免疫衰老影響牙周炎細胞免疫的研究進展

姚燕子,胡 歡,王 倩,劉建國,周學東,4?

(1.遵義醫(yī)科大學口腔醫(yī)學院,貴州 遵義 563000;2.貴州省普通高等學?？谇患膊⊙芯刻厣攸c實驗室暨遵義市口腔疾病研究重點實驗室,貴州 遵義 563000;3.貴州省普通高等學校微生物資源與藥物開發(fā)特色重點實驗室,貴州 遵義 563000;4.口腔疾病研究國家重點實驗室,國家口腔疾病臨床醫(yī)學研究中心,四川大學華西口腔醫(yī)院牙體牙髓病科,成都 610041)

牙周炎(periodontitis)是最常見的口腔感染性疾病,以牙齦炎癥、牙周袋形成、牙槽骨吸收和牙齒松動為特征,是加重或誘發(fā)全身系統(tǒng)性疾病的主要口腔疾病,嚴重危害患者的口腔和全身健康[1]。在2009至2012年的美國健康與營養(yǎng)調查資料中顯示,成年人(≥30歲)的牙周炎患病率為46%,且患病可能性隨年齡增長而穩(wěn)步增加[2]。最新研究發(fā)現(xiàn)牙周炎易感性隨衰老而變化,同時牙周組織破壞程度也與年齡相關[3]。“與年齡相關的易感性(agerelated susceptibility)”學說認為,隨年齡增長免疫系統(tǒng)失調或免疫衰老會引起牙周炎的易感性增加[4]。本文在查閱相關文獻的基礎上,從免疫細胞如何進行免疫應答來討論免疫衰老對牙周炎易感性和組織破壞程度的影響。

1 衰老和免疫衰老

衰老(aging or senescence)又稱為老化,是生命過程中整個機體的形態(tài)、結構和功能逐漸衰退現(xiàn)象的總稱,其中胸腺、脾等免疫器官衰退和免疫細胞重塑而造成的先天性免疫和適應性免疫的改變被稱為“免疫衰老(immunosenescence)”,表現(xiàn)為胸腺退化,循環(huán)單核細胞和樹突狀細胞數(shù)量的改變,吞噬活性降低,外周血幼稚細胞數(shù)量減少,而記憶細胞數(shù)量相對增加,T、B細胞庫多樣性受限,T細胞亞群失衡,抗體產生減少等特征[5-9]。這些變化最終導致對新抗原反應能力減弱,而自身抗原應答亢進,以及免疫監(jiān)視失調,表現(xiàn)出個體對許多自身免疫性、感染性和炎癥性疾病的易感性增加,導致老年人患感染的敏感性增加,接種疫苗的效力降低等[10-11]。目前多種生理現(xiàn)象已被提出來解釋免疫衰老的發(fā)生機制,包括長期暴露于抗原、端粒酶活性受損、線粒體功能障礙、自噬缺陷、內質網應激、表觀遺傳學改變、年齡相關的腸道菌群變化等[12-16]。同時,大量研究表明遺傳、營養(yǎng)、生活方式(如體育鍛煉、飲食習慣)、慢性病毒感染等多因素也會影響著免疫系統(tǒng)的衰老水平[17-20]。

近年來,免疫衰老促進年齡相關疾病的發(fā)展和臨床進展的研究備受關注,如腫瘤、阿爾茲海默癥、類風濕性關節(jié)炎、心血管疾病、代謝疾病等,探討免疫衰老及其在發(fā)病機理中的作用和機制可能是治療此類疾病和藥物開發(fā)前景的依據[21-23]。牙周炎作為一種慢性炎癥性疾病,流行性調查和臨床檢查都表現(xiàn)出其患病率和組織損傷隨年齡增長而增加。同時對年輕人和老年人進行臨床牙齦炎評估與活檢樣本測定來看,兩者之間存在大量的免疫學差異[24]。由此推測牙周炎年齡相關性的變化可能與免疫衰老有關。

