血清NGAL水平在慢性心力衰竭患者心功能評(píng)價(jià)和主要心血管不良事件預(yù)測(cè)中的價(jià)值

趙 冬，趙綺旎，于 淼，陳亞紅*

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 1.介入手術(shù)室；2.心血管內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春130033)

慢性心力衰竭(CHF)是各種慢性心血管疾病的終末期階段，隨著人口老齡化趨勢(shì)的加劇，CHF患者人數(shù)逐年上升，全球目前已確診的CHF病例超過2300萬(wàn)[1]，每年新增病例約200萬(wàn)[2]。由于CHF患者具有心功能降低、內(nèi)環(huán)境嚴(yán)重紊亂的特點(diǎn)，故預(yù)后較差、病死率較高，對(duì)患者中遠(yuǎn)期主要心血管不良事件(MACE)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行有效預(yù)測(cè)并采取有效治療措施進(jìn)行干預(yù)，具有重要的臨床意義。傳統(tǒng)的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)下降、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)上升等心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變是預(yù)測(cè)CHF患者M(jìn)ACE風(fēng)險(xiǎn)的可靠指標(biāo)[3]，但臨床研究[4]證實(shí)了這些指標(biāo)的預(yù)測(cè)效果并不理想，故近年來出現(xiàn)了腦利鈉肽(BNP)、N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)等血清心力衰竭預(yù)后標(biāo)志物[5]，但仍然無法滿足實(shí)際的臨床需求，尋找新型生物標(biāo)志物以提高CHF患者M(jìn)ACE的預(yù)測(cè)效率一直是臨床工作者努力的方向。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(NGAL)是近年來發(fā)現(xiàn)的新型標(biāo)志物，在心血管疾病的多個(gè)領(lǐng)域中均有一定的嘗試性應(yīng)用，但NGAL能否用于預(yù)測(cè)CHF患者的MACE風(fēng)險(xiǎn)，這一問題仍然缺乏可靠的研究證據(jù)予以支持，故本文采用前瞻性研究方法對(duì)血清NGAL水平在CHF患者心功能評(píng)價(jià)和MACE預(yù)測(cè)中的價(jià)值進(jìn)行了分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2018年5月—2019年5月在吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的80例CHF患者作為研究對(duì)象，所有患者均簽署知情同意書自愿參與本研究，研究方案符合《赫爾辛基宣言》要求。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)心力衰竭學(xué)組、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心力衰竭專業(yè)委員會(huì)制訂的《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》中的CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)心功能分級(jí)為Ⅰ級(jí)-Ⅲ級(jí)，臨床資料完整。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 合并惡性腫瘤、腦卒中、肝腎功能不全、血液及免疫系統(tǒng)疾病、CHF急性發(fā)作、急性冠狀動(dòng)脈綜合征的患者、病情控制不佳的高血壓患者；既往發(fā)生MACE的患者。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1基礎(chǔ)資料 通過查閱住院病歷對(duì)患者的年齡、性別構(gòu)成、基礎(chǔ)疾病情況、心功能分級(jí)進(jìn)行調(diào)查和記錄。

1.2.2心臟超聲指標(biāo) 于入院次日采用Voluson S6型彩色超聲診斷儀(美國(guó)GE彩超)對(duì)患者進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢測(cè)，設(shè)置探頭頻率為2-5 MHz，檢測(cè)指標(biāo)為L(zhǎng)VEF、LVEDD、左心室舒張末容積(LVEDP)、右心室舒張末期壓力(RVEDP)、肺動(dòng)脈壓(mPAP)。

1.2.3血清NGAL水平 于入院次日采集患者的空腹外周靜脈血樣本3 ml，于室溫下靜置2 h自然凝固以3 000 r/min速度(離心半徑10 cm)離心15 min,移取血清樣本，采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)血清NGAL水平進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D system公司，檢測(cè)步驟嚴(yán)格依據(jù)試劑盒使用說明書操作。

