低氧誘導(dǎo)因子及相關(guān)靶基因與急性高原腦水腫的研究進(jìn)展

春花

西藏大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床系 西藏拉薩 850000

急性高原?。ˋcute Mountain Sickness,AMS ）是高原低壓低氧環(huán)境下發(fā)生的一種臨床綜合征，頭痛是其最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，可伴有惡心嘔吐、失眠、氣促等，少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)消化道癥狀如腹脹、腹瀉等。HACE 病情進(jìn)展快，患者在1～2 天內(nèi)出現(xiàn)昏迷，若未能得到有效的治療或迅速轉(zhuǎn)至低海拔區(qū)域，會(huì)導(dǎo)致死亡。它的發(fā)病率與海拔呈正相關(guān)，有報(bào)道表明在海拔2500 m～3000 m 患病率為29.5%，海拔4000 m～4500 m 之間患病率為40%～60%[1]。HACE 是AMS 發(fā)展的最終結(jié)果，但確切與之相關(guān)的基因還不明確，為了今后能夠更深入研究其機(jī)制，現(xiàn)將目前研究的相關(guān)基因做一總結(jié)。

1 低氧誘導(dǎo)因子（Hypoxia-inducible factor α,HIFα）

HIFα 在機(jī)體氧化應(yīng)激過(guò)程中起重要作用[2]，因而在AMS 研究中引起了較大的關(guān)注。它有三個(gè)亞型，即HIF-1α、HIF-2α、HIF-3α，HIF-2α又稱為內(nèi)皮PAS區(qū)域1（endothelial PAS domain 1,EPAS1）。HIF-1α 在功能上主要參與糖酵解途徑，而HIF-2α 主要與細(xì)胞周期、腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、維持干細(xì)胞的多樣性等相關(guān)[2]。它主要分布在血流豐富的細(xì)胞中。HIF-3α 研究報(bào)道較少，其具體功能尚不清楚。

HIF-2α 基因較HIF-1α 對(duì)高海拔低氧環(huán)境更為敏感，有研究報(bào)道HIF-2α 表達(dá)在藏族和漢族間存在明顯的差異[3,4]。藏族常年居住在高海拔區(qū)域，對(duì)低壓低氧的自然環(huán)境表現(xiàn)了較強(qiáng)的適應(yīng)能力，主要表現(xiàn)在具有較大的通氣量、較強(qiáng)的紅細(xì)胞攜氧能力、較高的一氧化氮水平，以及較高的出生體質(zhì)量及與平原地區(qū)人群相近的血紅蛋白濃度。HIF-2α 作為調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物促紅細(xì)胞生成素的上游因子，在高原低氧條件下維持紅細(xì)胞數(shù)近正常水平，使在血液粘滯度下降等方面起了很重要的作用，Beall 等[5]證實(shí)在海拔4200 m 藏族人群HIF-2α 基因中31 個(gè)高度連鎖不平衡單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms,SNPs)與血紅蛋白濃度相關(guān)。曾穎等[6]報(bào)道在漢族人群中HIF-2α 基因多態(tài)性位點(diǎn)rs4953348 與AMS 有關(guān)，其中AMS 保護(hù)因素為AG 基因型和A 等位基因，危險(xiǎn)因素為GG 基因型。另外已經(jīng)發(fā)現(xiàn)HIF-2α 有八個(gè)SNP 位點(diǎn)與高原適應(yīng)有關(guān)[7]?？梢?jiàn)HIF-2α 對(duì)于個(gè)體是否適應(yīng)高原環(huán)境極其重要，它也是目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)可的差異基因，而其他基因仍存在一定的爭(zhēng)議。

2 內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）

eNOS 是調(diào)節(jié)血管緊張性的重要物質(zhì)，在缺氧時(shí)激活Hif 1α 和Hif 2α，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO 氣體，從而導(dǎo)致血管舒張。在腦缺血缺氧損傷研究中發(fā)現(xiàn)，由于NO 來(lái)源及濃度不同，決定了它既有神經(jīng)保護(hù)作用,又有神經(jīng)毒性作用[8,9]。目前HACE 普遍公認(rèn)的機(jī)制是在高原低壓低氧環(huán)境下，機(jī)體受低氧刺激，血管反射性收縮，動(dòng)靜脈壓差增大，血腦屏障（blood brain barrier,BBB）結(jié)構(gòu)及功能破壞等引起組織間隙液體增加，從而導(dǎo)致水腫。eNOS 作為血管舒張的重要因子，推測(cè)在HACE發(fā)生發(fā)展中起到很重要的作用。有研究報(bào)道eNOS 基因G894T 位點(diǎn)的多態(tài)性與AMS 有關(guān)，其中攜帶T 等位基因人群更容易引起肺水腫，高GG 型基因是高原適應(yīng)良好的表現(xiàn)[10-13]。但eNOS與HACE的關(guān)系還未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，eNOS 是否參與HACE 的發(fā)生與發(fā)展，還有待研究的。