2 免疫衰老與牙周炎

牙周組織長期暴露于口腔微生物中,免疫系統(tǒng)不斷地識別、監(jiān)視入侵者,并與其共存以維護牙周穩(wěn)定,包括多種免疫細胞參與(見圖1)[25]。當病原菌及其代謝產物逃避免疫防御,引起一系列免疫反應,則會造成牙周組織的直接損傷;另外由病原因子持續(xù)性破壞引起的變態(tài)反應,亦可導致牙周組織的繼發(fā)性損傷[26]。牙菌斑生物膜是牙周炎的始動因子,但宿主的免疫反應影響疾病的進展和組織損傷程度。然而隨著機體老化,宿主先天性免疫和適應性免疫都經歷著變化,其抵御感染的能力受損,先天免疫介導的炎癥反應程度和持續(xù)時間增強,細胞介導的免疫功能和抗體介導的免疫應答下降[27-28]。這一變化影響牙周炎的易感性和牙周組織的破壞程度。顯而易見,老年人先天性免疫和適應性免疫的免疫衰老變化可能影響著牙周炎的發(fā)生和發(fā)展。

圖1 免疫細胞對病原菌的防御作用Figure1 Mechanisms of immune cells defense against pathogens

2.1 先天性免疫

先天性免疫又稱固有免疫,由不同的細胞和因子組成,是抗感染的第一道防線,機體通過識別病原菌直接抵御微生物對宿主的侵襲。固有免疫細胞,包括中性粒細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等,其效應功能的許多方面都隨年齡增長而變化。

2.1.1 中性粒細胞

伴隨微生物的入侵,循環(huán)中性粒細胞通過白細胞黏附級聯(lián)反應遷移到血管外,隨后迅速募集到牙周感染部位形成屏障,阻止細菌侵入更深的組織。白細胞黏附缺陷綜合征-I型(leukocyte adhesion deficiency-I,LAD-I)相關的牙周炎是由白細胞粘附和遷移障礙引起的侵襲性發(fā)展的牙周炎癥,對抗生素和/或機械刮除牙菌斑治療均無效,這證明牙周組織中性粒細胞的成功募集對于牙周組織防御病原菌入侵有重要作用[29-31]。中性粒細胞的遷移取決于協(xié)調良好的黏附級聯(lián)反應,包括β2整合素如淋巴細胞功能相關抗原1(lymphocyte functionassociated antigen1,LFA-1)與內皮拮抗受體如細胞間粘附因子(intercellular adhesion molecule,ICAM)的相互作用[32]。內皮發(fā)育調節(jié)基因1(developmental endothelial locus-1,Del-1)是由內皮細胞分泌的胞外基質,通過與整合素LFA-1的結合,阻止依賴于LFA-1的白細胞與內皮細胞表面的相互作用,從而負性調節(jié)中性粒細胞外滲到炎癥部位[33]。Eskan等[34]對老齡小鼠(≥18個月)牙周組織分析發(fā)現(xiàn)Del-1mRNA及其蛋白質表達量較年輕小鼠低,這會引起中性粒細胞過多募集和炎性骨吸收。中性粒細胞通過細胞粘附分子與內皮細胞接觸和黏附,而后向內皮細胞中遷移的過程稱為趨化性,可導致大量中性粒細胞從外周血液主動轉移到被攻擊部位。有學者提出老年人群血液中中性粒細胞的趨化性明顯減弱,可能是年齡相關的膜流動性改變影響脂筏,進而可能導致信號轉導和趨化性改變[35];Sapey等[36]的研究發(fā)現(xiàn)老年宿主的磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide3-kinase,PI3K)活性過度或失調,導致中性粒細胞遷移的準確性顯著降低。衰老影響中性粒細胞的募集,使牙周組織中性粒細胞穩(wěn)態(tài)失衡,繼而造成牙周組織損傷[33]。

當中性粒細胞成功募集到病原菌感染部位后,通過有效地識別、吞入并殺傷和降解病原菌。吞噬作用是一個由中性粒細胞表面模式識別受體如toll樣受體(toll-like receptors,TLRs),和/或IgG Fc受體(即FcγR,如FcγRⅡ和FcγR III)介導,誘導微生物主動進入吞噬小體的過程[37]。吞噬小體的形成涉及肌動蛋白細胞骨架的調節(jié)。在衰老過程中肌動蛋白聚合反應改變和關鍵吞噬作用受體FCγ受體(CD16)顯著減少,都是可能造成中性粒細胞吞噬能力及效率降低的重要原因[38]。細菌一旦被吞噬至胞內,中性粒細胞將迅速釋放蛋白水解酶、抗菌肽和活性氧殺菌[39]。而老年人較年輕人具有更高的活性氧(reactive oxygen species,ROS),過多的ROS釋放會產生氧化應激,氧化應激伴隨著牙槽骨附近細胞因子水平的升高可以激活叉頭框蛋白O3(forkhead box protein O3,FOXO3)和Wnt信號通路,進而觸發(fā)RANKL介導的骨吸收[37,40-41]。

