阿帕替尼聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效

吳書勝，陳文菊，柯麗紅，牛佳郁，何義富

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)，合肥 230031

結(jié)直腸癌(CRC)是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因[1]。目前對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)的治療推薦包括以奧沙利鉑或伊立替康為主的化療[2]。聯(lián)合針對表皮生長因子受體(EGFR)或血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的分子靶向藥物，已被證實可改善不可切除的mCRC患者的治療效果[3]。對于接受標(biāo)準(zhǔn)一線和二線治療均進(jìn)展的患者，三線治療推薦使用瑞戈非尼、曲氟尿苷替匹嘧啶片和呋喹替尼[4]，但療效有限[5]。阿帕替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，特別是抑制VEGF受體2，通過抑制腫瘤血管生成發(fā)揮抗腫瘤活性[6]。阿帕替尼單藥治療可顯著改善晚期胃癌患者的無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)[7]。阿帕替尼在中國被批準(zhǔn)用于治療晚期胃癌，并在多種類型的實體瘤中顯示出生存優(yōu)勢[8]，包括膽管癌[9]、三陰性乳腺癌[10]和非小細(xì)胞肺癌[11]。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中，阿帕替尼既可作為單藥治療[12]，也可與化療同時使用[13]。阿帕替尼與其他常規(guī)抗癌藥物聯(lián)合使用可以克服癌癥化療中的臨床耐藥性[8]。

本研究分析了在我院接受阿帕替尼單藥治療或聯(lián)合化療的mCRC患者，旨在進(jìn)一步探討阿帕替尼單藥或聯(lián)合化療治療mCRC患者的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象和納入標(biāo)準(zhǔn)

研究納入了接受至少一種標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期CRC或mCRC患者。共納入62例患者，其中包括既往接受貝伐單抗或西妥昔單抗治療，將其分為聯(lián)合組(n=36)和單藥組(n=26)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①2017年1月～2018年9月在中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院接受阿帕替尼治療并且經(jīng)組織學(xué)診斷明確的mCRC患者；②至少有1個符合實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RESIST 1.1)定義的可測量的病灶，并至少做了1次測量。本研究經(jīng)中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方案

甲磺酸阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：250 mg或375 mg)最初的給藥劑量為250～500 mg，每日1次，根據(jù)患者的一般狀況和醫(yī)生的建議，選擇阿帕替尼聯(lián)合化療治療(聯(lián)合組)或阿帕替尼單藥治療(單藥組)。1個治療周期為21 d。為了處理不良事件(AEs)，允許修改劑量或治療中斷。治療期間出現(xiàn)的AEs按照美國國家癌癥研究所不良事件通用毒性標(biāo)準(zhǔn)4.03版(CTC4.03)進(jìn)行評估。

1.3 療效和毒性評估

PFS定義為從阿帕替尼的初始給藥日期到任何原因?qū)е碌倪M(jìn)展或死亡的記錄時間。OS被定義為從首次給藥日期到死亡或最后一次隨訪的時間?？陀^反應(yīng)率(ORR)根據(jù)實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1版)，定義為完全緩解(CR)或部分緩解(PR)。疾病控制率(DCR)定義為CR、PR和疾病穩(wěn)定(SD)的患者之和占總?cè)藬?shù)的百分比。腫瘤評估由研究者通過適當(dāng)?shù)挠跋窦夹g(shù)進(jìn)行，包括計算機(jī)斷層掃描和磁共振成像。

1.4 實驗室指標(biāo)

血液樣本在清晨病人休息時采集。分別記錄患者治療前、后的中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值(LMR)、系統(tǒng)性炎癥指數(shù)(SII，SII=血小板數(shù)×中性粒細(xì)胞絕對值÷淋巴細(xì)胞絕對值)、平均紅細(xì)胞體積(MCV)、平均紅細(xì)胞體積與紅細(xì)胞比值(MCV/RBC)、白蛋白(ALB)和淋巴細(xì)胞與血小板計數(shù)(HALP)評分(HALP=血紅蛋白×白蛋白×淋巴細(xì)胞絕對值÷血小板數(shù))。根據(jù)儀器操作程序、血液常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)操作程序(SOP)文件和臨床試驗操作程序，儀器處于最佳工作狀態(tài)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

