吉非替尼靶向治療非小細胞肺癌切除化療耐藥患者的療效

喬 濱，劉孝民，肖中岳，原 翔

1. 河南科技大學第一附屬醫(yī)院肺腫瘤外科，洛陽 471003；2.河南科技大學第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，洛陽 471003

肺癌可分為小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)，其中NSCLC約占肺癌總量的80%，主要特征為早期快速轉移和侵襲性生長等，極易發(fā)生淋巴結轉移[1]。大部分NSCLC患者在確診時已為晚期，晚期NSCLC只能使用傳統(tǒng)化療和局部放療[2]。表皮生長因子受體(EGFR)活化可以促進肺癌細胞增殖、分化和存活，其過度表達易導致NSCLC預后不良[3]。吉非替尼作為EGFR酪氨酸激酶抑制劑，可用于有EGFR突變激活的NSCLC轉移患者的一線治療[4]。本文擬探究晚期化療耐藥的NSCLC切除患者用吉非替尼靶向治療后的療效及對血清標志物的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取本院收治的晚期NSCLC切除患者120例，年齡為18～69歲，平均(57.32±7.64)歲。納入標準：①符合《中華醫(yī)學會肺癌臨床診療指南》相關標準[5]，患者經(jīng)病理檢查確診為晚期(ⅢA～Ⅳ期)NSCLC； ②患者均行常規(guī)肺癌切除術；③治療前患者血常規(guī)、肝腎功能正常； ④患者化療后效果不明顯。排除標準：①合并其他器官嚴重性病變患者；②臨床資料不完整者；③合并其他惡性腫瘤患者。

1.2 分組及治療方法

將120例患者隨機分為對照組和觀察組，各60例。觀察組采用吉非替尼治療；對照組采用常規(guī)化療，即多西他賽聯(lián)合順鉑治療。對照組：給予劑量75 mg·m-2的多西他賽(揚子江藥業(yè)集團有限公司)，連續(xù)給藥3周為1個療程；靜脈滴注順鉑(云南植物藥業(yè)有限公司)，劑量為每次75 mg·m-2，每3周給藥1次，連續(xù)給藥4次為1個療程。觀察組：口服吉非替尼(阿斯利康制藥有限公司)，250 mg·d-1，服藥至疾病進展或不能耐受。

1.3 療效評定

根據(jù)實體腫瘤RECIST 1.1 評價標準[6]評估患者治療后第4周的療效，其中完全緩解(CR)為所有靶病灶消失，病理淋巴結短直徑減少至10 mm；部分緩解(PR)為靶病灶直徑之和基線水平減少至少30%；穩(wěn)定(SD)為病灶縮小程度未達到PR，增加程度未達到進展(PD)水平；PD為直徑和相對增加至少20%。疾病控制率(DCR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))÷總例數(shù)×100%；有效率(RR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標

1.4.1血清標志物 抽取患者治療前后靜脈血5 mL，離心后取血清，酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測癌胚抗原(CEA)、鮮狀上皮細胞癌抗原(SCC)和細胞角化素蛋白片段19(CY-FRA21-1)水平。

1.4.2不良反應 觀察并記錄2組患者中性粒細胞計數(shù)、白細胞計數(shù)、肝功能、癥狀及體征等不良反應。

1.4.3生存分析 建立隨訪檔案，用藥1個周期結束即進行隨訪，隨訪日期截止至2021年4月1日。計算患者的無進展生存期和總生存時間。

1.4.4患者滿意度 根據(jù)2組治療計劃自行整合設計滿意度調查表，患者出院前由專人負責調查治療工作滿意度。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 2組基線資料比較

2組基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

2.2 2組患者治療效果比較

對照組RR和DCR顯著低于觀察組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者療效比較 (n=60)

2.3 2組患者血清標志物比較

治療后，2組患者CEA、SCC和CY-FRA21-1水平與治療前相比顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后觀察組CEA、SCC和CY-FRA21-1水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

2.4 2組不良反應發(fā)生情況比較

對照組肝功能損傷、腹瀉發(fā)生率、白細胞數(shù)量減少、中性粒細胞減少顯著高于觀察組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表3 2組患者治療前后血清標志物的變化情況

表4 2組不良反應比較 (n=60)

2.5 2組生存情況比較

觀察組無進展生存期及總生存時間均長于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

2.6 2組滿意度比較

觀察組患者滿意率達92%(46/50)，高于對照組的88%(44/50)，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表6。

表5 2組生存情況比較

表6 2組患者滿意度比較 (n=60)

3 討論

肺癌屬于全球范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率均較高的惡性腫瘤，患者5年生存率僅為5%～12%[7]。根據(jù)我國衛(wèi)生部統(tǒng)計，肺癌居我國癌癥死因的首位，且肺癌的發(fā)病率隨著年齡的增長而升高[8]。早期肺癌患者的臨床癥狀不明顯，無法進行及早地篩查，導致大部分肺癌患者確診時已為晚期，晚期肺癌的主要治療方法是化療，通常不能采取手術治療，雖然化療的療效顯著，但其毒性和不良反應較大，嚴重影響患者的預后效果[9]。

吉非替尼屬于一代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)藥物，是一種小分子苯胺喹那唑啉化合物，已被各類指南推薦成為針對晚期NSCLC患者的一線治療藥物[10]。吉非替尼主要通過可逆性結合EGFR從而達到抗腫瘤目的，EGFR信號網(wǎng)絡是正常細胞生長和組織分化的關鍵引擎，EGFR異常激活可促進惡性細胞的增殖[11]。吉非替尼作為EGFR抑制劑，具體作用機制為競爭EGFR酪氨酸激酶催化區(qū)域的特點結合位點，以此阻斷信號傳遞，從而抑制EGFR自身磷酸化，達到抑制腫瘤血管生成和促進細胞凋亡的作用[12]。有研究顯示，吉非替尼治療肺癌療效顯著，同時能延長患者的生存時間，且安全性得到了認可[13]。吉非替尼單藥可用于治療不適于化療或接受過化療的晚期NSCLC，其療效及安全性均得到評估和認可[14]。

肺癌患者的血清標志物CEA、SCC和CY-FRA21-1具有一定的臨床指導意義，CEA作為廣譜性腫瘤標志物，可用于對大腸癌、乳腺癌和肺癌的療效判斷、病情發(fā)展和預后監(jiān)測[15]。SCC屬于腫瘤標志物，是鱗狀上皮細胞所分泌的物質[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后2組患者的CEA、SCC和CY-FRA21-1水平與治療前相比顯著降低，治療后觀察組的CEA、SCC和CY-FRA21-1水平顯著低于對照組，提示吉非替尼可抑制腫瘤標志物的生成。本研究結果發(fā)現(xiàn)，觀察組RR和DCR均顯著高于對照組；觀察組白細胞數(shù)量減少、中性粒細胞減少、肝功能損傷和腹瀉發(fā)生率均顯著低于對照組；觀察組無進展生存期及總生存時間均長于對照組。這說明吉非替尼臨床療效顯著高于常規(guī)化療，且吉非替尼治療晚期NSCLC的安全性較高。

綜上所述，晚期化療耐藥的NSCLC切除患者用吉非替尼靶向治療的療效確切，可減少患者的不良反應發(fā)生率，值得臨床推廣應用。本研究結果存在一定的偏倚，樣本數(shù)量較少，來源中心單一，因此未來需要更具有前瞻性的研究來驗證。