沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭療效與安全性的Meta分析

張婷婷，李婧，馬蘭虎

1靜寧縣人民醫(yī)院普內(nèi)科，甘肅平?jīng)?744000；2西寧市第一人民醫(yī)院，青海西寧 810000；3蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州 730000

心力衰竭（HF）是一種不同病因?qū)е碌呐R床綜 合征，是各種心臟疾病的終末階段。根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）可以分為射血分?jǐn)?shù)降低的HF（HFrEF）、射血分?jǐn)?shù)保留的HF和射血分?jǐn)?shù)中間值的HF［1］。我國(guó)最新的流行病學(xué)調(diào)查顯示，在成年人群中HF的發(fā)病率為1.3%，約1 370萬(wàn)患者，患病率在15年間增加了44%［2］。HFrEF在HF中最常見，發(fā)病率為0.7%。病死率高、住院率高、嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量是HFrEF當(dāng)前最主要的問(wèn)題。以前治療HF的“金三角”藥物為阻斷RAS的藥物、β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑，三者降低心血管死亡的貢獻(xiàn)大致相仿，各占1/3。但血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑（ACEI/ARB）在臨床應(yīng)用過(guò)程中，收縮性HF患者發(fā)生腎損傷、低血壓和血管性水腫的發(fā)生率居高不下。越來(lái)越多的證據(jù)顯示，盡管針對(duì)HF異常激活的神經(jīng)體液機(jī)制進(jìn)行了積極治療，但HF的發(fā)病率和病死率仍較高。因此為提高HF患者的生存質(zhì)量，血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）成為治療HF的新型藥物，其中主要代表藥物是沙庫(kù)巴曲纈沙坦。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是抑制腦啡肽酶和血管緊張素（AT）Ⅱ受體的雙重抑制劑，其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，成分占比恒定，兩者的協(xié)同作用賦予了ARNI的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)［4-5］。ARNI獨(dú)特的雙通道作用機(jī)制在抑制RAAS系統(tǒng)的同時(shí)增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)，不僅能夠有效舒張血管降低血壓，更能保護(hù)心腎功能，起到充分降低整個(gè)心血管事件鏈風(fēng)險(xiǎn)的作用。與ACEI或ARB相比，ARNI在HF患者中具有優(yōu)越性，但仍缺乏ARNI在HF患者中比ACEI/ARB更具療效與安全性的循證學(xué)證據(jù)。故本文運(yùn)用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，分析沙庫(kù)巴曲纈沙坦在HFrEF患者中的療效及安全性，為臨床提供更多循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確診斷為HFrEF（LVEF＜40%）；②實(shí)驗(yàn)組使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦藥物治療，對(duì)照組使用ACEI/ARB藥物治療；③隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)的試驗(yàn)研究及數(shù)據(jù)重疊、反復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②無(wú)法提取資料或資料不全的文獻(xiàn)；③綜述、病例報(bào)道、會(huì)議等類型的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索檢索時(shí)間從建庫(kù)至2021年10月1日。兩位研究者分別搜索PubMed、Embase、Cochrane、Web of Sinence、CNKI、維普、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)。英文檢索詞：“sacubitril-valsartan”“LCZ696”“ACEI/ARB”“HFrEF”。中文檢索詞：沙庫(kù)巴曲纈沙坦、血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑、HFrEF、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑。

1.3 數(shù)據(jù)提取兩位研究者獨(dú)立提取數(shù)據(jù)并進(jìn)行相互檢查，從中提取以下數(shù)據(jù)：研究基本特征（作者、發(fā)表年份、研究設(shè)計(jì)類型），患者特征（樣本量、性別、年齡、病史），干預(yù)和對(duì)照治療方法，主要結(jié)局（HF住院風(fēng)險(xiǎn)、心血管疾病病死率）和全因病死率，不良事件（低血壓、高鉀血癥、腎損傷、血管性水腫）。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量采用Cochrane的隨機(jī)試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，按照在隨機(jī)分配方法、盲法實(shí)施、選擇偏倚、數(shù)據(jù)完整性、其他偏移等評(píng)價(jià)結(jié)果產(chǎn)生偏倚的可能性，將納入研究文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)分為“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”或“不清楚”。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用Review Manager5.3.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量（計(jì)數(shù)資料）采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）作為效應(yīng)量，各效應(yīng)量均采用95%CI表示。若P＞0.1，I2＜50%，則證明各組研究之間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若P＜0.1，I2≥50%，則證明各組研究之間存在異質(zhì)性，通過(guò)依次刪除每個(gè)研究并重新分析所有剩余研究的數(shù)據(jù)集進(jìn)一步進(jìn)行敏感性分析。使用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果初步檢索文獻(xiàn)750篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入7篇RCT研究［6-12］，共10 411例患者，其中實(shí)驗(yàn)組5 201例，對(duì)照組5 210例。所納入文獻(xiàn)的主要檢索過(guò)程如圖1所示。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)納入研究的基本特征見表1。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

