型：腺癌31例，鱗癌7例，其他3例;臨床分期：Ⅰ期18例，Ⅱ期23例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后FACT-G評分比較 治療前，兩組FACT-G評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，聯(lián)合組及常規(guī)組FACT-G評分均明顯高于治療前，且聯(lián)合組高于常規(guī)組（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后血清VEGF、CEA水平比較 治療前，兩組血清VEGF、CEA水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組血清VEGF、CEA水平均低于治療前（P<0.05）;治療后，聯(lián)合組血清VEGF、CEA水平均低于常規(guī)組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后LATS2和Ki-67表達(dá)比較 治療前，兩組LATS2陽性率和Ki-67陽性率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，聯(lián)合組LATS2陽性率高于常規(guī)組，而Ki-67陽性率低于常規(guī)組（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組1、2年無瘤生存率比較 聯(lián)合組1、2年無瘤生存率分別為90.24%、75.61%，均高于常規(guī)組的73.17%、53.66%（P<0.05），見表4。

3 討論

隨著近年來相關(guān)研究的不斷深入，越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)部分肺癌患者存在EGFR基因突變，從而開啟了肺癌的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，通過靶向EGFR基因治療可在一定程度上延長患者的生存期[8-10]。然而，既往臨床上應(yīng)用較為廣泛的1代或2代EGFR-TKIs藥物雖然均可獲得一定的治療效果，但存在獲得性耐藥率較高的特點(diǎn)，從而促使患者難以從藥物治療中獲益，其中絕大多數(shù)的耐藥均是因T790M突變導(dǎo)致。奧希替尼屬于第3代EGFR-TKIs藥物，亦是目前臨床上唯一可治療EGFR T790M突變陽性且對第1代EGFR-TKIs耐藥的肺癌靶向相關(guān)藥物[11]。相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，奧希替尼可在一定程度上抑制肺癌小鼠腫瘤的生長，改善免疫功能，延長生存期[12]。

本研究發(fā)現(xiàn)，肺癌根治術(shù)后聯(lián)用奧希替尼可有效提高Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者生命質(zhì)量，同時(shí)有效延長生存時(shí)間。分析原因，奧希替尼是近年來開發(fā)的新型靶向藥物，主要作用于EGFR信號通路，可競爭性結(jié)合EGFR抑制絡(luò)氨酸激酶活化，進(jìn)一步干擾EGFR信號通路活化，最終起到抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移目的，和肺癌根治術(shù)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可起到協(xié)同作用，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的凋亡，從而可為患者的生活質(zhì)量改善創(chuàng)造有利條件[13-15]。此外，VEGF屬于血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的肝素結(jié)合生長因子，可促進(jìn)血管的新生，CEA是臨床上廣泛用以反映腫瘤細(xì)胞活性的腫瘤標(biāo)志物之一。因此，監(jiān)測上述兩項(xiàng)指標(biāo)表達(dá)水平，可直觀反映腫瘤組織的發(fā)生、發(fā)展過程。而本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后，聯(lián)合組血清VEGF、CEA水平均低于常規(guī)組（P<0.05）。究其原因可能和奧希替尼有效抑制EGFR T790M突變陽性或癌細(xì)胞擴(kuò)散密切相關(guān)。另外，LATS2基因主要定位于13q11-q12染色體區(qū)域上，是Hippo信號通路的重要環(huán)節(jié)，在維持基因穩(wěn)定性、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期以及抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等過程中起著至關(guān)重要的作用，屬于抑癌基因之一[16-18]。Ki-67是細(xì)胞核相關(guān)性抗原，屬于非組蛋白之一，是目前臨床上應(yīng)用較為廣泛的細(xì)胞增殖標(biāo)記物之一，可有效反映腫瘤細(xì)胞增殖效率，對指導(dǎo)臨床治療以及預(yù)后評估均有極其重要的意義。本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組LATS2陽性率高于常規(guī)組，而Ki-67陽性率低于常規(guī)組（P<0.05）。這提示了肺癌根治術(shù)后聯(lián)用奧希替尼可上調(diào)LATS2表達(dá)以及下調(diào)Ki-67表達(dá)?？紤]原因可能和奧希替尼有效抑制EGFR下游信號分子磷酸化，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)[19-20]。

綜上所述，肺癌根治術(shù)后增用奧希替尼可在一定程度上延長患者的生存時(shí)間，同時(shí)可上調(diào)LATS2表達(dá)以及下調(diào)Ki-67表達(dá)。

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（收稿日期：2021-05-11） （本文編輯：張爽）