除了胞內滅菌,中性粒細胞還通過脫顆粒,在胞外形成中性粒細胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps,NETs),這是一個由含組蛋白的DNA骨架、髓過氧化酶、嗜中性粒細胞彈性蛋白酶和乳鐵蛋白等顆粒衍生的肽和酶組成的胞外纖維網[42]。NETs捕獲胞外病原體并固定,通過局部高濃度抗菌物質清除齦溝內病原菌及其代謝產物來保護牙齦;也可作為阻止細菌繼續(xù)擴散的物理屏障[42-43]。牙周病原菌通過胞外核酸酶降解NETs,導致致病性增加;慢性肉芽腫疾病不依賴NADPH途徑產生NETs使這些患者不易患牙周炎;ELANE基因突變的患者可能因為不能形成NETs,而多數(shù)患有侵襲性牙周炎,這些均提示我們NETs對于維持牙周健康必不可少[44-45]。Xu等[46]研究發(fā)現(xiàn)老年小鼠的中性粒細胞發(fā)生自噬相關蛋白ATG5缺陷相關的自噬水平降低,導致釋放NETs能力受損。Hazeldine等[47]通過白細胞介素-8(interleukin-8,IL-8)或脂多糖(LPS)體外刺激中性粒細胞,可見健康老人NETs的形成明顯減少,并且將老年和年輕兩組牙周炎患者的中性粒細胞暴露于次氯酸,同樣發(fā)現(xiàn)老年組的中性粒細胞釋放的NETs顯著減少,可見老年人中性粒細胞的NETs形成受損。

中性粒細胞是牙周炎免疫反應的主要細胞,是清除病原菌及其代謝產物的基礎。衰老可能導致中性粒細胞功能失調,造成清除細菌障礙,使宿主反應與菌群失衡,增加炎癥的易感性,使牙周炎發(fā)生易感、病程發(fā)展易加重。

2.1.2 巨噬細胞

巨噬細胞是單核細胞移行到組織后分化成熟的吞噬細胞,通過胞飲作用、吞噬作用和受體介導的胞吞作用攝取抗原呈遞給淋巴細胞。巨噬細胞的胞飲作用可吞噬凋亡中性粒細胞,維持機體內中性粒細胞穩(wěn)態(tài)。Aprahamian等[48]發(fā)現(xiàn)老年小鼠的巨噬細胞對于凋亡細胞的胞飲作用受損,造成凋亡細胞的積累,可影響宿主的自身免疫反應,這一現(xiàn)象與隨年齡增長而積累的免疫復合物、細胞因子和氧化低密度脂蛋白有關。巨噬細胞強大的吞噬作用是通過表面特異受體如TLRs識別病原體,引起局部肌動蛋白細胞骨架聚合形成偽足來包裹顆粒。多項研究表明增齡造成巨噬細胞TLRs功能改變,內毒素耐受能力降低,可能引起老年人不可控制的牙周炎癥[49-50]。Liang等[51]在高齡小鼠的巨噬細胞表面發(fā)現(xiàn)放大炎癥的受體(C5aR和TREM-1)的表達增加,這可能是衰老相關的高炎癥狀態(tài)的原因之一。在病原體誘導下,巨噬細胞分泌一系列細胞因子和趨化因子參與免疫反應。Shaik-Dasthagirisaheb等[52]的研究發(fā)現(xiàn)衰老造成巨噬細胞產生中性粒細胞趨化蛋白KC、巨噬細胞炎性蛋白-1α(macrophage inflammatory protein-1α,MIP-1α)等趨化因子和NO等細胞因子的能力顯著降低,以及白介素-6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等先天免疫介質的表達也呈減弱趨勢,而前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)等細胞因子則無變化,表明衰老可減弱骨髓巨噬細胞對牙齦卟啉單胞菌的免疫反應。

巨噬細胞攝入病原體、外毒素或胞內蛋白分子等抗原,通過去折疊和蛋白酶水解等過程將其降解為多肽片段,合成抗原肽-MHC復合物。該復合物表達于細胞表面,然后被遞呈給淋巴細胞,誘導免疫反應和調節(jié)免疫應答。Gonzalez等[53]通過對不同年齡牙齦組織中發(fā)生抗原處理和提呈的基因進行轉錄組測序分析,發(fā)現(xiàn)老化的健康牙齦組織中MHC-Ⅱ途徑(外源性抗原途徑)的基因表達顯著增加,包括IFI30、CD74、CTSS等;相反,MHC-Ⅰ途徑(內源性抗原途徑)基因表達下調;此外,胞漿抗原的蛋白質加工相關的熱休克蛋白HSP90表達量也減少,這些變化提示我們老化的健康牙齦組織主要通過MHC-Ⅱ途徑進行抗原呈遞。