使用Chi-square檢驗或Fisher’s精確檢驗來分析分類變量。Kaplan-Meier分析和對數(shù)秩檢驗用于估計PFS、OS及比較組間差異。單因素和多因素分析采用Cox比例危險回歸模型計算。所有P值均為雙側(cè)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。統(tǒng)計分析采用SPSS 24.0(SPSS Inc.，Chicago，IL，USA)進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 基線特征

62例患者中，東部合作腫瘤學(xué)組行為狀態(tài)(ECOG)評分為0～2分，21例患者為女性，41例患者為男性，聯(lián)合組和單藥組的中位年齡分別為54、53歲。其中80%以上患者為左半結(jié)腸癌。8例患者為ras基因突變型，2例患者為B-Raf基因突變型，42例患者k-ras和B-Raf基因狀態(tài)不明。聯(lián)合治療組的化療藥物包括奧沙利鉑、氟尿嘧啶類、伊立替康和雷替曲賽。2組患者基線資料見表1。

2.2 療效

隨訪時間的截止日期為2019年4月。在最后一次隨訪時，聯(lián)合組中位OS明顯長于單藥組(8.1 mvs7.7 m，P=0.021，見表2和圖1B)。聯(lián)合組和單藥組的中位PFS分別為3.65個月(95%CI：2.424～4.776)和3.15個月(95%CI：1.951～4.249)，2組PFS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.100)，見表2和圖1A。聯(lián)合組PR、SD和PD的患者分別為3例8.3%)、26例(72.7%)、7例(19.4%)，ORR為8.3%，DCR為80.6%。2組的ORR和DCR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

2.3 PFS和OS的獨(dú)立預(yù)后因素

對所有患者的PFS和OS進(jìn)行了單因素和多因素Cox回歸分析(見表3和表4)。在單因素分析中，原發(fā)腫瘤的位置(左半vs右半，P=0.041)被認(rèn)為是PFS的重要因素。而多因素分析表明，治療方案[風(fēng)險比率(HR)=1.787，95%CI: 1.024～3.119，P=0.041]和原發(fā)腫瘤的位置(HR=2.584，95%CI:1.172～5.696，P=0.019)對PFS有顯著影響。年齡、性別、ECOG、ras和B-Raf狀態(tài)、既往是否使用貝伐珠單抗和轉(zhuǎn)移器官數(shù)量之間的PFS無顯著相關(guān)性。單因素分析結(jié)果見表3。對所有患者OS的單因素分析發(fā)現(xiàn)，ECOG評分(0～1vs.2，P=0.005)，原發(fā)腫瘤的位置(左半vs右半，P=0.031)和治療方案(聯(lián)合組vs單藥組，P=0.021)被認(rèn)為是OS的重要因素。Cox回歸分析表明，ECOG評分(HR=0.461，95%CI：0.229～0.927，P=0.030)，原發(fā)腫瘤的位置(HR=3.486，95%CI：1.374～8.844，P=0.009)和治療方案(HR=1.946，95%CI: 1.014～3.738，P=0.045)是OS的獨(dú)立預(yù)后因素。多因素分析結(jié)果見表4。根據(jù)原發(fā)腫瘤部位繪制PFS和OS的Kaplan-Meier生存曲線。見圖2。

表1 患者的基線臨床病理特征 (n=62)

表2 2組療效比較

圖1 Kaplan-Meier評估聯(lián)合組與單藥組的無進(jìn)展生存期(A)和總生存期(B)

2.4 2組實驗室檢查指標(biāo)的比較

治療前2組的實驗室檢查結(jié)果ALB、MCV、MCV/RBC、NLR、PLR、LMR、SII和HALP 比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合組治療后的MCV和MCV/RBC均高于單藥組 (P<0.05)，聯(lián)合組治療后的LMR和HALP評分均低于單藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

2.5 不良反應(yīng)

62名患者均被納入安全性分析。最常見的不良事件是乏力(38/62，61.2%)、厭食癥(35/62，56.5%)和手足綜合征(35/62，56.5%)。聯(lián)合組3～4級不良事件發(fā)生率增加，包括高血壓、蛋白尿、手足綜合征、疲勞、惡心嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少和貧血，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表6。血小板減少是常見的不良反應(yīng)，聯(lián)合治療組11.1%的患者發(fā)生3～4級毒性血小板減少，單藥組未觀察到(P=0.032)。

