沙庫巴曲纈沙坦治療不同射血分數(shù)慢性心力衰竭的臨床研究

王勇，楊靜，李從圣，陶紅，代文靜，張中明，郝玉瑜，施毅

慢性心力衰竭(CHF)是各種病因引起心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈和/或射血功能受損,表現(xiàn)為肺循環(huán)和/或體循環(huán)瘀血，器官、組織血液灌注不足的一組綜合征。2016年歐洲心臟病學(xué)會[1]根據(jù)左心室射血分數(shù)(LVEF)分為射血分數(shù)降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)、射血分數(shù)保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)和射血分數(shù)中間值的心衰(heart failure with mid-range ejection fraction,HFmrEF)。近年來，盡管臨床普遍使用ACEI、ARB和β-腎上腺素能受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等藥物作為CHF的基礎(chǔ)治療方案，但心力衰竭患者5年內(nèi)病死率仍高于50%[2]。治療心力衰竭藥物沙庫巴曲纈沙坦(ARNI)是一種腦啡肽酶與血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體雙重抑制劑，其具有同時阻斷血管緊張素受體及抑制腦啡肽酶的雙重協(xié)同作用。研究[3]報道對于HFrEF患者，沙庫巴曲纈沙坦具有良好的治療效果，對于HFpEF患者，沙庫巴曲纈沙坦是否能夠改善臨床癥狀及預(yù)后相關(guān)研究較少。本資料通過在不同射血分數(shù)心力衰竭患者中應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦治療與傳統(tǒng)使用ACEI/ARB比較，觀察其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年8月—2020年8月合肥市第一人民醫(yī)院急診住院中心收治的133例慢性心力衰竭患者，依據(jù)左室射血分數(shù)分成HFrEF和HFpEF組，在2組中采用隨機數(shù)字表法對患者再進行分組，對照組采用包含ACEI/ARB常規(guī)抗心衰治療，觀察組應(yīng)用包含沙庫巴曲纈沙坦治療。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準同意，所有患者均符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[4]中關(guān)于慢性心力衰竭的診斷標準，美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級在Ⅱ級～Ⅳ級之間。2組患者在性別、年齡，合并癥基礎(chǔ)疾病、生化指標、心功能指標、心功能分級等一般資料方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)具有可比性。見表1。

表1 HFrEF和HFpEF 2組內(nèi)患者治療前一般資料比較

1.2 入選標準 (1)年齡大于40歲；(2)具有典型心功能不全癥狀，NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；(3)HFrEF心臟超聲LVEF≤40%，HFpEF心臟超聲LVEF≥50%；(4)氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)增高；(5)簽署知情同意書。

1.3 排除標準 (1)存在沙庫巴曲纈沙坦使用禁忌或治療不耐受；(2)中/重度腎功能不全，腎小球濾過率(eGFR)<30 mL/min·173m2；(3)合并腫瘤等嚴重疾病,存在高鉀血癥的患者。

1.4 治療方法 對照組采用指南推薦的包含ACEI/ARB抗心力衰竭治療方案，依據(jù)病情使用包括利尿劑、ACEI/ARB、β-受體阻滯劑等藥物。觀察組將治療方案中的ACEI/ARB藥物更換為沙庫巴曲纈沙坦(北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20171054)，沙庫巴曲纈沙坦藥物的起始劑量為50毫克/次，2次/天，根據(jù)觀察組患者耐受情況逐漸將劑量加到200 mg的目標劑量維持。

1.5 觀察指標 觀察治療前及治療6個月后：(1)患者臨床癥狀；(2)血生化指標：總膽固醇、甘油三酯、肌酐水平；(3)治療前后NYHA心功能分級；(4)2組患者心功能指標變化情況：NT-proBNP、LVEF、LVEDD，6MWT；(5)統(tǒng)計2組患者治療6個月內(nèi)的不良反應(yīng)及主要心臟不良事件：因心衰再次住院、急性心肌梗死、心源性死亡。

2 結(jié)果

2.1 治療后2組內(nèi)觀察組與對照組患者心臟功能相關(guān)指標比較 治療后2組內(nèi)患者LVEF值均增加，觀察組較對照組增加更為顯著(P<0.05)；2組內(nèi)患者NT-proBNP水平均有下降，觀察組較對照組下降更為顯著(P<0.05)；紐約心功能分級2組內(nèi)患者觀察組較對照組均有改善，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組內(nèi)患者左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)變化：HFrEF組內(nèi)治療后LVEDD均有縮小，觀察組較對照組縮小更為顯著，(P<0.05)，HFpEF組內(nèi)治療后較治療前縮小，但觀察組較對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組內(nèi)患者6 min步行試驗距離均有增加，觀察組較對照組增加更為顯著，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 HFrEF和 HFpEF 2組內(nèi)觀察組與對照組治療后臨床指標比較

