非選擇性β受體阻滯劑在代償性肝硬化患者中的新應(yīng)用

夏睿琦 曾曉清 陳世耀

肝硬化的自然病程起初是無癥狀階段，為代償性肝硬化；隨后是門靜脈壓力升高、肝功能障礙，隨之出現(xiàn)腹水、食管胃靜脈曲張破裂出血(VH)、肝性腦病等并發(fā)癥，稱為失代償性肝硬化[1]。代償性肝硬化患者的中位生存期可超過12年，而一旦失代償發(fā)生，中位生存期降至不到2年。門靜脈高壓癥(PH)是肝硬化患者失代償和死亡的關(guān)鍵驅(qū)動因素[2]。自20世紀80年代初以來，非選擇性β受體阻滯劑(NSBBs)成為治療PH的主要方法之一，是目前唯一的一類被推薦用于PH長期治療的藥物[3]。NSBBs在失代償期肝硬化患者中的應(yīng)用比較普遍，目的是預(yù)防首次出血或者再出血，而對于代償期肝硬化患者是否適用、何時使用，以及應(yīng)用的目的是減緩肝病進程還是預(yù)防靜脈曲張的形成，仍存在爭議。

一、肝硬化門靜脈高壓癥的臨床分期與治療

降低代償性肝硬化患者的門靜脈壓力，預(yù)防VH、腹水及肝腎綜合征等并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展是延緩失代償?shù)闹匾e措。根據(jù)肝靜脈壓力梯度(HVPG)可將肝硬化PH分為輕度門靜脈高壓(5 mmHg

在肝病進程中，最初門靜脈壓力增加的原因是肝內(nèi)門脈血流的阻力增加，這歸因于肝臟結(jié)構(gòu)的變化，例如進行性纖維化和肝竇重塑，此時可以通過治療肝病的病因、使用抗纖維化藥物和抗凝劑，以及改善內(nèi)皮功能的他汀類藥物和血管擴張劑等來進行藥理學靶向治療[4]。隨著肝病的進展，門靜脈壓力不斷升高，進入CSPH階段，門體側(cè)支開始形成，最重要的是食管胃底靜脈曲張叢，由于內(nèi)臟小動脈血管擴張導(dǎo)致流入門靜脈系統(tǒng)的血流量增加，即使廣泛的門體側(cè)支將大部分門脈血流轉(zhuǎn)移到全身循環(huán)，門靜脈高壓仍存在并不斷惡化[4]。NSBBs通過非選擇性β受體拮抗作用減少了心輸出量和內(nèi)臟血流量，從而減少門靜脈流入量以降低門靜脈壓力，因此，理論上它們只對CSPH患者有效[5]。與普萘洛爾和納多洛爾等傳統(tǒng)的NSBBs相比，卡維地洛是一種具有額外抗α1受體活性的NSBBs，阻斷α1受體可以擴張血管，降低肝內(nèi)血管和側(cè)支循環(huán)阻力，更好地降低門靜脈壓力[6]。在薈萃分析中，與普萘洛爾相比，使用卡維地洛的患者達到目標血流動力學應(yīng)答的比例更高(RR1.67，95%CI1.09～2.54)[7]。

二、非選擇性β受體阻滯劑的臨床療效

通過對近年來關(guān)于NSBBs治療門靜脈高壓癥的國內(nèi)外指南與專家共識的總結(jié)(表1)，可以看出NSBBs目前主要推薦用于伴有中、重度靜脈曲張患者的首次出血和再出血預(yù)防。一項探討NSBBs對肝硬化患者療效的薈萃分析，共納入6項隨機對照研究，顯示對無靜脈曲張的患者，大靜脈曲張發(fā)生率和首次出血發(fā)生率在NSBBs組和安慰劑組之間相似；NSBBs組的不良事件發(fā)生率，包括低血壓、心動過緩、呼吸困難、哮喘和心衰等，明顯高于安慰劑組(P=0.005)[8]。因此，目前各項指南均不推薦NSBBs用于輕度PH或CSPH不伴靜脈曲張的患者來預(yù)防靜脈曲張的形成[3-4]。

除食管胃靜脈曲張外，門靜脈高壓的其他并發(fā)癥(如腹水、肝性腦病等)也需要在治療中充分考慮。一項前瞻性隊列研究隨訪了213例CSPH不伴靜脈曲張的患者，結(jié)果顯示在51.1個月的隨訪期中，46例(21.6%)發(fā)生腹水，6例(3%)發(fā)生VH，還有17例(8%)發(fā)生肝性腦病[9]。因此，腹水而不是VH可能才是此期患者最常見的失代償事件。多項研究表明，在使用NSBBs預(yù)防首次出血的患者中，獲得HVPG應(yīng)答的患者與無應(yīng)答患者相比，感染發(fā)生率[10]、臨床失代償發(fā)生率[11]和死亡率[11-12]都較低。提示NSBBs在預(yù)防PH其他并發(fā)癥中的重要作用，NSBBs的有益作用并不限于其降低門靜脈壓力的作用。研究表明，NSBBs治療除了對血流動力學作用外，還對全身炎癥狀態(tài)有影響，一項納入了307例CSPH患者的回顧性隊列研究顯示[13]，NSBBs治療可改善患者的全身炎癥反應(yīng)，91例(29.6%)患者達到NSBB相關(guān)的全身炎癥減少(即白細胞減少達到15%)，這一反應(yīng)是失代償患者進一步失代償和整個患者隊列的肝臟相關(guān)死亡率的獨立保護因素。因此，對于代償期CSPH患者，應(yīng)用NSBBs治療的療效評價應(yīng)是防止任何失代償事件，而不僅是防止靜脈曲張破裂出血。