表3 PFS的單因素分析 (n=62)

表4 PFS和OS的多因素分析

表5 2組實驗室檢查指標(biāo)的比較

表6 2組不良反應(yīng)

圖2 Kaplan-Meier評估原發(fā)灶位置的無進(jìn)展生存期(A)和總生存期(B)

3 討論

目前，分子靶向藥物和化療被推薦為mCRC患者的一線和二線治療標(biāo)準(zhǔn)[14]。三線治療的療效有限，越來越需要進(jìn)一步的積極治療。VEGF是血管生成的重要調(diào)控因子，VEGF及其受體(VEGFRs)相互作用，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[15]。阿帕替尼可以特異性抑制VEGFR-2的酪氨酸激酶活性，對其他酪氨酸激酶受體的活性也有一定的抑制作用，如血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、c-Kit癌基因和c-Src癌基因等[16]。在以往的臨床研究中，阿帕替尼在胃癌[7]、肝癌[17]和肺癌[11]中表現(xiàn)出較好的抗腫瘤效果。阿帕替尼在mCRC的三線或晚期治療中也顯示出良好的療效[13]。對于CRC患者，抗VEGF藥物可單獨(dú)使用(瑞戈拉非尼[18])或與化療聯(lián)合使用(貝伐單抗)。貝伐珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶類化療可用于mCRC的一線和二線治療[14]。以往的研究表明，對于一線貝伐單抗聯(lián)合化療進(jìn)展的mCRC患者，貝伐單抗與化療交叉使用是一種有利的治療手段[19]。阿帕替尼聯(lián)合化療也有較好的臨床療效。阿帕替尼聯(lián)合口服依托泊苷治療鉑類耐藥或鉑類難治性卵巢癌顯示出良好的療效和可控的毒性[20]。阿帕替尼聯(lián)合培美曲塞-鉑類化療對非鱗狀非小細(xì)胞肺癌顯示出良好的療效和可耐受的毒性，尤其是對既往未接受酪氨酸激酶抑制劑(TKI)靶向治療的患者[21]。在mCRC的后線治療中，阿帕替尼聯(lián)合化療與阿帕替尼單藥治療相比是否獲益，尚未見報道。本研究回顧性探討了既往接受過至少1次系統(tǒng)治療的mCRC患者接受阿帕替尼聯(lián)合化療或單藥治療的療效和安全性，希望能為mCRC患者的后線治療提供更多選擇。

結(jié)果表明，在mCRC的后線治療中，與單藥治療相比，阿帕替尼聯(lián)合化療顯著延長了OS(8.1 mvs7.7 m，P=0.021)，聯(lián)合治療增加了PFS，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(3.65 mvs3.15 m，P=0.100)。研究證明，在mCRC的后續(xù)治療中，相對于單藥治療，聯(lián)合治療可改善OS。這與一項在晚期胃腺癌中進(jìn)行的回顧性研究結(jié)果相似，與研究中阿帕替尼單藥治療相比，晚期胃腺癌患者從阿帕替尼和多西他賽聯(lián)合治療中獲益更大[22]。單藥組和聯(lián)合組的中位PFS分別為2.5個月和4個月(P=0.002)，單藥組和聯(lián)合組的中位OS分別為3.3個月和6個月(P=0.004)。阿帕替尼聯(lián)合化療效果較好的原因可能是由于聯(lián)合化療藥物，特別是與5-氟尿嘧啶(5-FU)聯(lián)合使用，降低了細(xì)胞的侵襲和遷移能力，增加了細(xì)胞凋亡的速度；抗凋亡蛋白B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(Bcl-2)的表達(dá)明顯減少，促凋亡蛋白Bcl-2關(guān)聯(lián)X蛋白(Bax)的表達(dá)增加[23]。正是考慮到這一點(diǎn)，在臨床實踐中更多地將阿帕替尼與5-FU類藥物聯(lián)合使用。本研究中，聯(lián)合組36例患者有24例患者與卡培他濱等5-FU藥物聯(lián)合治療。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組的ORR為8.3%(3/36)、DCR為80.6%(29/36)，而單藥組的ORR和DCR分別為7.7%(2/26)和61.5%(16/26)。該數(shù)據(jù)與一項多中心、單臂、前瞻性研究結(jié)果一致[24]。該項研究中將2種或多種標(biāo)準(zhǔn)氟尿嘧啶化療后出現(xiàn)進(jìn)展的mCRC患者接受阿帕替尼每日500 mg治療，入組48例患者，ORR和DCR分別為8.3%(4/48)、68.8%(33/48)；中位PFS和OS分別為4.8個月(95%CI：3.653～5.887)和9.1個月(95%CI：5.155～13.045)。本研究中患者的中位PFS和OS比此項前瞻性研究短，其中一個可能的原因是入組患者的一般情況較差(34%的患者ECOG評分為2)。本研究中阿帕替尼的起始劑量為250～500 mg，考慮到當(dāng)患者進(jìn)展到二線或者三線治療時，已經(jīng)接受了大量的化療，其對治療的耐受性可能已經(jīng)受損。而且在以往的研究中，接受250或500 mg劑量阿帕替尼的患者承受的毒性較小[13]。

