乳腺癌術(shù)后俯臥位放射治療的研究進(jìn)展

王新卓，王輝

天津市人民醫(yī)院腫瘤診療中心放療科，天津 300121

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在我國呈遞增趨勢［1-2］。保乳手術(shù)聯(lián)合輔助放療作為早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，對于腫瘤的局部控制和維持患者的長期生存有重要作用［3-4］。但放療會引起腫瘤靶區(qū)周圍正常器官如心臟、肺和皮膚等出現(xiàn)一定的輻射損傷，表現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量降低。對于腫瘤治愈后長期存活的患者，心血管和肺的嚴(yán)重并發(fā)癥在一定程度上抵消了腫瘤治療的生存獲益［5-7］。俯臥位放療比較于常規(guī)仰臥位放療，兼顧放療的抗腫瘤療效，并減少正常器官輻射損傷，給乳腺癌放療工作的持續(xù)優(yōu)化提供重要研究方向。本文將乳腺癌俯臥位放療過程中所涉及的靶區(qū)和危及器官（OARs）勾畫、自動勾畫技術(shù)應(yīng)用、輻射劑量、擺位誤差、療效和不良反應(yīng)等研究成果進(jìn)行綜述，為臨床上治療乳腺癌患者、優(yōu)化放療模式、減輕放療的相關(guān)并發(fā)癥等工作提供參考資料。

1 靶區(qū)和OARs勾畫

靶區(qū)和OARs勾畫是制定放療方案的起始步驟，勾畫的準(zhǔn)確性與放療方案中的劑量評估及后續(xù)療效直接相關(guān)，在臨床工作中也是最為耗時(shí)的環(huán)節(jié)。由于患者乳腺形態(tài)、腺體密度、瘤床位置等存在個(gè)體化差異，以及體位變化引起乳腺形變，這些都導(dǎo)致了放療醫(yī)師間的勾畫具有較大差異［8］。靶區(qū)和OARs勾畫研究在仰臥位放療的研究中已有明確報(bào)道，專家組就放療涉及的全乳房靶區(qū)及OARs制定統(tǒng)一的勾畫標(biāo)準(zhǔn)，隨后選定1名擬放療患者的CT定位圖像，實(shí)施具體勾畫作為統(tǒng)一的參考圖譜，最后由各專家再次分別作勾畫，結(jié)果顯示，有統(tǒng)一圖譜作參考的勾畫差異明顯減少［9-10］。但已發(fā)表的乳腺癌放療勾畫共識均選用仰臥位患者，在俯臥位放療勾畫中，醫(yī)師只能根據(jù)個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，推演仰臥位勾畫圖譜作參考，導(dǎo)致在勾畫環(huán)節(jié)存在很大差異。尤其是對乳腺內(nèi)、外側(cè)界的劃定，直接影響臨床靶區(qū)和OARs的劑量［9］。例如FORMENTI等［11］在研究俯臥位放療劑量時(shí)，就直接使用了腫瘤放射治療協(xié)作組［9］推薦的以胸骨側(cè)緣、背闊肌前緣劃定乳腺邊界。BARTLETT等［12］則使用CT圖像所顯示的腺體組織，結(jié)合定位時(shí)觸診的乳房皮膚皺褶加鉛絲標(biāo)定的結(jié)構(gòu)輪廓作為靶區(qū)邊界。DIPASQUALE等［13］參考?xì)W洲放射腫瘤學(xué)會推薦的以乳腺周圍的血管作為定義全乳邊界的重要參考。由于乳腺動脈走行于乳房內(nèi)、外側(cè)邊界，在CT定位圖像上可被辨識，并且考慮到隨體位變化，血管組織與腺體皮膚同步位移的動態(tài)特點(diǎn)，相較于使用胸骨、肌肉等相對固定的解剖結(jié)構(gòu)，前者更有參考意義。

俯臥位放療勾畫還擁有一個(gè)仰臥位放療不具備的臨床優(yōu)勢，即醫(yī)師在勾畫瘤床靶區(qū)時(shí)擁有更多的影像學(xué)參考資料。臨床上乳腺核磁檢查普遍采取俯臥體位，術(shù)前核磁清晰顯示出腫物圖像可與同體位的放療圖像做配準(zhǔn)，術(shù)后核磁提供的瘤床血清腫組織信息更加豐富，對于準(zhǔn)確勾畫全乳房和瘤床靶區(qū)范圍提供有利的幫助［14-15］。