表1 納入（沙庫(kù)巴曲纈沙坦與ACEI/ARB治療HFrEF）研究的基本特征

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 心血管疾病病死率納入4項(xiàng)研究［6-8，.11］，共9 469例，其中實(shí)驗(yàn)組4 718例，對(duì)照組4 751例，各研究間不存在異質(zhì)性（I2=0，P＜0.01），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組心血管疾病病死率低（RR=0.81，95%CI：0.73～0.90，P＜0.01）。

2.3.2 HF住院率納入6篇研究［6-8，10-12］，共9 949例，其中實(shí)驗(yàn)組4 970例，對(duì)照組4 979例，各研究間不存在異質(zhì)性（I2=13%，P＜0.01），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組HF住院率低（RR=0.78，95%CI：0.71～0.86，P＜0.01）。

2.3.3 全因病死率納入5篇研究［7-8，10-12］，共9 677例，其中實(shí)驗(yàn)組4 819例，對(duì)照組4 858例，各研究間不存在異質(zhì)性（I2=0，P＜0.01），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組全因病死率低（RR=0.85，95%CI：0.78～0.93，P＜0.01）。

2.3.4 安全性結(jié)局指標(biāo)①腎損傷：納入5篇研究（實(shí)驗(yàn)組5 010例，對(duì)照組5 051例），各研究間不存在異質(zhì)性（I2=0，P=0.01），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組腎損傷的發(fā)生率低（RR=0.80，95%CI：0.67～0.95）。②高鉀血癥：納入5篇研究（實(shí)驗(yàn)組5 010例，對(duì)照組5 051例），各研究間不存在異質(zhì)性（I2=28%，P=0.03），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組高鉀血癥的發(fā)生率低（RR=1.54，95%CI：1.39～1.71）。③低血壓：納入6篇研究（實(shí)驗(yàn)組5 050例，對(duì)照組5 091例），各研究間不存在異質(zhì)性（I2=0，P＜0.01），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組低血壓的發(fā)生率低（RR=0.91，95%CI：0.85～0.99）。④血管神經(jīng)性水腫：納入3篇研究（實(shí)驗(yàn)組4 418例，對(duì)照組4 445例），經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，對(duì)該組進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)PIONEER-HF［8］對(duì)異質(zhì)性的研究影響比較大，去掉該研究后進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果提示研究間不存在異質(zhì)性（I2=7%，P=0.15）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，Meta分析結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組低血壓發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)明顯差異（RR=1.71，95%CI：0.82～3.53，P=0.30）。

2.4 納入研究發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)針對(duì)心血管疾病病死率、HF住院率、全因病死率結(jié)局，繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。結(jié)果顯示，各研究點(diǎn)左右分布基本對(duì)稱，且均在兩條斜線圍成的區(qū)域內(nèi)部，提示不存在發(fā)表偏倚。

3 討論

傳統(tǒng)的ACEI和ARB均已被證明通過(guò)阻斷RAAS系統(tǒng)可有效抑制血管收縮和改善心室重塑，而沙庫(kù)巴曲纈沙坦為ARNI的代表性藥物，它是由沙庫(kù)巴曲與纈沙坦兩種成分以1∶1摩爾比例結(jié)合而成的新型鹽復(fù)合物［13-14］，可通過(guò)代謝產(chǎn)物抑制腦啡肽酶，同時(shí)又通過(guò)纈沙坦阻斷AT1受體?？赏瑫r(shí)阻斷RAAS系統(tǒng)并增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)，在逆轉(zhuǎn)左心室功能障礙方面有明顯的優(yōu)勢(shì)［15］。Meta分析表明，與ACEI/ARB相比，ARNI可以改善HFrEF患者的心功能和降低心血管不良事件發(fā)生［16］。在本研究對(duì)比了ARNI與ACEI/ARB在HFrEF患者中的療效及安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ARNI隨訪期間復(fù)合終點(diǎn)和心血管死亡相關(guān)性較低，患者服用ARNI更易獲益。