本研究對PFS和OS的獨(dú)立預(yù)后因素進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療方案是PFS和OS的獨(dú)立預(yù)后因素。原發(fā)腫瘤的位置是結(jié)直腸癌非常重要的預(yù)后因素，眾所周知，結(jié)直腸癌左側(cè)的預(yù)后明顯優(yōu)于右側(cè)[25]。在本研究中，原發(fā)腫瘤的位置即是PFS的獨(dú)立預(yù)后因素，也是OS的獨(dú)立預(yù)后因素。腫瘤晚期患者伴有造血功能紊亂，主要表現(xiàn)為貧血，貧血會導(dǎo)致正常組織和細(xì)胞缺血、缺氧，腫瘤細(xì)胞會因為缺血而發(fā)生適應(yīng)性變化，從而出現(xiàn)侵襲性腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而出現(xiàn)腫瘤耐藥性。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組的MCV和MCV/RBC顯著高于單藥組。文獻(xiàn)報道，炎癥指標(biāo)LMR和HALP評分與mCRC預(yù)后有關(guān)，也與抗腫瘤治療的療效有一定相關(guān)性[26]。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組的LMR和HALP評分低于單藥組 (P<0.05)。結(jié)果提示，與單純阿帕替尼治療比較，阿帕替尼聯(lián)合化療可有效提高患者的造血功能，降低外周血炎癥指標(biāo)。研究中觀察到的不良反應(yīng)與以往研究中報道的阿帕替尼[24]或其他VEGFR抑制劑[18,27]相似。本研究觀察到的最常見的不良事件是厭食、疲勞和手足綜合征。其他不良反應(yīng)包括高血壓、蛋白尿、轉(zhuǎn)氨酶升高、惡心嘔吐、腹瀉、牙齦潰瘍、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少和貧血。聯(lián)合組和單藥組不良反應(yīng)的發(fā)生情況相似。聯(lián)合治療可能會增加3～4級血小板減少癥的發(fā)生率。聯(lián)合組和單藥組分別有11、10例血小板減少的患者，但聯(lián)合治療組有4例患者出現(xiàn)3～4級血小板減少。大部分AEs在對癥治療、減藥或短期停藥后會被耐受、可逆和可控。

本研究存在局限性，67%的患者在之前的治療過程中未接受分子靶向藥物，68%的患者ras和B-Raf狀態(tài)未定。此外，本研究樣本量小，且回顧性觀察方法帶來的問題，包括潛在的數(shù)據(jù)缺失和可能的信息偏倚。研究結(jié)果表明，聯(lián)合組延長了OS，但PFS未顯著延長，可能與患者后續(xù)治療對OS結(jié)果的影響有關(guān)，包括中醫(yī)中藥治療[28]。綜上所述，本研究顯示，與阿帕替尼單藥治療相比，阿帕替尼聯(lián)合化療可能會延長mCRC患者的OS，且未明顯增加不良反應(yīng)。治療方案是OS的獨(dú)立預(yù)后因素。聯(lián)合使用阿帕替尼和化療可能是mCRC患者后線治療的可選方案之一。