1.2.4MACE發(fā)生情況 針對(duì)患者的MACE發(fā)生情況及無進(jìn)展生存期(PFS)進(jìn)行隨訪，隨訪期為24個(gè)月，隨訪方式為電話微信隨訪，超過1個(gè)月未能取得聯(lián)系時(shí)采用上門隨訪，隨訪終點(diǎn)事件為全因死亡、不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死、CHF急性發(fā)作住院治療、心臟性猝死、惡性心律失常、腦卒中、肺栓塞，多次發(fā)生MACE時(shí)以首次為隨訪終點(diǎn)事件，隨訪期內(nèi)失訪的患者列為退出研究病例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 血清NGAL水平與CHF患者心功能分級(jí)的相關(guān)性

不同心功能分級(jí)患者的心臟超聲指標(biāo)和血清NGAL水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中，心功能Ⅲ級(jí)患者的LVEF水平低于心功能Ⅰ級(jí)患者，LVEDD水平高于心功能Ⅰ級(jí)患者，心功能Ⅲ級(jí)患者的LVEDP和mPAP水平高于心功能Ⅱ級(jí)患者，心功能Ⅱ級(jí)患者的LVEDP和mPAP水平高于心功能Ⅰ級(jí)患者，心功能Ⅲ級(jí)患者的RVEDP和血清NGAL水平高于心功能Ⅱ級(jí)患者和心功能Ⅰ級(jí)患者，以上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。Spearman等級(jí)相關(guān)分析結(jié)果顯示，CHF患者血清NGAL水平、心臟超聲指標(biāo)與心功能分級(jí)均具有相關(guān)性(P<0.05)。見表2。

表1 不同心功能分級(jí)CHF患者基礎(chǔ)資料、心臟超聲指標(biāo)、血清NGAL水平的比較

表2 CHF患者血清NGAL水平、心臟超聲指標(biāo)與心功能分級(jí)的相關(guān)性

2.2 血清NGAL水平及心臟超聲指標(biāo)預(yù)測(cè)CHF患者心血管不良事件的價(jià)值分析

隨訪期截至2021年5月31日，無失訪病例或中途退出研究病例，在隨訪期內(nèi)共有39例發(fā)生MACE，占48.75%。發(fā)生MACE患者的血清NGAL和LVEDD水平高于未發(fā)生MACE患者，LVEF水平低于未發(fā)生MACE患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清NGAL及LVEF、LVEDD預(yù)測(cè)CHF患者M(jìn)ACE的ROC曲線下面積均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4、圖1。

2.3 血清NGAL水平及心臟超聲指標(biāo)與CHF患者預(yù)后的相關(guān)性分析

以本組患者的血清NGAL水平均值162 μg/L為劃分界值將患者分為高NGAL水平(血清NGAL水平≥162 μg/L，36例)和低NGAL水平(血清NGAL水平<162 μg/L，44例)兩組。Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，高NGAL水平患者的PFS短于低NGAL水平患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5、圖2。COX回歸分析結(jié)果顯示，血清NGAL水平及LVEF、LVEDD與CHF患者PFS均無相關(guān)性(P>0.05)。見表6。