在微生物和微環(huán)境的刺激下,誘導巨噬細胞表型極化為M1型和M2型,M1型為經典活化巨噬細胞參與促炎反應,在防御病原體感染中發(fā)揮核心作用;M2型巨噬細胞即替代性活化的巨噬細胞,主要促進Th2型免疫應答,參與組織重構、促進機體的抗炎反應[54]。巨噬細胞表型極化可能是監(jiān)測牙周炎活動性、調節(jié)高危患者對齦下生物膜的免疫反應和減少牙槽骨丟失的關鍵指標[55]。Yang等[56]發(fā)現(xiàn)巨噬細胞亞群的相對失衡可能會影響并加劇牙周炎癥,而M2亞群的傾斜將有利于炎癥的緩解,并認為M1/M2比值可幫助我們了解牙周組織健康狀況。Gonzalez等[50]發(fā)現(xiàn)在健康老年牙周組織中,巨噬細胞浸潤/分化/成熟的模式傾向于增加炎癥和組織破壞性巨噬細胞M1,當受到微生物刺激時,可能會增強牙槽骨吸收的易感性和破壞程度。

2.1.3 樹突狀細胞

樹突狀細胞(dendritic cells,DC)是一組異質細胞群,根據功能和表型外周血樹突狀細胞分為漿細胞樣樹突狀細胞(plasmacytoid DC,pDC)和髓系樹突狀細胞(myeloid dendritic cell,mDC)。mDC在外周捕獲抗原,然后遷移到淋巴器官以啟動免疫應答;pDC在胸腺髓質和淋巴結T細胞區(qū)域協(xié)助抗病毒反應[57]。Pérez-Cabezas等[58]通過檢測18～65歲健康人群的血液樣本,發(fā)現(xiàn)外周血中樹突狀細胞的絕對數(shù)量伴隨衰老發(fā)生變化,pDC功能受損和數(shù)量減少,這可能是老年人感染易感性增加的原因之一。

樹突狀細胞是口腔黏膜的哨兵,外周未成熟樹突狀細胞通過表達各種模式識別受體(pattern recognition receptor,PRR)捕獲、加工牙周組織微生物、凋亡細胞等刺激淋巴細胞活化增殖。其中TLRs是關鍵受體家族,通過識別不同的病原體相關分子模式(pathogen associated molecular pattern,PAMP)產生細胞因子調節(jié)T細胞亞群的分化[59]。有效的抗原捕獲是樹突狀細胞免疫反應的關鍵,Agrawal等[60]研究發(fā)現(xiàn)PI3k激酶信號通路中AKT激酶的激活減少可能削弱樹突狀細胞的吞噬能力。衰老削弱了TLRs的功能和表達,影響細胞因子的分泌,使活化T細胞能力受損,影響T細胞亞群的分化[61-62]。DC功能的改變共同導致了老年人的免疫功能障礙和慢性炎癥的發(fā)展。

朗格漢斯細胞(Langerhans cell,LC)是口腔黏膜上皮中樹突狀細胞家族的一員,在牙周病的發(fā)生和維持中可能起重要作用。Zavala等[63]在健康牙齦中發(fā)現(xiàn)上皮內LC的密度隨年齡增長而下降,樹突狀結構的數(shù)量和長度均減少,這些形態(tài)學改變可能導致樹突狀細胞功能的喪失和/或反映了免疫功能的異常,這提示我們口腔組織的免疫防御可能在老年時受到損害。Bodineau等[64]研究發(fā)現(xiàn)慢性牙周炎老年患者上皮LC數(shù)量減少,樹突狀結構也更短(即表面積減少),在抵御病原菌時,表現(xiàn)出較早的成熟以平衡其較低的上皮內密度和改變的形態(tài)。這一變化是否會影響牙周健康需要進一步探索。

樹突狀細胞是先天性免疫和適應性免疫的橋梁。衰老可能在功能上損害了樹突狀細胞對抗原的攝取,對凋亡細胞的吞噬,以及T細胞介導的適應性免疫的激活,增加了宿主疾病的易感性和組織破壞程度。