本Meta分析發(fā)現(xiàn)，在療效方面沙庫(kù)巴曲纈沙坦優(yōu)于ACEI/ARB，沙庫(kù)巴曲纈沙坦明顯降低了患者HF住院率、全因病死率。沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療后心血管病死率為11.9%，明顯低于AECI/ARB的14.8%。一項(xiàng)薈萃分析表明，與對(duì)照組相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦顯著降低主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)28%，降低首次HF住院風(fēng)險(xiǎn)33%，降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)24%，降低全因風(fēng)險(xiǎn)17%［17］。與本研究得到相類似的結(jié)果，使用ARNI治療可明顯降低HFrEF患者心血管病死率（相對(duì)減少19%）、HF住院率（相對(duì)減少22%）、全因病死率（相對(duì)減少15%）。研究表明，住院患者治療藥物由ACEI/ARB轉(zhuǎn)化為沙庫(kù)巴曲纈沙坦后可降低HF住院風(fēng)險(xiǎn)，出院后停用沙庫(kù)巴曲纈沙坦，住院風(fēng)險(xiǎn)顯著升高［18］。既往研究證實(shí)，在引入ACEI/ARB治療方案后，慢性HF的生存率有所提高，但病死率仍處于高水平，約50%的患者在診斷后5年內(nèi)死亡。因此，2014年P(guān)ARADIGM-HF［7］關(guān)于ARNI的研究為HF領(lǐng)域的一個(gè)里程碑式跨越，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片獨(dú)特的雙重調(diào)節(jié)機(jī)制，因而能夠有效逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，從根本上阻斷HF的發(fā)生發(fā)展，降低HF患者再入院及死亡風(fēng)險(xiǎn)。研究還發(fā)現(xiàn)，ARNI可以改善HFrEF患者的心臟功能，包括改善NYHY分級(jí)和6 min步行試驗(yàn)距離；此外，ARNI在逆轉(zhuǎn)心臟重塑方面的作用優(yōu)于ACEI和ARB，顯著改善HFrEF患者的LVEF、左心室內(nèi)徑及容積；而在射血分?jǐn)?shù)保留的HF患者中，ARNI僅能改善左心室質(zhì)量指數(shù)和左心房容積。但ARNI應(yīng)用臨床時(shí)間較短，ARNI替代ACEI/ARB后，使HF整體病死率進(jìn)一步降低（尤其在真實(shí)世界中）的證據(jù)，尚有待明確。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦的安全性較好，其不良反應(yīng)主要有高鉀血癥、腎損傷、血管性水腫、低血壓，本研究中沙庫(kù)巴曲纈沙坦引起高鉀血癥的發(fā)生率更低。一項(xiàng)薈萃分析表明，與ACEI/ARB相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可顯著降低HFrEF患者高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)9%（RR=0.91，P=0.001），以及延緩腎功能下降分風(fēng)險(xiǎn)20%（RR=0.80）［17］與本次研究結(jié)果相似。沙庫(kù)巴曲通過(guò)增強(qiáng)利鈉肽作用舒張入球小動(dòng)脈。纈沙坦作為血管緊張素受體拮抗劑阻斷ATⅡ的作用，產(chǎn)生擴(kuò)張血管作用，兩者相互平衡，改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)，延緩估算腎小球?yàn)V過(guò)率下降速度，保護(hù)腎功能［21-22］。與傳統(tǒng)的ACEI/ARB相比，導(dǎo)致癥狀性低血壓的發(fā)生率偏高，這可能與血管活性肽及纈沙坦的協(xié)同擴(kuò)血管作用有關(guān)。研究也證實(shí)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在治療高血壓中具有更強(qiáng)的降壓強(qiáng)度，在納入1 215例患者，治療8周后，沙庫(kù)巴曲纈沙坦（200 mg）能有效降低血壓5.28/2.97 mmHg（相對(duì)血壓降幅92%/93%），并隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)可進(jìn)一步降低血壓水平［23］。本Meta分析結(jié)果顯示，血管性水腫的風(fēng)險(xiǎn)較低，各組之間無(wú)顯著差異。沙庫(kù)巴曲纈沙坦并沒(méi)有增加血管性水腫的風(fēng)險(xiǎn)，血管性水腫與抑制降解緩激肽的三種酶有關(guān)［24］?；颊咴趩⒂蒙硯?kù)巴曲纈沙坦前，需停用ACEI/ARB 36 h，腦啡肽酶抑制劑和ACEI聯(lián)用會(huì)增加血管性水腫風(fēng)險(xiǎn)。沙庫(kù)巴曲纈沙坦安全性上不劣于ACEI/ARB，在HFrEF患者中沙庫(kù)巴曲纈沙坦較ACEI/ARB能減少因不良反應(yīng)而停藥的發(fā)生率。

本研究局限性：第一，納入試驗(yàn)的數(shù)量很少，PARADIGM-HF研究樣本量權(quán)重較大，漏斗圖不適合進(jìn)行敏感性分析。第二，納入的7個(gè)RCT中隨訪時(shí)間相差較大，治療周期的不一致可能增大研究間的異質(zhì)性。第三，存在難以控制的混雜因素，例如基礎(chǔ)疾病、性別、年齡等其他潛在因素。第四，不同的樣本量和不同的對(duì)照藥物可能導(dǎo)致混淆的偏倚并影響綜合結(jié)果。

綜上所述，從目前的研究可以得到一致的結(jié)論，沙庫(kù)巴曲纈沙坦已經(jīng)成為HFrEF治療的基石，通過(guò)腦啡肽酶抑制和血管緊張素受體阻斷的雙重作用，減少心肌炎癥、抑制心肌細(xì)胞肥大和纖維化，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)。沙庫(kù)巴曲纈沙坦可進(jìn)一步降低HFrEF患者心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。也期待更多的臨床證據(jù)支持沙庫(kù)巴曲纈沙坦在不同HF人群中的應(yīng)用，使更多患者收益。

利益沖突所有作者聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明張婷婷：構(gòu)思研究，制定標(biāo)準(zhǔn)；李婧，馬蘭虎：檢索文獻(xiàn)，閱讀文獻(xiàn)；張婷婷，馬蘭虎：提供治療方面的專業(yè)知識(shí)并對(duì)稿件進(jìn)行最終修改