乳腺癌放療OARs包括心臟、冠脈、肺以及對側(cè)乳房，其勾畫準(zhǔn)確性直接影響照射計(jì)劃的評估。目前已發(fā)表的OARs勾畫指南均采用仰臥位患者為模板，心臟勾畫常以心包膜為參考邊界，俯臥體位心臟前壁心包膜和胸壁更貼近，勾畫難度也會略有增加。左側(cè)冠脈前降支走行于心臟前表面，結(jié)構(gòu)纖細(xì)，加之心臟搏動會造成偽影，導(dǎo)致其勾畫比較困難。FENG等［16］使用血管強(qiáng)化造影技術(shù)和心臟門控技術(shù)，嘗試改進(jìn)冠脈勾畫，但結(jié)果依然未能明顯提高勾畫一致性。WANG等［17］在勾畫俯臥位冠脈血管時(shí)，繼續(xù)參考FENG等建議，在血管辨認(rèn)困難的CT層面，使用心室間溝區(qū)域作為冠脈左前降支的替代區(qū)，房室間溝做右冠脈替代區(qū)域，以實(shí)現(xiàn)冠脈勾畫的連續(xù)性，便于評估受照射劑量。

2 自動勾畫技術(shù)應(yīng)用

近年來，迅速發(fā)展的自動勾畫技術(shù)可以提高勾畫工作效率和準(zhǔn)確性，放療醫(yī)師也嘗試將此技術(shù)引入乳腺癌俯臥位放療中。DIPASQUALE等［13］使用基于圖譜分析的自動勾畫（ABAS）方法，測試27例乳腺癌保乳術(shù)后患者，以俯臥位掃描的CT圖像為樣本（左乳癌11例、右乳癌16例）。研究根據(jù)病變的左右分側(cè)、乳腺體積大小和患者體質(zhì)指數(shù)等參數(shù)，對圖譜庫勾畫模板進(jìn)行分層，將變形圖像配準(zhǔn)算法應(yīng)用于測試患者。結(jié)果顯示，ABAS與高年資放療醫(yī)師的手動勾畫相比，全乳腺臨床靶區(qū)的相似系數(shù)可高達(dá)93%，與低年資醫(yī)師手動勾畫相似系數(shù)非常接近。經(jīng)高年資醫(yī)師手動修改以后，自動勾畫的相似系數(shù)達(dá)到95%以上。放療計(jì)劃的劑量—體積參數(shù)顯示，94.4%的自動勾畫靶區(qū)體積，處方劑量覆蓋度可高達(dá)95%，已接近臨床治療的實(shí)際需要。多因素分析提示，ABAS的相似系數(shù)與乳房下垂程度相關(guān)，患者乳房皮膚松弛下垂程度越高，自動勾畫和劑量—體積覆蓋的相似系數(shù)也越高。與仰臥位靶區(qū)自動勾畫的結(jié)果作比較，俯臥位勾畫的相似性系數(shù)（平均0.94）明顯高于仰臥位數(shù)值（平均0.9左右），同時(shí)也可以確定俯臥位靶區(qū)的自動勾畫技術(shù)在臨床實(shí)踐中比仰臥位更具優(yōu)勢［18-19］。因此我們建議臨床醫(yī)生在實(shí)踐中可考慮將自動勾畫技術(shù)應(yīng)用于俯臥位放療工作，以有效提高全乳房靶區(qū)的勾畫質(zhì)量。

在OARs自動勾畫的研究中，數(shù)據(jù)顯示將患者體質(zhì)指數(shù)聯(lián)合乳腺體積的圖譜庫的分層模式，可以將心臟自動勾畫的相似系數(shù)從87%提高到91%。將冠脈血管的勾畫相似系數(shù)從50%提高到70%～80%［17］。冠脈血管自動勾畫結(jié)果與高年資醫(yī)師手動勾畫差異很大，而且僅能在區(qū)域定位和血管走行區(qū)域方面提供有限參考。將優(yōu)化后的心臟自動勾畫結(jié)果用于放療劑量—體積評估中，發(fā)現(xiàn)與手動勾畫相比，二者的平均劑量無明顯差別［17］。這項(xiàng)研究提示放療醫(yī)師在俯臥位放療工作中，可使用自動勾畫軟件作為臨床工作的輔助手段。