2.2 2組內(nèi)觀察組與對照組主要不良反應(yīng)和主要心臟不良事件比較 2組內(nèi)主要不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。HFrEF組內(nèi)觀察組共發(fā)生主要心臟不良事件2例，對照組共發(fā)生主要心臟不良事件8例，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；HFpEF組內(nèi)觀察組共發(fā)生主要心臟不良事件1例，對照組共發(fā)生主要心臟不良事件4例，觀察組較對照組減少，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 HFrEF和HFpEF 2組內(nèi)觀察組與對照組終點事件比較 (例)

3 討論

沙庫巴曲纈沙坦是首個血管緊張素Ⅱ型受體和腦啡肽酶雙重抑制劑，具有舒張血管、利尿、排鈉及降低交感神經(jīng)張力等作用。2014年加拿大心力衰竭指南首次推薦沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭[5]。研究[6-8]發(fā)現(xiàn)，在HFrEF患者中,應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦治療能進一步降低NT-proBNP水平，增加LVEF，縮小左心房和左心室體積，增加6分鐘步行試驗距離，改善HFrEF患者臨床癥狀與預(yù)后。本資料顯示，在HFrEF患者中，同指南推薦的治療方案相比，接受沙庫巴曲纈沙坦治療的患者，其NT-proBNP水平降低更顯著，LVEDD縮小更明顯，結(jié)果與國內(nèi)研究[9]報道一致；同時研究發(fā)現(xiàn)LVEF增加更顯著，6 min步行試驗距離明顯優(yōu)于對照組，說明沙庫巴曲纈沙坦能更加有效改善HFrEF患者臨床癥狀和活動耐量。沙庫巴曲纈沙坦治療HFpEF患者的PARAMOUNT研究[10]發(fā)現(xiàn)：與纈沙坦組相比，在治療12周后觀察組患者NT-proBNP水平明顯降低，隨訪36周后觀察組患者的左心房大小顯著縮小，NYHA心功能分級明顯改善。本資料顯示，在HFpEF患者中，同指南推薦的治療方案相比，應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦治療的患者，其LVEF增加更顯著，NT-proBNP水平降低更明顯，6 min步行試驗距離增加顯著優(yōu)于對照組，證明沙庫巴曲纈沙坦在改善HFpEF患者癥狀及活動耐量方面具有優(yōu)勢。但本資料結(jié)果與國內(nèi)石宇杰等[11]研究發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦能夠更加有效改善HFpEF患者的心功能分級不盡一致，未發(fā)現(xiàn)心功能分級顯著改善，與HFrEF患者中的結(jié)果不同，HFpEF患者中未發(fā)現(xiàn)LVEDD顯著縮小，可能本資料的樣本量較小，觀察時間較短有關(guān)，其作用機制尚待更大規(guī)模的研究予以確認。

本資料發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦治療常見主要不良反應(yīng)為咳嗽、低血壓、高鉀血癥和腎功能損傷，但未發(fā)現(xiàn)在2組患者內(nèi)觀察組與對照組的主要不良反應(yīng)差異有顯著性。國外研究[12-14]報道沙庫巴曲纈沙坦治療最常見的不良事件為低血壓、頭暈、咳嗽、高鉀血癥和腎臟功能惡化，與本資料相近。PARAGON-HF試驗[15]觀察發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦治療其主要終點事件心血管病死亡和因心力衰竭住院未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異，而文獻[8]報道應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦治療出現(xiàn)嚴重臨床事件(死亡、心力衰竭再入院、左心室輔助裝置植入或列入移植名單)的比例也低于依那普利組。本資料顯示，在HFrEF患者中，觀察組發(fā)生主要心臟不良事件較對照組顯著減少；而在HFpEF患者中，未發(fā)現(xiàn)觀察組與對照組主要心臟不良事件的顯著差異。

綜上所述，在HFrEF和HFpEF患者中，應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦治療均能夠顯著增加患者活動耐量，改善生活質(zhì)量，降低NT-proBNP水平，顯著提高左心室射血分數(shù)，不同程度地改善心臟結(jié)構(gòu)，對2種不同射血分數(shù)心力衰竭患者均有良好療效。常見的主要不良反應(yīng)未見明顯差異，且在HFrEF患者中能夠顯著減少主要心臟不良事件發(fā)生，有良好的安全性，在兩種不同射血分數(shù)心力衰竭患者中均有良好的臨床應(yīng)用價值。