2.2 適應性免疫

當固有免疫應答無法消滅牙周病原菌及其毒力因子時,在抗原呈遞和細胞因子作用下機體啟動適應性免疫應答。適應性免疫又稱獲得性免疫或特異性免疫,包括T細胞介導的細胞免疫和B細胞介導的體液免疫。

2.2.1 T淋巴細胞

牙周炎病變早期,牙周結締組織出現(xiàn)大量T淋巴細胞浸潤,提示T細胞介導的細胞免疫在牙周病發(fā)病機制中的重要作用。T淋巴細胞來源于骨髓祖細胞,遷移到胸腺成熟后,輸出到外周[65]。外周幼稚T細胞表面T細胞抗原受體(T cell receptor,TCR)與抗原相互作用,增殖分化為介導清除感染的效應性T細胞,效應細胞遷移到感染部位清除病原菌。大多數(shù)效應T細胞清除病原菌后凋亡,一部分作為長期記憶T細胞持續(xù)存在,免受后續(xù)感染。隨年齡增長,胸腺退化導致TCR多樣性降低,幼稚T細胞輸出減少,并且經歷的抗原刺激增加和已發(fā)生的感染有助于幼稚T細胞分化為記憶T細胞,記憶T細胞的比例增加,這直接導致對新抗原反應差的發(fā)生率增加,細胞介導的免疫力降低,增加牙周炎復發(fā)的風險[65-67]。

T細胞成熟后根據CD分子分為CD4+T細胞和CD8+T細胞。其中在抗原呈遞細胞的引導下,CD4+T細胞分化為Th1、Th2、Th17、調節(jié)性T細胞(Tregs)等細胞亞群,這些細胞亞群通過形成復雜的細胞因子網絡作用于靶細胞,隨后介導牙周免疫[68]。有學者提出CD4+T細胞亞群功能分化及相關炎癥因子動態(tài)平衡在牙周炎的發(fā)生及發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用,其平衡和極化狀態(tài)影響著牙周炎的進展和預后[69]。隨年齡增長,以Th1細胞主導的破壞性應答和以Th2細胞主導的保護性應答平衡受到破壞,Th1/Th2平衡向Th1傾斜,可能導致機體疾病的發(fā)生和疾病進程的改變[69-71]。Schmitt等[72]發(fā)現(xiàn)在衰老過程中健康人群外周血中TH17/Treg比例失衡和細胞因子表達改變都可能導致促炎和抗炎免疫反應之間的失衡,即患炎癥性疾病的易感性增加。Su等[73]研究發(fā)現(xiàn)在慢性牙周炎的發(fā)病過程中,年輕患者的Th17/Treg比值不同于老年患者,這一現(xiàn)象與DC中CD40的差異表達水平相符。Th17/Treg比例失衡會引起RANKL過度表達,導致牙槽骨吸收,并且通過調節(jié)Th17/Treg失衡可抑制實驗性牙周炎的牙槽骨吸收[74-75]。

CD8+T細胞即細胞毒性T淋巴細胞,在穩(wěn)態(tài)條件下可下調炎癥,并在組織損傷情況下啟動修復機制維持牙齦組織的完整性,抑制骨破壞細胞因子和修復牙槽骨[76]。Han等[77]發(fā)現(xiàn)調節(jié)CD8+T細胞通過抑制破骨細胞生成和促進成骨細胞生成可保護牙槽骨免受炎癥損傷。Kayar等[78]發(fā)現(xiàn)與牙周健康的產婦相比,患有牙周炎的產婦CD8+T細胞增加,并提出CD4+/CD8+比率是宿主防御系統(tǒng)改變的重要指標。Demir等[79]通過比較不同年齡組的健康小鼠,發(fā)現(xiàn)較成年小鼠而言,衰老小鼠牙齦組織CD4+T細胞數(shù)量隨年齡增加沒有變化,但CD8+T細胞相對數(shù)量增加,CD4+/CD8+比例降低;同時外周血中CD8+T淋巴細胞伴隨著年齡的增加而減少,CD4+T淋巴細胞的相對數(shù)量增加,CD4+/CD8+比率增加。衰老伴隨的這一變化對牙周免疫防御的影響需要進一步的研究。

2.2.2 B淋巴細胞

作為體液免疫的一部分,B淋巴細胞在免疫反應的早期階段發(fā)揮抗原呈遞功效。Clark等[80]發(fā)現(xiàn)與年輕人相比,老年人B細胞表現(xiàn)出較差的抗原呈遞功能。Crawford等[81]提出B細胞抗原呈遞功能的缺乏損害效應T細胞分泌細胞因子功能。此外,B淋巴細胞通過產生抗體和細胞因子使宿主對牙周病原菌進行防御[82-83]。