自動勾畫技術(shù)另一個(gè)明顯優(yōu)勢是可以幫助放療醫(yī)師提高勾畫工作效率。REED等［20］研究成果顯示，自動勾畫工具輔助全乳房勾畫可節(jié)省醫(yī)師約30%的勾畫時(shí)間。在WANG等［17］報(bào)道俯臥位勾畫全乳房靶區(qū)以及OARs（不包括瘤床靶區(qū)）的數(shù)據(jù)提示，醫(yī)師手動勾畫的平均時(shí)間為27.5 min，輔以自動勾畫工具時(shí)，醫(yī)師勾畫的時(shí)間減少到16.1 min，節(jié)約近40%。同樣，自動勾畫技術(shù)在頭頸、盆腔腫瘤等部位放療實(shí)踐中，也顯示出輔助醫(yī)師提高工作效率與勾畫質(zhì)量的作用。

3 輻射劑量比照

對于俯臥位全乳放療劑量學(xué)的研究，既有文獻(xiàn)回顧結(jié)果顯示，同一乳腺癌患者以雙體位（仰臥和俯臥）放療定位，采用三維適行切線野照射，已有22個(gè)臨床研究機(jī)構(gòu)發(fā)表了31項(xiàng)劑量學(xué)比較研究［21］。其中有30篇研究數(shù)據(jù)顯示，在俯臥位患側(cè)肺受照射劑量顯著減少，但是關(guān)于其他照射靶區(qū)和OARs的劑量學(xué)研究結(jié)果則不一致；26篇研究涉及乳腺靶區(qū)劑量分析，有22篇顯示俯臥位的乳腺靶區(qū)劑量覆蓋有優(yōu)勢或者近似于仰臥位；26篇研究涉及心臟劑量分析，只有9篇顯示俯臥位的心臟受照射劑量有所減?。?1篇研究涉及冠脈劑量分析，僅有4篇顯示俯臥位的左冠狀動脈前降支受照射劑量有所改善。而其原因可能為患者在自由呼吸狀態(tài)下，患者心臟冠脈位置前移與胸壁更加貼近，與乳腺靶區(qū)的照射野更為接近，這可能導(dǎo)致了心臟冠脈受照射劑量增加。

考慮到呼吸門控技術(shù)對心臟及冠脈劑量優(yōu)化有一定作用，WANG等［21］收集了299例全乳放療以雙體位定位患者，并對劑量數(shù)據(jù)進(jìn)行了回顧性研究。通過分析樣本病例的劑量—體積直方曲線可知，所有患者患側(cè)肺組織平均劑量仰臥位是7.6%處方劑量，而俯臥位降低到1.9%處方劑量，減低了6.34%。心臟平均劑量在仰臥位略少，只有0.92%劑量差別，對側(cè)肺和乳腺平均劑量差別也低于1%。116例左乳癌患者，在仰臥位加入呼吸門控技術(shù)后，心臟平均劑量可降低到1.9%的處方量，而俯臥位自由呼吸狀態(tài)下，心臟平均劑量為3.4%?？梢妼ψ笕榘┗颊卟捎煤粑T控技術(shù)，可降低心臟平均照射劑量。由此提示醫(yī)師在臨床選擇放療體位的過程中，需要考慮患者乳腺病灶左、右側(cè)位置，以及科室能否聯(lián)用呼吸門控技術(shù)。

4 照射擺位誤差分析

明確俯臥位治療過程中擺位誤差的情況，對于此技術(shù)的臨床應(yīng)用和推廣有重要指導(dǎo)作用，目前已有多項(xiàng)成果針對擺位誤差情況做量化研究。GRANN等［22-25］開展的隨機(jī)對照試驗(yàn)比較了兩個(gè)體位的擺位情況。通過采集治療擺位過程中的錐形束CT數(shù)據(jù)，觀察到俯臥位患者胸壁位移數(shù)值小于仰臥位組，并且呼吸運(yùn)動導(dǎo)致的乳房移動幅度在俯臥位也明顯減小。單就擺位誤差方面看，兩者無明顯差別，就擺位時(shí)間來看，仰臥位擺位和治療時(shí)間需（19.4±0.8）min，俯臥位則需要（21.2±2.5）min，在患者可接受的時(shí)間范圍內(nèi)略有增加。在嘗試俯臥位放療的初期階段，研究者使用自制支架固定患者，其在舒適度上可能不及仰臥支架。由患者的定位舒適度問卷調(diào)查結(jié)果可知，僅有29.5%的患者傾向于選擇俯臥位，52.6%的患者更傾向于選擇仰臥位。在實(shí)際放療過程中，部分俯臥患者因無法保持足夠長的靜止時(shí)間，而改換仰臥體位治療［21，24，26］。為提高擺位準(zhǔn)確性減少誤差，優(yōu)化患者俯臥位的舒適程度，多家設(shè)備公司開發(fā)了乳腺俯臥位放療的專用床板，并在不同研究中被測試，其中Civco公司提供的床板使用較多，患者耐受度較好，這些研發(fā)也利于俯臥位放療在臨床應(yīng)用中的推廣［21，25］。