表3 隨訪期內(nèi)發(fā)生MACE與未發(fā)生MACE的CHF患者血清NGAL水平及心臟超聲指標(biāo)的比較

表4 血清NGAL及LVEF、LVEDD預(yù)測(cè)CHF患者M(jìn)ACE的ROC曲線分析

圖1 血清NGAL及LVEF、LVEDD預(yù)測(cè)CHF患者M(jìn)ACE的ROC曲線

表5 不同血清NGAL水平CHF患者PFS的比較

表6 血清NGAL水平及心臟超聲指標(biāo)與CHF患者PFS相關(guān)性的Cox回歸分析

圖2 不同血清NGAL水平CHF患者PFS的Kaplan-Meier生存分析曲線

3 討論

通過本研究可見，LVEF和LVEDD等心臟超聲指標(biāo)可用于評(píng)價(jià)CHF患者的心功能和預(yù)測(cè)其MACE的發(fā)生，這與相關(guān)研究[7-8]結(jié)果一致，故通過心臟超聲檢查CHF患者的超聲心動(dòng)圖指標(biāo)可對(duì)其心功能狀況進(jìn)行有效評(píng)價(jià)，并對(duì)其預(yù)后預(yù)測(cè)具有價(jià)值，同時(shí)，基線LVEF水平也可作為預(yù)測(cè)接受冠狀動(dòng)脈介入治療的冠心病患者效果的可靠指標(biāo)[9]。但是，通過本研究可見，LVEF和LVEDD在預(yù)測(cè)MACE中分別具有特異性不足和靈敏度不足的局限，其原因是，LVEF和LVEDD只能反映左心射血功能和左心室異構(gòu)情況，而近年來射血分?jǐn)?shù)保留的心功能不全和CHF發(fā)病率逐年上升，據(jù)估計(jì)，目前射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)病例約占全部CHF的50%[10]，是門診最常見的CHF形式，此類患者的心功能損害和預(yù)后情況與其LVEF下降不全相當(dāng)，可伴有明顯的用力肺量計(jì)檢查異常、肺彌散量異常、動(dòng)脈低血氧等肺功能異常[11]，故LVEF無法特異性反映所有類型CHF患者的心功能下降和MACE風(fēng)險(xiǎn)，而LVEDD則在CHF病程早期的變化幅度較小，這導(dǎo)致其預(yù)測(cè)MACE的靈敏度不足，同時(shí)，由于相同心功能分級(jí)不同病因CHF患者的血清BNP或NT-proBNP水平及與LVEF的相關(guān)性也存在差異[12]，故也不能準(zhǔn)確反映不同病因CHF患者的心功能狀況。因此，探索新型標(biāo)志物與CHF患者心功能及MACE風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性從而提高臨床診治工作效率，是一項(xiàng)需要努力解決的臨床課題。

作為一種新型生物標(biāo)志物，NGAL主要表達(dá)于中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞，可在機(jī)體的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)、細(xì)胞分化和凋亡等多種生理過程中發(fā)揮重要的生物學(xué)作用[13]，相關(guān)臨床研究提示了NGAL可能參與了高血壓、冠心病、心力衰竭等多種心血管疾病的病理機(jī)制[14]，血清NGAL水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變嚴(yán)重程度密切相關(guān)[15]。近年來的研究[16-17]結(jié)果顯示，CHF患者的NGAL水平與其心功能、早期腎損害的發(fā)生具有相關(guān)性，可作為心功能評(píng)價(jià)和腎損傷預(yù)測(cè)指標(biāo)。而關(guān)于血清NGAL預(yù)測(cè)MACE的價(jià)值，則缺乏針對(duì)CHF患者的報(bào)道，但針對(duì)慢性腎臟病(CKD)患者的研究[18]結(jié)果顯示，血清NGAL水平與CKD患者M(jìn)ACE的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。通過本研究結(jié)果可見，NGAL可用于評(píng)價(jià)CHF患者的心功能和MACE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，其機(jī)制可能包括以下兩個(gè)方面：首先，外周血NGAL水平的升高可通過Caspase-3、NF-κB、PI3K/AKT等信號(hào)通路誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)從而介導(dǎo)心肌細(xì)胞損傷和凋亡[19]，加重CHF患者心功能損害；第二，NGAL的過表達(dá)可導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生過度的中性粒細(xì)胞趨化和吞噬細(xì)胞自噬作用，從而加劇冠心病、腎損害等導(dǎo)致的組織缺血再灌注損傷[20]。值得提出的是，雖然本研究支持了血清NGAL可用于預(yù)測(cè)CHF患者M(jìn)ACE的結(jié)論，也觀察到了較高血清NGAL水平患者的PFS較短，但并未支持血清NGAL水平和LVEF、LVEDD與MACE獨(dú)立相關(guān)的結(jié)論，其原因是本研究樣本量較小可能具有抽樣誤差，也可能NGAL水平的升高并未直接參與CHF患者M(jìn)ACE的病理機(jī)制，這需要進(jìn)一步的研究予以討論和證實(shí)。

綜上所述，CHF患者的血清NGAL水平與其心功能具有相關(guān)性，并可用于預(yù)測(cè)患者M(jìn)ACE的發(fā)生，較高血清NGAL水平的患者預(yù)后較差，臨床醫(yī)生可考慮將其作為一種生物學(xué)標(biāo)志物用于輔助CHF患者的心功能評(píng)價(jià)及預(yù)后預(yù)測(cè)。