3 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor,VEGF ）是促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)的很重要因子。它具有血管增生、促進(jìn)血管通透性增加等作用。目前AMS 機(jī)制研究中VEGF 的研究較多，有研究顯示，低壓低氧下VEGF 蛋白表達(dá)水平與BBB 通透性相關(guān)[14]。普遍認(rèn)為Hif 1α 刺激VEGF 蛋白表達(dá)，使Occludin 發(fā)生磷酸化，最終導(dǎo)致腦、肺等組織水腫[15]，說(shuō)明VEGF 是AMS 的調(diào)控基因。但也有報(bào)道與之不符，發(fā)現(xiàn)人群從平原陸續(xù)進(jìn)入海拔5000 m 和8000 m 時(shí)，起初VEGF 表達(dá)上調(diào)，至8000 m 海拔高度時(shí)VEGF 表達(dá)反而下降[16]說(shuō)明VEGF 表達(dá)與登高的海拔高度無(wú)關(guān)。Schommer 等[17]發(fā)現(xiàn)31 名旅游者進(jìn)入4559 m 時(shí)血漿中VEGF 表達(dá)量增加，但部分未發(fā)生AMS，故提出VEGF-A 升高與AMS 無(wú)關(guān)。

4 基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinases,MMPs）

MMPS 是細(xì)胞凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)及基底膜降解過(guò)程中不可缺少的酶。它主要分為膠原酶、間質(zhì)溶解素、明膠酶、基質(zhì)溶解酶、膜型基質(zhì)金屬蛋白酶等[18]。MMPS除了細(xì)胞外基質(zhì)降解的作用外，還具備增加細(xì)胞粘附、組織重塑、新生血管形成，創(chuàng)傷修復(fù)等功能。目前，MMPs 在腫瘤及腦卒中等方面研究較多，其中在低氧環(huán)境下MMP-2 和MMP-9 發(fā)揮主要作用。Jiang 等[19]報(bào)道MMP-9 在腦水腫患者中表達(dá)升高，MMP-2 表達(dá)量下降，說(shuō)明MMP-2和MMP-9參與了腦水腫的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程。

5 水通道蛋白（Aquapofin,AQP）

AQP 的功能與全身水代謝功能紊亂密切相關(guān)。它參與機(jī)體水轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝、從而維持細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境的平衡。AQP 在很多水代謝異常的相關(guān)疾病中發(fā)揮重要作用[20]。目前已發(fā)現(xiàn)13 種AQP，且不同組織，AQP 表達(dá)的種類不同。其中，AQP4 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)最高。有研究經(jīng)免疫組化分析發(fā)現(xiàn)，AQP4 在腦組織星形膠質(zhì)細(xì)胞和室管膜上皮細(xì)胞中均有大量表達(dá)，推測(cè)AQP4 是調(diào)控腦脊液與血管間水轉(zhuǎn)運(yùn)的重要分子之一，以維持大腦水平衡，影響腦水腫發(fā)生發(fā)展[21]。在腦水腫形成機(jī)制研究中對(duì)AQP4 研究較多。在缺氧、創(chuàng)傷、腫瘤性腦水腫等AQP4 及其mRNA 表達(dá)增高，而敲除AQP4 基因的小鼠腦水腫程度大大輕于未敲除鼠，推測(cè)AQP4 mRNA 的誘導(dǎo)表達(dá)與BBB 破壞有關(guān)[22]。AMS 研究中AQP4 在HACE和HAPE 的動(dòng)物模型中表達(dá)增加，但具體作用機(jī)制還待研究。

綜上所述，目前雖有一些研究證實(shí)上述基因與HACE 有關(guān)，但存在一定的爭(zhēng)議，另外HACE 由于人群研究受限，研究的可重復(fù)性較差，故確切的HACE 機(jī)制仍不清楚，Hif 2α、eNOS、VEGF、MMPS、AQP 等基因是否與血管源性腦水腫有關(guān)還有待進(jìn)一步證實(shí)研究。