表1 國內(nèi)外指南關(guān)于非選擇性β受體阻滯劑治療門靜脈高壓的推薦意見

三、非選擇性β受體阻滯劑的治療點前移

Timolol試驗是將NSBBs的適應(yīng)證擴大到早期肝硬化患者的最早嘗試，Groszmann等在213例肝硬化不伴食管胃靜脈曲張的患者中開展了這項隨機對照試驗，結(jié)果表明NSBBs在預(yù)防靜脈曲張發(fā)展方面無效，甚至對無靜脈曲張的患者產(chǎn)生不良影響。同時這項研究發(fā)現(xiàn)以HVPG=10 mmHg作為閾值，超過此閾值的患者發(fā)生靜脈曲張和進一步失代償?shù)谋壤遊16]。近年發(fā)表的PREDESCI研究是一項關(guān)注NSBBs預(yù)防肝硬化門靜脈高壓患者失代償發(fā)展的多中心隨機對照試驗，結(jié)果顯示在201例CSPH伴或不伴靜脈曲張的患者中，NSBBs組失代償或死亡的發(fā)生率低于安慰劑組(P=0.041)，其中最主要就是降低了腹水的發(fā)生率(P=0.030)。這項研究中超過50%的患者只有輕度靜脈曲張，超過40%的患者無靜脈曲張，這為NSBBs的重新定位奠定了基礎(chǔ)，將其應(yīng)用范圍擴大到了更多的代償性肝硬化患者[17]。

需要注意的是，PREDESCI研究中使用的NSBBs選擇(普萘洛爾或卡維地洛)是基于HVPG測量時靜脈注射普萘洛爾后的反應(yīng)。這在臨床實踐中更加不切實際，因為HVPG是一項侵入性、具有放射性的操作[18]。HVPG是目前監(jiān)測NSBBs的慢性血液動力學效應(yīng)的唯一有效方法，因其尚不普及，臨床醫(yī)生也會使用脈率來監(jiān)測NSBBs的反應(yīng)，以降低25%或最小每分鐘55次脈率作為調(diào)整標準。然而，一項使用卡維地洛進行初級預(yù)防的隨機對照臨床試驗發(fā)現(xiàn)，脈率的變化并不是HVPG對NSBBs反應(yīng)的合適替代參數(shù)[19]。門靜脈壓力的無創(chuàng)檢測已經(jīng)取得了重大發(fā)展，包括瞬時彈性成像技術(shù)(TE)檢測肝臟硬度(LS)和脾臟硬度(SS)、血清生物標志物和放射學評分等[20]。Anticipate研究提供了一個基于LS和血小板計數(shù)(PLT)來預(yù)測CSPH的模型，提出LS>25 kPa或PLT<150×109/L對CSPH有非常高的陽性預(yù)測價值[21]。最近的另一項研究提出肝臟硬度7.7 kPa和脾臟硬度10.5 kPa可作為確定HVPG≥12 mmHg患者的分界點[22]。這些技術(shù)的發(fā)展將更有利于臨床早期識別CSPH患者，無創(chuàng)識別CSPH患者并啟動早期NSBBs治療將成為代償性肝硬化管理的新范式[1](圖1)。

另一個值得思考的問題是，大約15%的患者可能有絕對或相對的NSBBs治療禁忌證，另有15%的患者因為常見的不良反應(yīng)(如疲勞、虛弱和呼吸急促)需要減少劑量或停藥[4]，對此類患者是否有其他的藥物治療選擇？有研究表明，他汀類藥物具有改善內(nèi)皮功能障礙、降低肝內(nèi)血管阻力、抗氧化、抗纖維化等多效作用[23]。在一項薈萃分析研究中，對5項隊列研究、共112 962例慢性肝病患者數(shù)據(jù)的分析顯示，他汀類藥物的使用可使慢性肝病患者發(fā)生肝硬化或纖維化進展的風險降低58%，可使肝硬化患者靜脈曲張破裂出血或門靜脈高壓進展的風險降低27%[24]。他汀類藥物已在肝硬化患者尤其是早期肝硬化患者中展現(xiàn)了良好的應(yīng)用前景，但其能否成為PH長期治療的新一代藥物，還需要在更大的具有臨床終點的患者群體中進行更多的研究。

CSPH：臨床顯著的門靜脈高壓癥；EVL：內(nèi)鏡下套扎治療；NSBBs：非選擇性β-受體阻滯劑；LS：肝臟硬度；PLT：血小板計數(shù)。

四、總結(jié)

非選擇性β受體阻滯劑是基于門靜脈高壓癥病理生理機制的治療方法，不僅可以預(yù)防靜脈曲張破裂出血，還具有減少細菌易位、影響全身炎癥標志物等作用，可以預(yù)防肝硬化的其他并發(fā)癥，其應(yīng)用范圍應(yīng)當更為廣闊。門靜脈壓力的不斷升高是失代償最關(guān)鍵的驅(qū)動因素，基于肝靜脈壓力梯度將代償性肝硬化患者劃分為不同危險類別，針對代償期CSPH患者適時應(yīng)用非選擇性β受體阻滯劑治療，有可能預(yù)防所有與門靜脈高壓相關(guān)的失代償事件，而不只是靜脈曲張破裂出血，給肝硬化患者更大獲益。