隨年齡增長,骨髓中微環(huán)境改變,幼稚B細胞生成減少,并且外周成熟B細胞的關鍵存活因子如B細胞活化因子(B cell activating factor,BAFF)和增殖誘導配體(A proliferation-inducing ligand,APRIL)在血漿中表達水平降低,引起B(yǎng)細胞祖細胞和不成熟B細胞的增殖能力下降,而外周B細胞壽命延長,使B細胞數(shù)量幾乎沒有變化,但B細胞多樣性急劇減少,對外來抗原的反應減弱,多樣性的喪失直接影響老年人的免疫健康,破壞免疫平衡[84-87]。記憶B細胞具有高度特異性的抗原記憶能力,當同種抗原再次入侵牙周組織時,記憶B細胞迅速轉化為效應B細胞并產生更強烈的二次免疫應答。隨年齡增長,記憶B細胞尤其是IgD+IgM+CD27+IgM記憶B細胞明顯減少,并伴有漿細胞分化能力和Ig合成能力的降低[88]。Ebersole等[89]發(fā)現(xiàn)在健康老年牙齦組織和老年牙周炎組織中,B細胞和漿細胞的基因模式發(fā)生了改變,大多數(shù)變化與細胞的分化/成熟功能有關,特別是與免疫球蛋白多樣性有關。

B細胞通過產生抗體分子(也稱為免疫球蛋白)來啟動體液免疫保護,在生發(fā)中心(germinal centers,GC)通過體細胞高頻突變(somatic hypermutation,SHM)和類別轉換重組(class switch recombination,CSR)機制促進抗體多樣化。體細胞高頻突變在免疫球蛋白(Ig)重鏈基因的可變區(qū)(variable,V)、變異區(qū)(diversity,D)和連接區(qū)(joining,J)內引入點突變,編碼免疫球蛋白的抗原結合可變區(qū),為抗原篩選高親和力抗體突變體;同時類別轉換重組通過將編碼IgM和IgD的Cμ和Cδ基因分別替換為編碼IgG、IgA和IgE的Cγ、Cα和Cε基因,在不改變抗原特異性的情況下產生具有新效應功能的抗體[90]。受轉錄因子E47(由E2A基因編碼的堿性螺旋環(huán)螺旋蛋白)調控的胞苷脫氨酶(activation-induced cytidine deaminase,AID)在這兩個免疫球蛋白基因多樣化機制過程必不可少,老年人表現(xiàn)出B細胞E47mRNA的表達量降低,這可能影響了抗體的多樣性,使B細胞體液免疫的特異性受損[28]。Ebersole等[91]認為牙周炎患者口腔病原菌的抗體反應的強度與年齡無關,但口腔病原體抗體水平與臨床疾病程度之間的關系隨年齡而變化,提出老年人群口腔疾病發(fā)病率和病情嚴重程度增加的主要原因可能是抗體質量的改變。這一現(xiàn)象是否與衰老影響抗體多樣性有關,需要我們進一步研究。

3 小結及展望

牙周炎是牙菌斑與宿主免疫防御系統(tǒng)間相互作用的結果。免疫衰老引起免疫細胞的一系列復雜的變化(見表1),可能導致免疫細胞無法有效地防御病原菌,從而導致牙周病原菌長期存在,并增加牙周組織中防御細胞的積累,進而造成老年群體牙周炎癥易感性和組織損傷程度增加。隨著全球老齡化和口腔存留牙數(shù)增加,針對老年群體牙周疾病治療和保健的需求將不斷增長。已有大量研究表明牙周炎與冠心病、類風濕關節(jié)炎等年齡相關的系統(tǒng)性疾病有關,其可能機制是牙周病原菌及其毒力因子躲過宿主的防御機制進入體循環(huán)發(fā)生遠處傳播,同時細菌及其代謝產物引起機體系統(tǒng)性炎性反應的慢性升高,從而影響疾病的發(fā)生發(fā)展,在這些病程發(fā)展中免疫衰老的作用仍需要更多進一步的研究[92-93]。加強對免疫衰老及其在牙周炎中作用的進一步研究有利于我們更全面的認識牙周炎,可能為防治老年人牙周疾病提供潛在的新策略,并為研究年齡相關性系統(tǒng)性疾病提供新思路。

表1 衰老對牙周組織免疫細胞功能的影響Table1 Effects of aging on cellular functions in periodontal tissue