5 放療療效

近年來，隨著俯臥位乳腺癌放療技術(shù)在臨床實(shí)踐中的研究與應(yīng)用，以及對患者隨訪時(shí)間的延長，更多關(guān)于俯臥位放療的安全性和療效的研究成果發(fā)表出來［26-27］。Sloan-Kettering癌癥中心回顧分析了初期俯臥位放療的臨床資料，245例患者腫瘤分期為Tis-2N0，全乳照射常規(guī)分割方案46 Gy到50.4 Gy。隨訪近5年資料顯示，同側(cè)乳腺腫瘤復(fù)發(fā)率為1.3%，區(qū)域復(fù)發(fā)率為4.8%，無復(fù)發(fā)生存率、疾病相關(guān)存活率以及總存活率分別為89.4%、97.3%、93%［26］。近期發(fā)表的雙位療效對比試驗(yàn)隨機(jī)入組100例早期乳腺癌患者，放療后隨訪5年結(jié)果顯示，俯臥位組未觀察到患者出現(xiàn)乳腺癌局部復(fù)發(fā)，而仰臥位患者則出現(xiàn)1例區(qū)域及遠(yuǎn)處同期復(fù)發(fā)，1例出現(xiàn)遠(yuǎn)處的復(fù)發(fā)；兩組患者的5年總生存率都達(dá)到了96%［27］。因此，俯臥位放療技術(shù)被乳腺癌放療專家推薦，建議在臨床實(shí)踐中選擇合適的患者應(yīng)用［28］。

6 乳腺皮膚不良反應(yīng)

乳房體積較大的患者在仰臥位放療中，出現(xiàn)嚴(yán)重放射性皮炎的比率較高，晚期則出現(xiàn)乳房攣縮，嚴(yán)重影響整體的美容效果。因此研究者對俯臥位放療的應(yīng)用研究，主要集中于乳房體積較大的患者［29-30］。受重力影響，仰臥位時(shí)乳房平展于胸壁與胸廓曲度貼合，而俯臥位時(shí)乳房愈加下垂，其形突出于胸壁，放射線與皮膚表面的角度近乎垂直，導(dǎo)致皮下3～5 mm深度范圍內(nèi)的輻射劑量比仰臥位降低1.5%～3.0%［31］。在加拿大開展的多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，入組357例早期乳癌患者，乳房體積≥D罩杯，試驗(yàn)者將患者隨機(jī)分為俯臥位與仰臥位兩組，試驗(yàn)結(jié)果顯示，仰臥位組與俯臥位組相比，患者的急性放射性皮膚反應(yīng)、濕性脫屑的發(fā)生率顯著增加。長期美容效果的觀察發(fā)現(xiàn)，俯臥位乳房美容評估達(dá)到良好以上的比例高達(dá)92%，而仰臥位組為72%，俯臥位組發(fā)生皮膚色素沉著、乳房攣縮及皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張等風(fēng)險(xiǎn)明顯減低。該研究表明，俯臥位與仰臥位相比，前者可顯著緩解大乳房患者全乳放療引起的急性皮膚反應(yīng)［32-33］。

隨著對俯臥位乳腺癌放療應(yīng)用研究的不斷深入，研究者需要進(jìn)一步明確俯臥位放療可能的受益患者，左、右側(cè)乳腺癌，乳腺體積和下垂程度，以及呼吸門控技術(shù)的整合應(yīng)用，都將影響乳腺放療體位的選擇。開展全乳腺聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)引流區(qū)照射的研究，讓俯臥位照射技術(shù)不單局限應(yīng)用在早期乳癌患者中，甚至可以讓中期及以上的乳腺癌患者也從放療的體位優(yōu)化中獲益。

利益沖突所有作者聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明王新卓：資料收集、論文撰寫；王輝：審核、修訂論文